voレ14No.5CHEMO掴『HERAPY399 Thiophenicolの基礎的・臨床的研究清水陣喜八郎｡島立恒田夫.奥馨村有史東大吉利内科 (昭湘41年1月11日 Chloramphenico1(以下,CP)のmethylsulfonyl同族体であるThiophenicol(TP)はしめし,白 5%にには0.5∼1%,メタノールに溶け,dimethylformaldehydeお glycolに度,尿下のごとき構造式を色結晶性で,水中濃度につき,健に3時よびpropylene 1時間357 一ρH-bH-CH・一・H ∼32・8% うけにくいといわれている。ついて基礎的,臨菌床的力平均7.6%eにのごとく,犬の胆嚢摘出後, 汁排泄量が一定したところでThiophenicolglycinatelomg/kgを筋注後経時的に胆汁を採取し,測測定方法は,ブドウ球菌209P株定に供した｡を用い,カこの値は,す培地はH.1.寒天pH7.0(栄接種菌量は108ででにわれわれが報告したCPの抗菌力をCPと Thiephen;cetの}ft麓力平行して平板希釈法によつて測定した｡研)を使用し, lo あつた｡績 StaPh夕lococcus20殊 mc91ml以につV・ての成績では ,TP が100mc9/m1≧ であり,12.5 下の感受性をしめしたものは11株あつた｡E・coli21株 i≧19ρ50251∼56332nCSk でについての成績でも,CP の方がすぐれていた｡KlebsieUa10株,Cloaca2 ヤ株についても略同様の成績がえられた｡以上の成績よりTPはCPに E・eoli,StaPhylococcusな比し,抗菌力は, どについては若干劣る傾向がみられた(図1,2,3)｡収吸,排 ≧iρ ρ5eesl2.s6.33.2彫んt 畜泄 ThioPhenicol500mgを経口投与し,血を測定した｡二測定方法は溶連菌COOK株中濃度を用い, 鳥居氏重層法により測定したが,3.2mcg/m1以下は測定できず,しし,29経ップ法倍の値をしめした｡ ,Klebsiella10株, ついて,TPのに対しては9株比成績は胆汁内濃度は血中濃度に比して高く,約3∼9 reus20株,E・coli21株成あり,CPの中に活性なものが多く排泄された(図6,7)｡により測定した｡感染症検体より分離されたStaPhylecoccusau・ Cloaca2株,に均27・6%で尿中回収率は,22.1% 総胆管にポリエチレン管を挿入し,胆し,以検討をおこなつた成績を報告する。やや高かつた｡間までのTPの胆汁内濃度については,型つその持続時間がにおいてglucu.ronideformationを以下,Thiophenicolに ,平し高く,尿比して抗菌力は若干劣るも,尿汁内濃度が高く,か比して,TPが尿中排泄は7時 OH 1.抗 CP16.820.516.28.2 であり,CPに NH-CO-CHCI2 本剤はCPにもの平均値は TP12.124.018.710.1mcg/ml 使用も可能である。中濃度,胆について測定した｡しめすごとく,TP,CPと間で最高血中濃度がえられた｡2例のエステル水溶性で注射としての CH2--S・2-〈=〉康人3例血中濃度は,図4,5に高濃度にとける。本剤はGlycineと長く,肝受付) たがつてTPの口投与し,CPとcrossoverで投与量を増加血中濃 ileg5915菰5ム」潔嘲胆汁内濃 CHEMOTHERAPY 400 図4アhlophenico∼'の π%,乃脚 SEPT.1966 図7ChloramRhenicolの血中濃度 ∫c・12・09投与(ρe「os)3例 mg回 50 10e 40 80 30 60 20 40 尿中排泄 CM2,・O夢投与(ρe「os>3例収事(7髄伺迄) 0 2 O l 1 5 3 7hrs 3 孟 5 図87hiophenlco∼ 図5Chioramphenlco!の血 φ 濃 7hrs の胆汁内排泄度 Ch/oramphenlco∼2.09投s(peres)3例 2 2 i 1 ) 3 5 2 晦 i %∼ 7hrS 3 45hrs Ne,2___血済 200 図67hiopゐenico∼ 150 の尿中排池 7hiephenicoi2・Oy投与(peros)3例 100 収率(7eePt迄) 0 5 mg回 300 250 E 2 3 4 5htS 200 表1肝 150 におけるCP,TPの 30分 1eo CP-15% 50 不活化(抗菌力の減少率〉 1時間2時一18.2%-27.3% TPO 357hrs 置間 40 CPの肝における不活性化は,すでに報告したごとく,UDPGDehydrogenase,Glucurony1transferase, 度,すなわち血中濃度と略同じか,若干高い値に比し β一91ucuronidaseにて,はるかに高い濃度が得られた｡ formationにこのことは胆道感染症,腸管感染症に有別であると考肝における不活化れる｡こ健康家兎の肝をとりだし,肝エマルジeンを作成20γ よびCPを肝エマルジ・ンに添加し,一一部は対照として一2℃ にたもち,残部は37℃ TPおよびCPの 1時間,2時にたもち, 肝における不活化について,30分, 間にしらべた｡その成績はCPがよるものであるが,TPは不活化が著明であるのに反し,TP では不活化は殆ど認められなかつた(表1)｡臨部は肝薬物代謝酵素に肝において不活化,glucuro- nideformationを5けえられる(図8)｡のTPおついてみた成績から,91ucuronide よるものであり,一にくいものであることが推定さの点については現在なお検討中である(図9)｡床成績胆道感染症4例,尿 Christianの1例路感染症4例,おでは,骨よびWebe「- 髄障害を認めたがこの1例は後述する｡成績は表2に有効,尿しめすごとく,胆路感染症では4例し尿路感染症無効の3例中1例道感染症では4例ともに有効であつた｡しはいずれも感受性検査でCPにか CHEMOTHERAPY VOL.14NO・5 図9肝家族歴,既工マルジョンによる抗菌力の変化 Chloramphenlcel %1 00 401 乃仰ゐ8碗∂∼ 30'1｡2● 一一-一一一一】｡翫30'1δ 一一一一..e-_一_2｡腰突然40℃ predoninで下熱,そ AU 2り例9の塩繕図10症 ,64'65 床と診断,昭過再発, 和39年7月再発,10 .月本科後の経過は図10のごとくである｡庶渥 4 嘲脚響 0 手 =コPredonlseien8Rindeien 個 ρ 月持続, 再び高熱大学病院皮麿科で生検,Weber- に入院,以齢｡倣%%%%%%%ll2・(or%%罫%e/x% 蚤和37年5月の後も発熱とErythemaの寛解をくりかえし,某 Christian病病歴は昭の高熱があり,約1ヵ部に紅斑と硬結を生じた｡昭為U Ω9 80 60 往歴に特記すべきことはない｡現和36年9月 40∼41℃ の弛張熱,硬られなかつたo皮 icu1itisが箋結,紅斑はみ膚科の生検ではpann-・みられ,Weber-Christianと診断｡ ▽% 吻吻ワ嘉感染源は頻回の検査に拘らず陰性, ASLO陰性,CRPは(什)∼(帯),血沈蝋声駕10000500100 中等度促進｡ 800040080 600030060 発熱に対してsteroidhormon単 4(}00∼0040 2eOO100∼O Wa目b⑥ 一るいは,他一一｡Hb x-一熱せずCPあ一一xRoナ θ ムーWeisse 耐性の症例であつた｡し hormonのめした｡CPおかし胆道感染症の1例ではCP に感受性がなかつたが,投与して有効であつた｡このことは前述せるごとく本剤が91ucuronideさく,活性型として,尿,胆されることから,CPに汁中,CPよれることなよびTPが有効であつた理由は不明で一発熱に対して,CP,TPの O.59でり高濃度に濯排感受性のない症例にも有効であ効果をみてみると,初は抑制でぎず,そては抑制できず,TPにの後CP19の変更,下めCP・再投与によつt 熱｡現在TPO.759とDexamethasone(Decadoron)O.5・ mgの症例9.Weber-Christian病24y♀ 表2臨名性別年令るいはTPとsteroidl 併用によつて確実な下熱をしある｡ることから考えられる｡ No.氏独あ種抗生剤との併用では全く下診断使用量1 併用をつづけている｡床成起炎菌効剰石.ω 露 1H.N.♀35胆嚢炎 2K.T.δ60膀胱炎2.Ox7T=149Paracolon(一) 1:8M}一・59 績 (十) cleaca 副作用 (一) 備考 cloaca:SM(掛)CP(什) TC(一)EM(一) Sulf(帯)KM(帯) OL(帯) ←)麟桝瀦: 一一 3 N.M. ♀ 42 膀胱炎 1:8珊一・59 且 ωz盛一)S (一) SMπ SM(+),E ア7EM(一),CM(=X TC(一),( ulf(一), co1(帯), KM(帯) 一}一 4A.J.♀36腎孟腎炎 5K・N・ ♀3・腰 61T・H・ ♀47 胆嚢炎2.0×13=269 炎12・ ♀12・ ←){撫澗←)課一・5glKlebsie〃a(一) 炎ト5×9-・a59{號 71H・M・1δ451腰 8iA・Y・ 1:8珊鶴1(+) cloaca (→ICM(什) (+月(+)羅ICM㈱・×・3・=2691Klebsiella(+)1(+)・flC・(一) 腎孟腎炎2.0×8・=169 lE・c・li (+) (一)ICM(帯) Weber- 現在迄1529 9K.N.♀24Christian 病 ■一鷹藁卜+雌*後述 CHEMOTHERAPY 402 血液所見におよぼす影響は,Hb,赤球数はCP使用後,徐粒球系,と本例は他種抗生剤および薬剤では下熱せず,CPおびTPを与にても出現し,低色素貧血の傾向がみられた｡骨髄像もCP投与期には赤血球もに成熟障害像がみられ,さ『、1966 るo 血球および白血々に減少し,正色素性の貧血となり,これらの傾向はTP投系,穎 SE1謬よやむなく長期投与し・骨髄障害を認 φた例である｡ CPにらにTP よる骨髄障害の例は本邦で意外に少く10例が投与期には上記成熟障害のみならず,赤血球系,穎粒系報告されているが,米国におけるがごとく,再生不良性のHypoPlasieも貧血に到つた例はない｡これは主として投与量の少いこ認められた｡血清鉄もTP投与中に尋ま増加を認めたo とに.なると考えられている｡これらの変化は投与を中止すると恢復の傾向がみられ TPで表3Weber-Christian病 24才細血例胞核球赤赤用 1:l 、1:II、6.｡｡.41 1.6(0.1∼5.1) 0.1(0∼0.4) 1.0(0.3∼4.4) 11・5(4・0∼24.0) 11.2 12.8ノ 2.6(0.1∼5.3) 0 0 o 0.4 0.4 0.4(0∼1.3) 0.4 0｡8 L8(0｡2∼2.9) 2.4 1.2 3.8(1.5∼8.4) 4.4 0.8 4｡0 1.6 30｡4 >5.1(1、0∼9.7) 4 8 2 liiト 4.8 ーー ( 球 12.0 15.6 7.8(3鳥6∼14.6) 16.6(10.6∼24.6) 20.2(8.5∼33.2) 0 含 0.4(0.1∼0.8) 0 0 ) 球球球 ■瓢 ¥! 猛＼ ■瓢＼ ■鑑㍉球 4｡8 0 ) ( 球核 ) as 球 0」(0.14) 21:l/3a2 4,415.6 0 4 ( 球髄節溜喰 α41 6 ーー ( ) 球 r ( 髄核リソパ球細網細胞 1:l/4｡ 10.8 4.8 0.6(0.3∼0.9) 03.2 1｡2 1.6 1.2 0.4 0.3(0.1∼0.8) 1.6 2.4 0.4 2.5(α3∼&0) ◎ 0 0 0.8 0.4 0.4 0 0.8 0,4(0.1∼1.1) 3.1(0.7∼6.0) 2.0 1.610 .4 リンパ球大 0 0 ) 球核骨剛鴫野識凱論 ( 球髄髄球(m｡n｡) ラスマ髄節骨他核分のプ骨塩好核単そ 1.2 髄 E !曳系 0 童ib8 D 欝好球働骨球前骨後桿分前骨後桿分儒像球球基の裂ア N !k の謡好粒 6∼26(15.6) 4.5×104 0 像(Mitas) 芽髄骨穎裂正常値(小宮) 40 111}&8 一{1 分・ …9【 1.2(0.5∼2.3) 正赤一呵1 -一・8・8}4・ 12 球(ProE) 大赤一一灘i警核像 1◎% 球系髄 12.5×1042.5×104 球血芽 140.4.274・数数数有巨細核赤骨に使用し1∼29,7∼30日 9Weber-Christian病 CM.Thiophenicol使原のはOSCAは54例 1:部 (十) (裸核etc) i距その他 1:笥、3.6 0L8(0.2∼1.7) 16｡8(5.0∼32・6) 1:l/ (十) 0.1(0∼Oe3) 403 CHEMOTHERAPY VOL｡14Nσ5 収,排泄は血中濃度はTPはCPよりやや高球減少がみられているが,毒性は比較的低いとしていく,とくに尿中,胆汁中への移行はCPに比してすぐる｡れていた｡間投与し,20%の TPもCPと症例に15∼20%のHbお同様,長期投与すれば,CPによび赤血劣らない璋害がみられ,今後使用に際して注意しなければならな 1)抗 4)8例 5)副括菌力は,,E・eoli,Klebsiella,Cloacaの陰性桿菌に対しては,TPはCPに StaPh.aur.に CP耐 3)TPは肝において不活化されない｡の胆道,尿路感染症に使用し,5例に有効であつた｡いo 総 2)吸グラム比して劣る｡対しても若干劣る傾向がみられた｡性菌は,TPに対して耐性であつた｡作用は,9例中2例にかるい胃腸障害が認められた｡ Weber-Christianの1例障害がみられ,CPと意が必要である｡に長期投与をおこない骨髄= 同様長期投与に際しては充分の注