この論文は、「Arterial Stiffness」WEBサイトに掲載されています。その他の論文はこちら Click "Arterial Stiffness" web site for more articles. 第 14 回臨床血圧脈波研究会特別講演 PWV による血管の加齢の評価 Charalambos Vlachopoulos（Athens Medical School, Hippokration Hospital, Athens, Greece）監修：山科章（東京医科大学循環器内科学主任教授） 17 世紀の英国の医師 Thomas Sydenhan は、「人は血管とともに老いる」という有名な言葉を残した。その言葉の通り、われわれは「血管の年齢」を測定することにより、単純に暦年からは量れない真の加齢の程度、すなわち心血管リスクの程度を知ることができる。ここでは、血管の加齢を反映する指標である脈波伝播速度（pulse wave velocity；PWV）に焦点を当て、心血管イベントのサロゲートマーカーとしての PWV の可能性について述べる。サロゲートエンドポイントとして使えるバイオマーカーの条件は9つ表 1 ● サロゲートエンドポイントに必要な条件（文献 1 より改変引用） 1．概念の証明（proof of concept）：予後良好な集団と不良な集団でそのバイオマーカーの値が異なるか？ 2．前向き研究による検証（prospective validation）：バイオマーカー値が高い集団と低い集団の予後が異なることが前向き研究によって証明されているか？ 3．付加的価値（incremental value）：既存の指標では得られない情報や既存の指標を上回る予測精最度が得られるか？も重 4．臨床的有用性（clinical utility）：要そのバイオマーカーによって予測されるリスクには治療内容を変えるほどのインパクトがあるか？ PWV は、心拍によって押し出された血液の波（脈波）が 5．臨床的アウトカム（clinical outcome）：血管内を伝播していく速度である。高等生物の動脈は弾そのバイオマーカーをターゲットとした介入により臨床的アウトカムの改善が得られるか？性線維に富むため、若く健康な血管では脈波がゆっくり伝わるが、硬化した血管では脈波の伝播速度が速くなる。すなわち、PWV は血管の硬さ（arterial stiffness）の指標であり、血管という臓器に生じた標的臓器障害を反映するバイオマーカーだと考えられている。近年の臨床研究では、バイオマーカーの変化が死亡や 6．費用対効果（cost-eﬀectiveness）そのバイオマーカーの使用は、追加のコストを正当化するだけに十分な臨床的アウトカムの改善が得られるか？ 7．使いやすさ（ease of use） 8．方法論に関するコンセンサス（methodological consensus） 9．基準値の確立（reference values）心血管イベントなどのハードエンドポイントに代わるサロゲートエンドポイントとして利用されることが多々ある。特に、比較的低リスクの集団でハードエンドポインクリアできても、他によりよい指標があれば、当然そちトを評価する場合、統計的に意味のあるデータを手にすらを選択すべきである。よって、3 つめの要件は他の指標るためには相当数の集団を長期間にわたって追跡する必を上回るリスク予測精度や他の指標からは得られない情要があるが、サロゲートエンドポイントでの評価であれ報などの「③付加的価値」をもたらすことである。ば格段に少ないサンプルサイズと短い追跡期間で結果をさらに重要な要件は、そのバイオマーカーによって以得ることが可能だ。前のリスクカテゴリー評価が見直され（リスクカテゴリーただし、サロゲートエンドポイントとして用いることの再分類）、治療の過不足が是正されるという「④臨床的ができるバイオマーカーは、アメリカ心臓協会（American 有用性」があることである。これは非常に重要なポイント Heart Association；AHA）の Scientific 8 Statement1）の 6 である。項目に 3 項目を加えた 9 つの要件（表 1）を満たすものでなまた、そのバイオマーカーの改善が「⑤臨床的アウトカければならないと考える。ム」の改善につながることを証明することも必要である。最初の要件は、健常者と有病者など、予後のよい集団 ⑥費用対効果に優れており、さらに⑦使いやすさ、⑧方と悪い集団でそのマーカーの値が異なるという事実が横法論に関するコンセンサス、⑨基準値の確立という 9 つの断的研究によって確認されていることである（①概念の証要件をすべて満たすことができて初めて、そのマーカー明）。そのうえで、バイオマーカー値が高い集団と低い集をサロゲートエンドポイントとして用いることができる団の予後が異なることを縦断的研究によって証明する必ようになるのである。要がある（②前向き研究による検証）。しかし、この 2 点を以下、この 9 つの要件に沿って、心血管イベントのサロこの論文は、「Arterial Stiffness」WEBサイトに掲載されています。その他の論文はこちら Click "Arterial Stiffness" web site for more articles. ゲートマーカーとしての PWV の可能性を検証していくことにする。 cfPWV はすでに 7 つの条件をクリア PWV は、ひとつの脈波が動脈上の異なる 2 点を通過す特別講演表 2 ● FRS によって「中等度リスク」カテゴリーに分類された患者を FRS ＋ cfPWV で再評価した場合の再分類改善率（文献 3 より引用）アウトカム全死亡純再分類改善指数（NRI）全体一般人口有病者 60 歳以上 14.4 13.9 18.5 16.1 る際のタイムラグを計測することによって算出される。冠動脈疾患 15.8 13.9 32.2 18.5 理論上、測定は動脈上のどのポイントでも可能だが、通心血管疾患 19.0 18.0 32.7 33.3 脳卒中 18.3 21.1 9.9 36.2 常は体表面に近く非侵襲的に測定できる頸動脈と大腿動脈（carotid-femoral pulse wave velocity；cfPWV）、ま NRI：より適切なリスクカテゴリーに再分類された患者の割合たは上腕動脈から足首の動脈（brachial-ankle pulse wave velocity；baPWV）で測定される。このうち cfPWV の経路である頸動脈から大腿動脈までは、ほとんどが弾性動をターゲットとした介入試験による直接的な証明はまだ脈で構成されている。一方、baPWV が測定される上腕動なされていない。現在 Laurant らにより、PWV を積極的脈から足首の動脈までの経路には、弾性動脈と筋性動脈、にコントロールする群と通常の血圧管理を行う対照群を混合型動脈が混在している。すなわち、cfPWV は主とし比較する SPARTE 試験が計画されており 4）、その動向が期て弾性動脈の stiffness を反映しているのに対し、baPWV 待される。はさまざまなタイプの動脈の総合的な stiffness を反映しまた、残念ながら「費用対効果」に関するデータも今のている。ところ存在しない。しかし、「使いやすさ」についてはまっ cfPWV については比較的古くから研究されており、前たく異存のないところであり、測定法など「方法論に関す掲の 9 つの要件のうち「概念の証明」と「前向き研究によるるコンセンサス」に関しても、2012 年に欧州高血圧学会検証」は早々にクリアされている。そこでわれわれは、次（European Society of Hypertension；ESH）から公式のなる要件である「付加的価値」を証明すべく、1999 ∼ 2009 コンセンサスが発表されている 5）。また、最後の要件であ年に発表された主要な論文 16 報、約 16 ,000 例のメタ解る「基準値の確立」に関しても、2010 年に欧州数カ国の共析を行った。その結果、高 cfPWV 値の人では心血管イベ同研究によって多数の PWV データの解析がなされ、血圧ント発症や心血管死亡、全死亡のリスクが他のリスクマーレベル別および年齢別の基準値が提示されている 6）。カーのレベルがすべて同等で低 cfPWV 値の人のほぼ 2 倍も高く、cfPWV が 1 m/sec 増すごとにリスクは 14 ∼ 15％高まることが明らかとなった 2）。 baPWV は非アジア人でのデータの充実が課題また、「臨床的有用性」については、Ben-Shlomo らが一方、baPWV についても近年は精力的に研究が進めら行った 17 ,000 例以上の患者でのメタ解析において、れており、特に日本からは多くの有望なデータが相次い Framingham Risk Score（FRS）にて中等度リスクカテゴで登場している。たとえば、「概念の証明」と「前向き研究リーに分類された患者の 13％が、cfPWV を併用したリスによる検証」に関しては、Tomiyama らが日本人の正常血ク評価によってより適切な他のカテゴリーに再分類され圧男性約 1 ,200 名を 3 年にわたって追跡した成績を本年報たことが報告されている 3）（表 2）。再分類改善率は 10％を告し 7）、baPWV の増加が将来の高血圧発症リスクを高め超えれば良好といわれることから、cfPWV は「臨床的有用ることが実証された。性」についてもクリアしたと考えてよいと思われる。また、「付加的価値」については、Munakata らが中心としかし、「臨床的アウトカム」の改善については、後付なって行った未治療の高血圧患者 662 例に対する観察研け解析による間接的なデータはあるものの、cfPWV 自体究である J-TOPP 研究 8）、急性冠症候群（acute coronary 9 この論文は、「Arterial Stiffness」WEBサイトに掲載されています。その他の論文はこちら Click "Arterial Stiffness" web site for more articles. 図 1 ● baPWV 高値に伴う心血管イベント発症の相対リスク（14 論文のメタ解析）（文献 11 より引用）報告者、報告年＊検討対象 RR 95%CI Kato, 2012 末期腎臓病 3.40 0.71-16.36 Kitahara, 2005 末期腎臓病 7.03 1.49-33.12 Matsuoka, 2005 高齢一般住民 68.91 3.90-1218.25 Meguro, 2009 心血管疾患 5.10 1.03-25.17 Miyano, 2010 高齢一般住民 9.01 1.08-75.03 Morimoto, 2009 末期腎臓病 7.67 1.81-32.56 Munakata, 2011 末期腎臓病 1.98 1.11-3.54 Munakata, 2012 高血圧 2.97 0.98-9.06 Nakamura, 2010 糖尿病、心血管疾患 1.57 1.00-2.47 Orlova, 2009 心血管疾患 5.27 3.03-9.18 ＊ Sugamata, 2011 心血管疾患 1.66 1.05-2.62 ＊ Tanaka, 2011 末期腎臓病 1.51 0.70-3.23 ＊ Tomiyama, 2005 心血管疾患 5.47 2.69-11.11 糖尿病 1.47 0.98-2.19 2.89 1.99-4.20 2.95 1.63-5.33 ＊＊ Yoshida, 2012 全体全体（質の高い論文のみ） test for heterogeneity： I2＝66.0%, p＜0.001 test for overall eﬀect：Z＝5.57, p＜0.001 1 10 100 syndrome；ACS）患者 215 例を対象とした Tomiyama ら方法論に関しては、波動伝達経路の長さの妥当性や ABI の研究 9）、約 4 ,000 人の一般人口を対象とした高島研究 10）が低い人や高い人での測定法など、コンセンサスが得らなど多くの研究において、baPWV が他の危険因子とは独れていない部分もある。だが、使いやすさの面では立した心血管危険因子であることが確認されている。こ cfPWV よりさらに簡便であり、同時に ABI も測定できるれらを総合したわれわれのメタ解析の結果、baPWV 高値という利点もある。に伴う心血管イベントリスクは baPWV 低値例のほぼ 3 倍にのぼることが明らかとなった 11）（図 1）。さらに、「臨床的有用性」については、約 3 ,000 人の一 10 0.1 既存のリスク評価が「中等度」の人は特にPWV測定のメリットが大きい般人口を対象とした久山町研究において、baPWV 導入に以上をまとめると、cfPWV は 9 つの要件のうち 7 つをよるリスクカテゴリーの再分類改善率は 21％に及ぶことすでにクリアしている。残された課題は介入によるアウが報告されている 12）。3 ,000 人という集団の規模はバイトカム改善の証明と費用対効果の検討だが、前者についオマーカーの臨床的有用性を量るには不足だが、21％とては SPARTE 試験などにより遠からず証明されるものという再分類改善率の高さから考えると、暫定的な指標と思われる。また、費用対効果については、PWV 測定機器して baPWV を用いる価値は十分あるものと思われる。自体がさほど高価なものではないことに加え、日本ではまた、基準値についても、高血圧患者を対象とした検査費用の多くが保険で償還されるため、あまり大きな J-TOPP では 17 m/sec、ACS 患者を対象とした Tomiyama 問題ではないかもしれない。よって、われわれは cfPWV らの研究では 17 ∼ 18 m/sec、一般人口を対象とした高島という心血管イベントの新たなサロゲートマーカーをほぼ研究では 18 m/sec という値が心血管イベントリスクを高手中にしたといってよいのではないかと私は考えている。めるカットオフ値として示されており、これを受けた日一方 baPWV は、一応は cfPWV と同じ 7 つの要件をク本高血圧学会（The Japanese Society of Hypertension；リアしているものの、非アジア人での研究の充実とより JSH）のガイドラインでも 18 m/sec というカットオフ値が大きな集団での基準値の検討が最大の課題である。また、明記されている。ただし、これらはいずれもアジア人（日方法論についてはコンセンサスが得られていない部分も本人）でのデータであり、他の人種での検討はなされていあるなど、cfPWV よりいくぶん後れを取っている。しかない。また、数百人から数千人という集団規模も十分とし、baPWV もあと数ステップの検証を経れば、実用的なはいえない。バイオマーカーとして確立される段階にあることは間違一方、baPWV をターゲットとした介入によるアウトカいない。ムの改善は、残念ながら cfPWV と同じく証明されていなそのような理解に立ったうえで、PWV を測定すべき対い。加えて、費用対効果についても未検討である。また、象者、PWV 測定によって利益を得られる人はどういう人この論文は、「Arterial Stiffness」WEBサイトに掲載されています。その他の論文はこちら Click "Arterial Stiffness" web site for more articles. 特別講演図 2 ● どのような人で PWV を測定すべきか？無症候の人腎障害高血圧、糖尿病、脂質異常症冠動脈疾患、末梢動脈疾患、ED SCORE または FRS を評価低リスクカテゴリー中等度リスクカテゴリー PWV を測定家族歴あり、新たな危険因子（CRP など）の著しい上昇たちかということを最後に考えてみたい（図 2）。まず、高用語解説血圧や糖尿病、高コレステロール血症を有する人は、原＊ SCORE（Systemic Coronary Risk Evaluation）charts 則として全例 PWV を測定するべきである。また、特に症候はないが Systemic COronary Risk Evaluation（SCORE） charts ＊や FRS によるリスク評価が中等度であれば測定すべきである。特に、このカテゴリーの人は最初のカテゴリーが間違っていて治療に過不足があった場合に被るダメージが大きい。逆にいえば、PWV 測定によってリスクカテゴリーの再分類がなされ、治療内容が適正化されることによって受けるメリットが最も大きい人たちである。米国の Framingham Risk Score、わが国の NIPPON DATA 80 に相当する ESC（ヨーロッパ心臓病学会）が作成した心血管予後リスク推定チャート。ヨーロッパのコホート 12 を集め、約 25 万名、300 万人年の追跡、7,000 名の心血管イベント（hard endpoint）という膨大なデータを解析して作成した。ハイリスクの国とローリスクの国に分け、個人データ（年齢、性、収縮期血圧、コレステロール値、喫煙の有無）を入力して、今後 10 年間の致死的心血管疾患（脳卒中と冠動脈疾患）の発生を予想するチャートである。（http://www.escardio.org/communities/EACPR/Documents/ score-charts.pdf）また、低リスクカテゴリーであっても家族歴のある人や CRP などのマーカーの値が極端に高い人などには PWV 測定を考えるべきであろう。文献 1） Mark A, et al. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk. Circulation 2009 ; 119 : 2408 -16 . 2） Vlachopoulos C, et al. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiﬀness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010 ; 55 : 1318 -27 . 3） Ben-Shlomo Y, et al. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta-analysis of prospective observational data from 17 ,635 subjects. J Am Coll Cardiol 2014 ; 63 : 636 -46 . 4） Laurant S, et al. Arterial stiffness as surrogate end point: needed clinical trials. Hypertension 2012 ; 60 : 518 -22 . 5） Van Bortel LM, et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiﬀness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens 2012 ; 30 : 445 -8 . 6） Reference Values for Arterial Stiﬀness' Collaboration. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values'. Eur Heart J 2010 ; 31 : 2338 -50 . 7） Tomiyama H, et al. Arterial stiffness/central hemodynamics, renal function, and development of hypertension over the short term. J Hypertens 2014 ; 32 : 90 -9 . 8） Munakata M, et al. Prognostic signiﬁcance of the brachial-ankle pulse wave velocity in patients with essential hypertension: ﬁnal results of the J-TOPP study. Hypertens Res 2012 ; 35 : 839 -42 . 9） Tomiyama H, et al. Brachial ankle pulse wave velocity is a simple and independent predictor of prognosis in patients with acute coronary syndrome. Circ J 2005 ; 69 : 815 -22 . 10）Takashima N, et al. The relationship of brachial-ankle pulse wave velocity to future cardiovascular disease events in the general Japanese population: the Takashima Study. J Hum Hypertens 2014 ; 28 : 323 -7 . 11）Vlachopoulos C, et al. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with brachial-ankle elasticity index: a systematic review and meta-analysis. Hypertension 2012 ; 60 : 556 -62 . 12）Ninomiya T, et al. Brachial-ankle pulse wave velocity predicts the development of cardiovascular disease in a general Japanese population: the Hisayama Study. J Hypertens 2013 ; 31 : 477 -83 . 11