歯性感染症から分離した細菌の β-lactam薬感受性

歯性感染症から分離した細菌の β-lactam薬感受性
木下
智1)・尾上
孝利2)・大宮
真紀3)・杉原
棄子8)・松本
和浩"
多々見敏章1)・栗林
信仁1)・
山本
憲二1)・村田
雄一1)・
英雄1)
真下
寛典2)・
白数
力也1)
尚人2)・
佐川
1)大阪歯科大学口腔外科学第1購座
2)同
細菌学講座
(平成7年8月21日
歯性感染症6症
(ABPC)耐
性菌の割合および β-lactamase産
く,β
一1actamase産
-1actam薬
例ごとに各種抗薩薬の薬剤感受性,ampicillin
intermedia
が3症
例の細菌は β-lactam薬
ム陰性桿菌が優位に分離された3症
受性は高く,β-lactamase産
あった。残り1症
性菌は分離されなかった。P .interrnedia以
例の細菌では,ABPCを
以外のerythromycinに
に対する感
低感受性の症例がそれぞれ1症
耐性に,β-lactamaseが
対
例ずつみら
関与する症例
外の機構が関与する症例があることを示唆している。本研究で,β-lactamase産
菌が検出された症例の割合が低下(33%)し
odontogenic
ていたのは,使
Gram-negative
rod
た。
1.試
質が崩壊し,細菌が根管を経て根尖歯周組織に侵入することに
より炎症病巣を形成するものである。急性経過をたどれば歯槽
1.対
骨炎
1993年1月
顎骨周囲炎となりさらに蜂窩織炎に移行するこ
生
用薬剤の変化によるものと考えられる。
infbction, susceptibilityofβ-lactams,anaerobic
歯性感染症は,餉蝕や歯の破折などにより歯冠部や歯根部歯
骨膜炎
例の細菌は β
外の偏性嫌気性グラ
はじめとする供試 β一1actam薬
れた。以上の事実は、歯性感染症由来細菌における β-lactam薬
word8:
性菌の分離割合が高
生菌は検出されなかった。しかし,cefaclor,cefmetazole,latamoxefに
する低感受性の症例と β-lactam薬
Key
例で優位菌となっていた。P・
低感受性で,ABPC耐
生菌の検出割合はそれぞれ59.6と29.8%で
中等度感受性で,ABPC耐
と β−lactamase以
受理)
生性を調べた。分離された細薗のほとんどは偏性嫌気性
かでも,Preuotella
優位な症例のうち2症
,
臨床歯科学研究所
受付・平成7年9月5日
例より分離した細菌を同定し,症
グラム陰性桿菌であり,な
intemediaが
,諺)同
石川
料および方法
象症例
より3月
の問に大阪歯科大学附属病院口
ともある。歯性感染症は口腔内常在細菌による内因感染1であ
腔外科を受診した患者のうち痩孔や根管口より排膿が
るため起炎菌の決定は困難であり,1962年
みられなかった根管起因の閉鎖性膿瘍6症
の荻野の報告2)で
は種々のブドウ球菌やレンサ球菌などの通性嫌気性菌が多く検
した。各症例の臨床所見は,歯
例を対象と
科薬物療法学会の薬剤
出され,これら細菌の病原性が示唆されている。しかし,嫌気
効果判定基準8)に準じて評価した(Table1)。
培養技術の進歩にともない嫌気性菌の検出頻度が増加し3),近
として全症例で食欲不振と全身倦怠が,2症
年では施設や分離方法により差異はあるものの,口腔と隔絶し
昇が認められた。局所所見では,口腔内の発赤・熱感,
ている非解放性病巣4),閉鎖性膿瘍5),骨膜下膿瘍6)および蜂窩
腫脹,自
織炎7)では偏性嫌気性菌が優位に検出されている。
で,口
口腔内常在細菌は各種抗菌薬に対し一般的に高い感受性を示
すが,閉
開口障害がそれぞれ3症
脹が5症
例で,嚥
下痛と
例でみられた。また,臨床症
生菌の割
する問診や前医への照会によりできる限り調査した
(Fig.1)。抗菌薬は全症例で試料採取前に投与されてお
SZqphylbcocc1s
aureusに
代表さ
り,その日数は2∼>13日
れる薬剤耐性菌の出現などの反省から,今まで使用されてきた
2.試
βlactam薬
試料の採取,希
にかわり,新しく開発された種々の β一1actam薬や
本研究では歯性感染症における細菌に対し高感受性を示す適
切な薬剤とその使用法を検討するため,閉鎖性膿瘍から分離し
た細菌を用いて症例ごとにMICと
β-1actamase産
であった。
料の採取から分離および同定
釈,培
養,分
離および同定は松本5)の
方法に従った。
他系統の薬剤使用が各医療機関で検討されている。
*大阪市中央区大手前1-5-31
症性のリンパ節所見が全症例
状発現より試料採取までの抗菌薬の投与歴を患者に対
合が高く5∼7)なっている。
最近,methic皿in-resistant
痛,炎
腔外の発赤・熱感,腫
に
鎖性膿瘍から分離した細菌は各種抗菌薬,特
β-1actam薬に対する感受性が低く5)β-lactamase産
発痛,圧
全身所見
例で体温上
生性を調べ
菌種の同定はグラム染色性,ガスクロマトグラフィ
ーによるglucoseからの終末代謝産物の検索および各種
生化学的試験結果を用いてBergey'sManual
of
NOV.
日本化学療法学会雑誌
1026
Table
1.
Clinical
data
1995
of patient.
CEX: cephalexin, DOXY: doxycycline, TAPC: talampicillin,
CXM-AX: cefuroxime axetile, PIPC: piperacillin, LFLX: lomefloxacin
Fig. 1.
Systematic
Bacteriology9∼13)お
Chemotherapy
よびSharら14,15)の
分類
基準に従って行った。
3.MICの
MICの
培地(Oxoid,England)を
階で行った。
薬剤はampicillin(ABPC,明
山化学),imipenem(IPM,萬
一製薬)の
布から耐性限界値を求め,こ
の値を超えて発育する菌株を耐性菌とした。
5.β-Lactamase産
生菌の検出
β-Lactamase産
生菌はNitrocefin法
48時
間培養後,菌
で検出した。
体培地(Oxoid,England)に
て
液にNitrocefin(Oxoid,England)
以内に赤変したものを β-lactamase産
生
菌とした5)。
II.結
有製薬),minocy野義
本アップジョン),
合計11種
定培地に羊血液を5
性菌の検出
性菌はMIC分
を滴下し30分
ついてはcefteram
本レダリー),erythromycin(EM,塩
製薬),clindamycin(CLDM,日
onoxacin(OFLX,第
共),
野義製薬),cefUzoxime(CZX,
藤沢薬品),cefteram-pivoxilに
ABPC耐
Wilkins-Chalgren液
治製菓),cefaclor
野義製薬),cefmetazole(CMZ,三
1atamoxef(LMOX,塩
dme(MINO,日
天
用いた寒天平板希釈法で
0.39∼200μg/m1の10段
(CFTM,富
育不良の菌株の場合,測
加して測定した17)。
4.ABPC耐
本化学療法学会の嫌気性菌の最小
発育阻止濃度測定法16)に準じ,Wilkins-Chalgren寒
(CCL,,塩
puncture.
なお,発
%添
測定
測定は,日
before
を用いた。
1.分
果
離菌数と酸素感受性,グ
ラム染色性,細
胞形態
による分類および分離細菌種
症例ごとの試料1mlあ
たりの菌数は2.8×106∼8.8x
VOL.43
NO.11
歯性感染症から分離した細菌の β-lactam楽
Table
*Number
109CFU/mlで
∼99で
Total
Table
9.
and
distribution
Distribution
of bacterial
species
in the patients
均85.4)%を
占めた
2,3)。
例中4症
例で分離され,そ
52.5%,B45.5%お
例(症
例D,Eお
が
intermedia
のうち3症
よびC87.2%)で
た。残り3症
例(症
例A
もっとも多かっ
よびF)か
らもっとも
多く分離された菌種はそれぞれ Prevotella
oris
(41.9%), Fusobacterium
よび
Bacteroides
(64.0%)お
nucleatum
pneumosintes
(58.5%)で
あった(Table
3)。
Fig. 2.
2.ABPC耐
性菌の分離頻度と β-lactamase産
Table
対する耐性限界値はMIC分
m1とした(Fig.2)。
6症例中5症
of ampicillin
against
isolates.
Distribution
-lactamase
of ampicillin
resistant
bacteria
producers
and
ƒÀ
この値を超えて発育する耐性菌は
例で検出された。各症例の総菌数に占め
症例によって異なり,
症例Aで
は60.6%の
は全菌株が,症
性を示した(Table
Tissierella
4.
布より12.5μg/
る耐性菌の割合は2.1∼100%と
intermedia
MIC range
生菌
の割合
ABPCに
in the patients
症例とも分離菌はすべて偏性嫌気性で,
グラム陰性桿菌のなかでは Prevotella
例Cで
4)。ABPC耐
であったが,他
praeacuta,
菌株が耐
性菌はほとんどP
に Prevotella
B. pneumosintes
capillosus,
ABPC:
ampicillin
の割合は,症
β-Lactamase産
生菌は6症
例中2症
(%)
などがみられ
た。
C)で
of bacteria
of isolates
グラム陰性桿菌が59.3∼100(平
6症
number
あった。症例あたりの分離菌株数は77
あり,各
(Tables
2.
1027
感受性
例(症
認められた。総菌数に占める β-lactamase産
例Aと
生菌
例AとCで
った。ABPC耐
合は,症
例AとCで
それぞれ63.6と39.4%で
性菌に占める β-lactamase産
それぞれ59.6と29.8%を
あ
生菌の割
占めて
日本化学療法学会雑曲
1028
1995
の耐性機構によるものも多い可能性が推定される。
いた。
3.各
しかし,実際にはほとんどの歯性感染症は単一菌種に
症例における分離菌の薬剤感受性
ABPC耐
性菌の分離頻度が高い症例AとCで
CCL,LMOXお
Aで
NOV,
よびCFTMのMIC9。
はそれぞれ200,25お
は>200,625お
ABPC耐
が大きく,症
よび12.5μg/m1,症
よび50μg/m1で
小さく,症
≦0.39お
のと考えられる。
はCCL,
閉鎖性膿瘍における β-1actamase産
例Eで
(449/2,110薩
はEMの
示した。しかし,こ
小さく,特
に
察
歯性感染症の治療は,化
研究の値は18.7%
生菌
は他の症例に比し,試料採
例中4症
生菌が
例でまったく検出されなかっ
た。このことは,耐性菌出現防止の考えが医師に浸透し,
あった。
III.考
比し,本
低下していた。 β-lactamase産
が検出された症例AとCで
本研究では6症
それぞれ625,0.78,6.25,
よび ≦0.39μg/m1で
(100/536菌株)と
生菌の検幽率は
多々見7)の2L3%
来の研究釧で頻繁に検出された β-lactamase産
それぞれ ≦0.39,1.56,0.78,≦0,39
例Eで
株)に
株)や
取以前に長期間の抗菌葉が使用されていた。しかし,従
よびCLDMのMIC90は
例Dで
および ≦0.39,症
例においてもすべて混合感染であったた
松本5)の30.3%(60/198菌
れら以外の組み合わせによるMIC90は
CZX,IPM,OFLX,MINOお
本研究の6症
れぞれ100,12.5
あった。また,症
値が大きく,200μg/m1を
よるものではなく複数菌種による感染症5∼7調であり,
め,歯性感染症における薬剤耐性機構はさらに複雑なも
あった(Table5)。
大きく,そ
および200μg/mlで
例
例Cで
性菌の割合が低い症例のうちDで
CMZ,LMOXのMIC90が
MIC90の
は,
また,β-1actamase誘
学療法によって急性炎症症
導能が低いなどの特徴を持った
新経ロセフェム系薬卸,新マクロライド薬系25)およびニ
状の鎮静化をはかったのちに局所で化膿巣が確認され
ューキノロン系薬など,β-lactamaseに
対し安定で,
た場合,た
マクロファージとの協力的殺菌作用,腸
管吸収や体内動
だちに切開排膿処置を実施し,緊
張の軽減
および治癒の促進を行うのが一般的である18)。しかし,
態の改善など種々の特徴24∼32)を
持つ新薬を使用するよ
投与する薬剤の種類や使用期間および外科的処置の時
うになったためと考えられる。本研究では β-1actamase
期を判断する場合苦慮することが多い。症例ごとに,
産生菌の検出率は全般的に低下していたが,P.
検出される細菌種,優
intermediaは
位分離菌,ABPC耐
性菌の分離
頻度および各薬剤に対する感受性は様々であり,そ
の
分離頻度が高く耐性化しやすいので今後
も注意して観察しなければならない。
本研究に使用した抗菌薬のうち,IPM,OFLX,
ため症例ごとにその症例が持つ性質が異なるため,治
療に使用すべき薬剤の選択や使用する意義も異なる。
MINOお
したがって,こ
れらの症例に対して化学療法を行う際
していた。一般に細菌の耐性化の動向は使用される抗菌
性感染症から分離される細菌の種類や性状を十
薬の動向とよく一致謝し,従来,耐性菌を誘導しない薬
分に把握した上で個々の症例に適した投薬をしなけれ
剤でも使用頻度が増すにつれ,耐性菌が報告されるよう
に,歯
になった。IPMで
ばならない。
細菌の β-lactam薬
1actamase19)に
よびCLDMは
に対する耐性機構として,β-
よるもの,penicillin
binding
の親和性の変化19),外膜透過性の障害1卿)が
protein
耐性菌に対して高い抗菌性を示
は呼吸器感染症で,ま
たOFLXで
も
尿路感染症を中心に耐性菌が増加していると報告されて
いる33∼35)。
以上の事実は薬剤を選択する場合,疫
単独あるい
学的データから
は複合19,21,22)で表れる場合が考えられる。本研究では症
感染症を起こす原因菌を頻度の高いものから推測し,抗
例A,Cで
菌スペクトルから有効な薬剤を選んで投与後,第
はABPC耐
が β-lactamase産
β-lactamaseの
性菌のそれぞれ59.6%,29.8%
生菌でありこれらの菌株に関しては
β-1actamase非
ら分離したABPC耐
ABPC:
ampicillin,
MINO:
minocycline,
りの菌
性菌は
細菌検査および薬剤感受性検査を実施しなければならな
いことを示唆している。
産生菌であったため β-lactamase以
Table
CCL: cefaclor,
CMZ: cefmetazole,
EM: erythromycin,
5.
MIC.
外
of 11 antibiotics
LMOX: latamoxef,
CLDM: clindamycin
だちに薬剤の変更など適切
な処置がとれるよう十分に経過観察するとともに確実な
関与が考えられる。しかし,残
株および症例D,E,Fか
薬剤が無効であるならば,た
一選択
CFTM:
against
cefteram,
isolates
CZX: ceftizoxime,
IPM: imipenem,
OFLX:
ofloxacin,
VOL.43
1)
NO.11
歯性感染症から分離した細菌の β-lactgm楽
文
献
他: 偏性嫌気性菌感染症の細菌学的検討-
松本和浩,
根尖性膿瘍-。
2)
3)
4)
日口外誌35:
367∼374,
1989
版センター, 東京, 1993
玉井健三, 水野治郎: 口腔内嫌気性菌の研兜
第四報
大野康亮, 他: 口腔外科領域感染症の検出菌の検討。
KM
歯薬療法3:
635,
78∼91,
and
L V, Kelly
N
R,
of
Holt
Wilkins,
K
1103,
H:
and
cocci.
In
M E, Holt
0,
positive
rods.
In
Wilkins,
Jones
J G eds),
Baltimore,
D,
Collins
N 5,
M
Williams
Shar
of
M E,
and
H N,
Collins
and
128•`131,
species
Int.
J.
28)
M D:
Manual
vol.
2 (Sneath
P H A, Mair
Bacteroides
N,
reclassification
endodontalis
J.
Syst.
Collins
M
formerly
Syst.
D: Prevotella,
classified
Bacteriol.
嫌気性菌MIC測
40:
in
a new
38:
30)
a new
in
the
and
genus
205•`208,
genus
31)
27; 559
Presumptive
Identification。歯科医学52:
T-2588:
古本克磨,
(高橋庄二郎,
園山
取
1988
その抗菌力,
β-lactamaseに
対す
の結合親和性, および血清
34
(S-2): 24∼33,
1986
健, 鈴木映子, 加藤尚代: Cefuroxime
横田
34
(S-5): 11∼19,
axetil
1986
健, 鈴木映子, 新井京子: CS-807の
横田
試験管内抗
36
(S-1): 16∼26,
1988
健, 鈴木映子, 新井京子: Cefdinirの
横田
試験管内
37 (S-2): 16∼29,
健, 鈴木映子, 新井京子: Cefetamet
pivoxilの
活性原体)
作用。Chemotherapy
32)
横田
1989
(Cefeta-
の試験管内抗菌力, PBPs
33)
166∼188,
角田豊作: 炎症。
昇, 河合
幹,
38
(S-1): 12∼20,
健, 鈴木映子: ME
40
1207の
1990
基礎的抗菌力の検
(S-2): 7∼15,
1992
石田祐子, 他: 臨床分離株に対するofloxacinな
年次別抗菌活性に関する検討。Chemotherapy
740∼749,
服部孝範,
(S-3): 59∼70,
健, 鈴木映子, 新井京子, 加藤尚代: 新経口用
討。Chemotherapy
口腔由来難培養性偏性嫌気性菌の
標準口腔外科学
試験管内
に対する結合親和性および補体・Mφ との協力的殺菌
土居桓治:
高橋庄二郎,
横田
met
Bacteroides.
1989
18)
横田
36
的殺菌作用。Chemotherapy
to
related
1990
測定法。Chemotherapy
新井京子: TE-031の
マウス培養マクロファージ (Mφ)
抗菌力, PBPsに
対する結合親和性, β-lactamase
に対する安定性および補体とマクロファージとの協力
定法検討委員会: 嫌気性菌の最小発
育阻止濃度 (MIC)
∼560 , 1979
健, 鈴木映子,
用。Chemotherapy
Bacteriol.
melaninogenicus
(S-3):
菌力, PBPに
対する結合親和性,および血清・補体,
マウス培養マクロファージ (Mφ)
との協力的殺菌作
Bacteroides
Int.
Bacteroides
横田
36
1988
Chemotherapy
29)
p.1261•`1434,
for
一
1993
補体と培養マクロファージとの協力的殺菌作用。
of
1986
Proposal
8∼16,
(CXM-AX)
の原体CXMの
試験管内抗菌力, ペニシ
リン結合蛋白 (PBP)
に対する結合親和性, 及び血清
nonsporing,
G eds),
歯薬療法12:
長手尊俊, 村田和彦, 沼田和生, 小野武夫, 宮地純子,
Chemotherapy
S,
Bergey's
J
間
117∼121,
補体とマクロファージとの協力的殺菌作用。
N
1988
H
include
Irregular,
の統計。歯薬療法3:
る安定性, 作用点PBPへ
In
Baltimore,
Porphyromonas.
Shar
27)
Williams
asaccharolyticus,
gingivalis,
genus,
Holt
Wilkins,
Bacteroides
p.1208•`1260,
D:
Bacteriology
Sharpe
Mair
丘, 森鼻健史,
東海大学病院口腔外科最近6年
り込み。Chemotherapy
5,
Systematic
A,
217∼232,
との協力的殺菌作用及びヒト白血球へのTE-031の
N
1986
rods.
Systematic
H
薬剤感受
性。歯科医学57:
抗菌力, 血清補体,
Gram-
of
P
性と
内藤博之: 新経ロセフェム剤の薬動力学的検討-同
129∼155,
Williams
Manual
性Capnocytophagaの
∼1982年)
Cephem
(Sneath
β-lactamase活
031の抗菌作用について。Chemotherapy
26)
nonsporing
629•`
森川悦子, 木村貞文: 新マクロライド系抗生物質TEP
p. 999•`
Mair
p.1104•`1207,
Regular,
2
Gram-positive
A,
G耐
被検者による比較-。
of Systematic
P H
Bergey's
M E, Holt
24)
1986
N:
vol.
In
1986
Manual
7:
植松政孝, 坂本春生, 金子明寛, 森島
(1977年
1984
Gram-positive
(Sneath
J G eds),
Weiss
Bacteriology
and
2
Chemother.
佐々木次郎, 池田政勝: 口腔領域化膿性炎よりの検出
Bergey's
J G eds),
aeruginosa
Agents
耐性Prevotellaの
菌と薬剤感受性
2 (Sneath
Baltimore,
Bergey's
Baltimore,
Kandler
Sharpe
M E, Holt
Wilkins,
vol.
Wilkins,
vol.
Pseudomonas
1994
25)
In
aeruginosa:
to
22)
Williams
cocci.
Penicillin-
Pseudomonas
1975
β-lactam剤
125
1984
S:
in
外膜透過性。歯科医学57: 153∼166, 1994
山本英樹, 尾上孝利: 急性リンパ性白血病患児の唾液
23)
rods.
Kotani
学会出
山田英夫, 尾上孝利: 学童期小児の唾液より分離した
254
vol.1
602-662,
Endospore-forming
Bacteriology
Sharpe
p.
Bacteriology
and
A:
helical
Bacteriology
eds),
N S, Sharpe
P H
and
Gram-positive
Williams
Sneath
and
J G
of Systematic
Mair
rods
curved
p.41∼79,
21)
W E C: Anaerobic
Systematic
Baltimore,
Schleifer
H A,
R W, Moore
straight,
Manual
Manual
17)
Antimicrob.
由来penicillin
(Krieg
16)
338.
penicillin
性と β-lactamase活
Bergey's
15)
of
多々見敏章: 歯性感染症における偏性嫌気性菌の病原
Holdeman
A,
中江太治: β-
機構の解明とそ
井上松久編),
Ichikawa
1992
Gram-negative
14)
H,
一,
mechanisms
Binding
1984
327∼336,
(檎本
Suginaka
resistant
因子とくに酵素活性に関する研究。日口外誌38:
∼270
, 1992
8) 久野吉雄: 判定基準の作製について。歯薬療法1:
∼144
, 1982
13)
20)
感染根管内の偏性嫌気性菌の分離とその薬剤耐性につ
いて。口科誌21: 524∼533,
1972
粘性物質産生菌の分布。歯科医学55:
12)
耐性。病原菌の薬剤耐性
の対箪
1962
6)
11)
医学書院, 東京, 1985
小此木研二,
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9)
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滞井哲夫,
lactam剤
5)
7)
高井
19)
1029
感受性
34)
どの
41:
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Susceptibility
of
bacteria
isolated
from
-lactam
Satoshi
Kazuhiro
Kinoshita1),
Takatoshi
Matsumoto",
Tatami",
Murata",
Hideo
Hirosuke
Department
of
for
Dentistry,
The
of
Clinical
bacteria
these
and
Prevotella
was
ABPC
and
but
to
ABPC
rods
P.
were
cefmetazole
lactamase,
which
intermedia
was
bacteria.
low.
The
the
and
detection
isolates
not
of
in
each
were
detected.
latamoxef,
results
suggest
in
which
the/3-lactamase
it
one
one
is
not
producer
case,
are
two
in
which
anaerobic
Isolates
from
related
decreases
to
a
rate
of
the
of
were
59.6
fl-lactams,
Gram-negative
susceptibility
erythromycin
13-lactam
changed.
in
resistant
closely
Furthermore,
is
P.
isolation
and/3-lactamase
is
drug
which
to
low
to
the/3rods,
in
anaerobe
resistance
enzyme.
and
cases
high
showed
isolates
susceptibility
producers
which
mechanisms
after
2
to/1-lactams,
of
this
the
susceptibility
cases
Institute
Japan
Gram-negative
and
however,
the
540,
bacteria
were
susceptible
susceptibility
there
infections;
and
resistant
f3-lactamase
3
8'Research
identified,
moderate
from
highly
from
the
of
showed
Isolates
were
and
rates
and
Osaka
were
cases.
case
Yamamoto",
Chuo—ku,
to/3-lactams,
the
found.
isolated
that
3
Bacteriology,
(ABPC)
isolates
susceptibility
Isolates
and
All
in
another
of
Otemae,
ampicillin
case.
Kenji
Mashime,
Shirasu"
infection
of
addition,
not
Rikiya
1-5-31
predominant
low
to
Sugihara3),
Kuribayashi",
, 1Department
rate
Keiko
Naoto
and
odontogenic
the
from
were
odontogenic
another
of
In
Isolates
Nobuhito
University,
showed
intermedia
cefaclor,
cases
determined
resistant
originating
6
Dental
Omiye,
Ishikawa",
Surgery
antibiotics,
respectively.
besides
was
from
predominant
producers
case
Osaka
infection
ƒÀ
Maki
Sagawe
Maxillofacial
were
resistant
29.8%,
and
some
producer
intermedia
of
isolated
bacteria
lactamase
Oral
odontogenic
antibiotics
Onoe,
Toshiaki
Yuichi
"First
1993
sodiumと
bacteria
related
there
to
another
are
to/3cases
in

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