VOL. 23 NO. 1 529 CHEMOTHERAPY Cephradine(CED)の 耳鼻 咽喉 科領 域 にお け る 基 礎 的 な らび に 臨 床 的 検 討 本 堂 潤 名古崖市立東 市民 病院耳鼻咽喉科 和 田 健 二 名古屋市立城西病院 耳鼻咽喉科 波 多 野 努 ・馬 場 駿 吉 ・高 須 照 男 名古屋市立大学医学部 耳鼻 咽喉科学教室 (主任:高 須照男教授) 礎 的 な らび に臨 床 的 検 討 を行 な っ て,若 干 の 成 績 を え た は Cephradine(以 じ 下CED)は たCepha1osporin系 め に の で 報 告 す る。 米 国Squibb社 の 新 規 抗 生 物 質 で,経 で開 発 さ れ 射 剤 の 両 方 の 剤 型 を併 せ て備 え て い る点 が 本 薬 剤 の最 も uniqueな 点 と 考 え ら れ る 。 作 用 は ほ か のCephalosporin 系 抗 生 物 質 と 同 様 に 殺 菌 的 で 構 造 ・化 学 組 成 は,Fig.1 に 示 す と お り,CEXの CEDの 回,私 口 剤 の な か の250mgCapsuleとDrysyrupに 1 CEDの 化 学 構 造 はFig.1に 示 す と お り で,白 結 晶性 の粉 末 で あ る。 水 お よび 各 種pH緩 色, 衝 液 に対 し て は 比較 的 容 易 に溶 解 す る(Fig.1)。 そ れ と近 似 し て い る。 経 口 剤 お よ び 注 射 剤 の う ち,今 Fig. 組 成 お よび 性 状 口剤 お よ び注 Structure つ い て基 of cephradine 基 礎 的 検 討 達 は経 1. 抗 菌力 耳 鼻 咽 喉 科 領 域感 染 症 患者 の病 巣 か ら分 離 し たStaphylococcus 18株, sp.21株, bacter MIC of cephradine 4株, Klebsi ella 1株 の計117株 るCEDの Table 1 aureus E. coli 55株, Staphylococcus Pseudomouas 3株, Providencia と標 準 菌 株5株 epidermidis sp. 14株, 1株, の計122株 Proteus Citroに対 す 最小発育阻止濃度 を,日 本化学療法学 会標 準 (122 strains) 530 案 に準 じ Heart infusion agar (栄研)を 用 いた寒天平 板 希 釈 法 に よ って 測 定 した(Teble1)。 同時 に測 定 したCER,CETお hylococcus JAN. CHEMOTHERAPY aureus よ びCE文 とのStap- 積 百 分 率 の 比 較 を あ わせ て示 す(Fig.2,3)。 在 来 の 内 服Cephalospo鋤 Staphylococcus aureus あ り, の比較 み る とお り,病 巣 分 離 の に対 す るCEDのMICのPeak Sensitivity distribution of clinical isolates (Staphylococcus aureus 55 strains) ほ うが 右 へ ず れ る よ うで あ る。 sp. 14株 に対 して は,ほ か の Cephalos- Pseudomonas あっ た。 2. 家兎 上 顎 洞 粘 膜 お よび 扁 桃 組 織 内移 行 CEDの50mg/kg(力 内服 させ,2時 せ,扁 Fig. 2 それ は3.12μg/mlで の 比 較 で は1管 程 度CEDの porin系 抗 生物 質 と 同 様 に す べ て ≧100μg/mlで 口剤 で あ るた め い き お い, 系 薬 剤 で あ るCEXど が 中心 に な るが,Fig.2,3に たCEXの 累 積 百 分 率 で のCEXと 55株 に対す る感受性分布 な らびに 累 今 回 の 検 討 対 象 がCED経 は6.25μg/mlま 1975 価)を 家 兎 にCapsuleの まま 問 後 に頚 動 脈 か らの全 採 血 に よ り死 亡 さ 桃 お よ び上 顎 洞 粘 膜 を採 取 し,生 物 学 的 測 定 法 に よ り,そ の 移 行 濃 度 を測 定 した(Table2-1)。 す な わ ち,摘 出 した 口蓋 扁 桃 お よび 上 顎 洞 粘 膜 を微 量 天 秤 に て 秤 量 し,そ phate buffer の2倍 量 のpH6.0,0.1Mphos- を加 え て glass 氷 冷 下 に1,000RPM, extract を 採 り, Agar 定 してTable2-2の Agar plate homogenizer 5 min. plate (5m1)で, homogenize pore し て,そ の によって測 method 結 果 を え た。 pore method 療 法 学 会 総 会(札 幌)に に つ い て は 第21回 目本 化 学 お いて,す で に発 表 した が,そ の 具 体 的 な手 技 に つ い て若 干 触 れ て み た い。 市販 の Heart infusion 溶 解 し,直 径9cmの Fig. 3 agar (栄 研)を 浅 型 の disposable 標 示 に従 って petri dish Table 2-1 Distribution of cephradine to the otorhino-laryngological field (Rabbit) Table 2-2 cephradine Comparison of antibacterial activity of cephradine against Staphylococcus aureus (55 strains) (Rabbit) (50 mg/kg p.o. n-3) に VOL. 23 NO. I 531 CHEMOTHERAPY 約50℃ に溶 解 して保 って お い た さ き の寒 天14。4mlと 105cell/mlにB.subtilis よ うに調 整 した菌 浮 游 液 の1.6mlを 含む 混 和 して 水 平 台 の 上 で寒 天 平 板 を作 成 し,こ れ に 径 約3mmの を市 販 の寒 天 孔 あ け器(常 約 ATCC6633のsporeを 光 産 業 製)を 孔(pore) 使 って あ け,さ 充 たす 程 度 に注 入 し,4℃,12時 拡 散 させ た 後,37℃,16時 間incubateし 止 円径 を測 定 す る。Table2-2に ヒ ト上顎 洞 粘 膜 お よ び 口 蓋 扁 桃 組 織 内移 行 口蓋 扁 桃全 摘 除 術 お よ び上 顎 洞 節 骨 洞 根 本 術 施 行 予 定 の患 者 を 対 象 に 選 び,術 前2時 間 にCEDの250mgお よ び500mgを,そ 投 与 し,手 術 摘 出 した 口 れ ぞれ1回 蓋 扁 桃 お よび 上 顎 洞 粘 膜 へ の 薬 剤 移 行 濃度 を,同 時 に 採 きに採 取 した 検 体 をヘ マ トク リ ッ ト管 を用 い て な るべ く い っ ぱ い孔(pore)を 3. 間 て菌発育 の阻 取 した 血 清 中 濃 度 と併 せ てcup法 れ ぞ れ1.59ず buHer 示 す とお り,CEDに 3mlを つ 秤 量 し,pH6.0, 冷 下 に1,000RPM, が,家 兎 扁 桃 は,さ tractを 採 っ てHeart で あ っ て,か っhomogenateと した と き に,か な り粘 度 の高 い状 態 とな り,寒 天 に あ け た孔(pore)の 大きさ と,そ の 中 に 充 た され た組 織 抽 出 液 の 量 と,さ らに は寒 平 板cup法 0.1 M phosphate 加 えてglasshomogenizer(50ml)で お い て は家 兎 扁桃 へ の薬 剤 の 移 行 が 証 明 さ れ な か っ た きに も述 べ た よ うに,き わ め て微 小 に よ り測 定 した。 手 術 に よ り摘 出 した 口蓋 扁 桃 お よび 上 顎 洞 粘 膜 を,そ 5min. homogenizeし,そ 氷 のe涛 infusion agar(栄 研)使 用 に よ る に よ っ て測 定 した. 検 定 菌 と して はB.subtilis 平 板 当 りの菌 量 は104cell/mlと 使 用 し,1 し た。Standardcurve 天Gelの 状 況 との 間 の 拡 散 に つ い て の動 力 学 的 な点 に な はbuHer お 問題 が 残 って い る と考 え られ る た め に,こ の 時 点 で移 清 中 へ の 移 行 を測 定 す るた め,検 体 を え た そ の つ ど作 成 行 が 証 明 され な か っ た と い うこ とが,こ の 薬 剤 の扁 桃 移 Table 3-1 行 ゼロ をい う もの で は な い と考 え て い る(Table24,2)。 な お,CEDに お り,Heart dilutionに ATCC6633を よ って え て お り,組 織 な ら び に 血 Distribution of cephradine to the otorhinolaryngical field (human) お い ては 次 項 の 「ヒ ト」 の 項 で示 す と infusion agar(栄 研)で は 移 行 が十 分 証 明 され ず,い ろ い ろあ っ て,Nutrient agar(Difco)に 替 え て み た と こ ろ,比 較 的 良 好 な移 行 を認 め る こ と が で き た た め,家 兎 の群 で もNutrient agar(Difco)を 検 討 を繰 り返 して み た、 これ に よ っ て,さ infueion agar(栄 Table22に 研)よ 使 って き のHeart り も良 好 な 値 が 示 され た。 示 した値 はNutrient agar(Difco)に よ っ て え た もの で あ る。 Table 3-2 Concentration of cephradine in sera and tissues 532 JAN. CHEMOTHERAPY す る こ と と して い る。 全 症 例 の うちCapsuleを syrupを さきの 「 家 兎 」 の 項 で 述 べ た とお り,Heartinfusion agar(栄 研)使 用 の デ ー タで は 口 蓋 扁 桃 へ のCED移 行 を ま っ た く証 明 す る こ と が で き ず,Nutrient (Difco)に agar(Difco)を 蓋 扁 桃 な らび に 上 顎 洞 粘 膜 へ のCED移 使 って 口 行 を測 定 した (Table3-1,2)。 Table3-2に 投 与 量 はCapsuleの syrupの の 計12例 で,え 清4.46μg/ml,口 原 則 と して薬 効 に 影 響 を与 え る ほ か の薬 剤 は投 与 しな い こ と と した(Table4)。 蓋 扁 桃2.54μg/g,上 著 効:薬 顎 洞 粘 膜3.69 目ま で に 自覚症 状 が軽 減 し,他 覚 有 効:薬 剤 投 与6日 目ま で に 自覚 症 状 が 軽 減 し,他 覚 的所 見 が 改 善 を示 した もの 。 こ の傾 向 はCEXに お い て も うか が わ れ,CED,CE や や 有効:薬 Xの 臨床 効 果 か らみ て も納 得 の い く結 果 と考 え て い る。 床 成 績 耳鼻 咽 喉 科 領 域 疾 患 の う ち,急 性 感 染 症,慢 耳 炎 ・耳 痴3例,急 性 扁 桃 炎6例,扁 剤 投 与7旧 を越 え て も 自覚 症 状 お よび 他 覚 的 性 性鼻副鼻腔 性咽喉 小 体 短 縮 症 切 開 に伴 な の計55例 に 対 してCEDの 薬 剤 投 与 に もか か わ らず症 状 の 増 悪 を示 した もの。 性疾患 の 桃 周 囲 濃 瘍2例,急 部 淋 巴 節 炎1例,舌 を越 え て 自他 覚 所 見 の 改 善 を 所 見 に 改 善 傾 向 の認 め られ な い もの。 あ る いは, 細 菌 感 染 に よ る急 性 増 悪 症 の な か か ら中 耳 炎34例,慢 中 耳 炎 急 性 燃 症3例,外 剤 投 与7旧 示 した もの 。 無 効;薬 臨 う感 染 予 防1例 剤 投 与3旧 的所 見 が 著 しい改 善 を示 した もの 。 印 象 を受 け て い る。 頭 炎2例,頚 し,Dry した 。 定 め た。 られ た値 の 平 均 値 は 血 μg/gと 従 来 の 内 服 薬 に 比 し,組 織 へ の移 行 が 良 好 な 炎3例,急 場 合 は1,000mg/dayと 場 合 にはca.30mg/kg/dayと 治 験 を実 施 す るに さい し,効 果 判 定規 準 を次 の よ うに 示 す とお り,CED(Capsule)250mg4 例,500mg8例 投 与 し た もの19例,Dry 投 与 した もの36例 で あ り,男 女 の比 率 で み る と 男31例 に対 して女24例 で あ った. agar 替 え て み た と こ ろ,そ の 移 行 を証 明 す る こ と が で き た の で,以 後Nutrient 1975 臨 床 治 験 を行 な った 。 上 記 の 判 定 基 準 に従 っ てdropoutと 8例 を除 い た47例 に つ い て,そ る と,著 効,有 効 群 だ け を と った と きの 有 効 率 は93.6% で,か な り良 好 な値 とな っ た。 個 々 の症 例 に つ い て はTable5-1,2,3に 示 した(Table5-1,2,3)。 Table 4 Dosage forms な っ た不 明 例 の の 有 効 率 を 算 出 してみ of cephradine used on clinical trials 列 挙 して VOL. 23 NO. 1 CHEMOTHERAPY 533 534 CHEMOTHERAPY JAN. 1975 VOL. 23 NO. 1 CHEMOTHERAPY 535 536 CHEMOTHERAPY JAN. 1975 VOL. 23 NO. 1 CHEMOTHERAPY 537 538 CHEMOTHERAPY Table 6 Overall clinical さ らに,全 症 例 の 治 験 結 果 は一 覧 表 と してTable6に JAN. results with 1975 cephradine た。 示 した(Table6)。 考 副 作 用 は3例 に認 め られ た 。 1例 は2Y.3M.の 中 耳 炎 罹 患 男 児 で,症 状 は 消 化 器 症 状 の 下 痢 で あ り,残 りは,い ず れ も成 人 女 子 で あ っ た。 案 内 服 お よ び注 射 の 両方 の剤 型 をそ な え たCEDの はCephalospofin系 登場 抗 生 物 質 に よ る感 染 症 治 療 に1石 を 投 ず る こ とは 疑 い の な い こ と と 考 え ら れ る が,MIC 1例 は 口荒 れ,食 思 不 振 で あ り,も う1例 は 「く しゃ み 」 発 作 で っ た。 測 定 に お い て, Staphylococcus aureus た と き,そ の 値 がCER,CETお を対 象 と してみ よびCEXに 次 ぐも 後 者 の 場 合,内 服 薬 剤 の 副 作 用 と して は,き わ め て稀 の で しか な い こ と,あ る い は,注 射 剤 と して 使 用 した と な 訴 え で あ る と考 え られ た た め詳 し く既 応 な ど を尋 ね て き 筋 肉 注 射 で は 血 中濃 度 が あ ま り上 昇 しな い こ と な ど み た が,alleygic は,や や 食 い 足 りな い点 で あ る。 rhinitisな どの 基 礎 疾 患 は な く,本 剤 の服 用 が 激 しい 「く しゃ み 」 発 作 を ひ きお こす との こ と に て 以 後 の 服 薬 を 中止 させ た 例 で あ る。 Dry syrupの 域 感 染 症 の うちdrop 場 合 の服 薬 拒 否 は な か っ た 。 肝 障 害,腎 障 害 を思 わ せ る よ うな所 見 は み ら れ な か っ を除 い た47例 の 有 効 率 をみ た こ とは 注 目 に 値 し よ う。 な どの 機 能 検 査 が 行 な い え な か っ た が,臨 床 上, Table 7 out caseの8例 臨 床 試 用 に お い て,93.6%の な お,治 療 対 象 の す べ て が 外 来 患 者 で あ った 関 係 上, 肝,腎 しか しな が ら,私 達 が実 施 しえ た55例 の 耳 鼻 咽 喉 科 領 ま た,手 術 摘 出 して測 定 した 口蓋 扁 桃 お よび 上 顎 洞 粘 膜 へ のCED移 Cephalexin (Rabbit) 行 の値 に もみ る べ き もの が あ り,こ の こ VOL. 23 NO. CHEMOTHERAPY 1 Table 8 Concentration of cephalexin とは 高 い 臨 床 効 果 を裏 づ け る もの と考 え て い る。 顎 洞 粘 膜 を測 定 した と き も,そ の 移 行 は 僅 か に認 め られ た に す ぎず,き 難 渋 して い た が,培 地 寒 天 を Heart ら Nutrient て,よ うや く解 決 を み る こ とが で きた 。 CEXの 組 織 移 行 を証 明 で きず に 困 っ て い た の で,一 よ び 「ヒ ト」 で え られ た デ ー タ をTable7,8に 挙 「家 兎 」 お 示 す。 り,対 象 の 年 令構 成 に も差 が あ る た め,単 純 な 比較 は 難 比較的良好 な組織 移行 を示 す こ とが うか が わ れ る(Table7,8)。 表 の 数字 に も示 され て い る と お り,い ず れ の 場 合 に も,か な りの ば らつ きが 認 め られ る。 この こ とは,経 結 Cephalosporin系 論 の新 規 抗 生 物 質 で あ るCEDの い,次 耳鼻 1) の よ うな結 果 をえ た。 臨 床 分 離 株 に 対 す る抗 菌 力:耳 鼻咽喉科領域感 染 症 患 者 の病 巣 か ら え られ た分 離 菌117株 投 与 量 に若 干 の差 異 が あ り,投 与 した 剤 型 も一 部 異 な しい の で さ し控 え るが,CEXも き る筈 と考 え て い る。 咽 喉 科 領 域 に お け る基 礎 的 な らび に 臨 床 的 検 討 を 行 な お い て もみ られ た こ と で,同 様 に の対 比 の た め にCEXの っ た くの心 残 りで は あ る が,内 服 薬 剤 の 再 検 あ る い は,注 射 薬 剤 に よ る検 討 に よ っ て,そ の 移 行 を証 明 で (栄 に両 薬 剤 の移 行 証 明 が 可能 とな る結 果 と な っ た。 こ こ で,CEDと and tissues わめて agar に替 え る こ と に よ っ 研)か こ の現 象 はCEXに agar (Difco) infusion in sera は,ま 組 織 移 行 を検 討 した さ い に,最 初 の段 階 で 口蓋 扁 桃 へ の 移 行 が ま っ た く認 め られ ず,上 539 口剤 で あ る か ぎ り,そ の 吸 収 は 胃 腸 管 濃 度 を測 定 した 。 Staphylococcus ≧100μg/mlで 2) aureus 顎 洞 粘 膜 へ のCEDの した結 果,家 ずれ も 上 移 行 を 生 物 学 的 測 定 法 に よ り測 定 兎 で は 血 清 中濃 度8.13μg/ml,上 膜11.80μg/gで あ っ たが,口 顎洞粘 蓋 扁 桃 へ の移 行 は認 め る こ とが で き なか っ た。 ヒ トの場 合 は 血 清 中濃 度4.46μg/ ml,口 をえた。 3) 蓋 扁 桃2.54μg/g,上 顎 洞 粘 膜3.69μg/gの 臨 床 成 績:耳 鼻 咽 喉 科 領 域 の感 染 症55例 者 か らえ た もの で あ り,た め に 手術 に 対 す る不 安 か ら胃 を投 与 し,不 明8例 腸 管 の働 き が十 分 で な い もの と想 像 され るの で,私 達 の 例,有 効13例,や え た移 行 の成 績 は場 合 に よ っ て は 何 割 か割 り増 して 考 え 93.6%は 家兎 扁桃 へ の移 行 を証 明 す る こ と が で きな か った こ と sp. 14株 で は,い あった。 組 織 へ の 移 行:家 兎 ・ヒ トに お け る扁 桃 組 織 る材 料 で,こ の 点 につ い て は従 来 か ら述 べ て い る と お り られ るべ き か も しれ な い。 55株 のMICのPeakは6.25 あ り, ,Pseudomonas μg/mlで の 働 きに 大 き く左 右 され る だ ろ う とい う こ と を推 測 させ で あ る。 さ らに加 え て,私 達 の検 討 材 料 は す べ て手 術 患 の最小発育阻止 値 にCED を除 い た47例 に お け る成 績 は 著 効31 や 有 効0例,無 効3例 で あ り,有 効 率 であった。 副 作 用 は3例 に 認 め られ た。1例 は 下 痢,1例 は 口荒 れ,食 思 不 振 で あ り,ほ か の1例 は 「く しゃみ 」発 作 で 540 CHEMOTHERAPY JAN. あ った 。 tivity 本 稿 の要 旨 は 第22回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会(東 京)に 18 : お い て発 表 した。 3) 1 ) LIMSON, tive, B. diseases. 106, 2 ) M.; cephradine 献 et al.: A in the treatment Current new of 4) deriva- acute G. Research 14: G. 1972 J. ; et al.: Cephradine, LABORATORY antibacterial Chemotherapy (Basel) Toxicological, in J. ; et al.: pathological animals Chemoth. with 3: Agents & cephradine. 682•`685, Comparison of pharmacodynamic cephalothin Antimicr. KLASTERSKY, & and phradine, al.: studies therapeutic 101•` L. ; et Agents MIRAGLIA, infective effectiveness. 1973 teratological Antimicr. cephalosporin Therapeutic clinical HASSERT, and 文 and 191•`204, 1975 1973 the chemo- activities and cephaloridine Chemoth. 3: of in 270-273, cemice. 1973 ac- AND CLINICAL STUDIES ON CEPHRADINE IN OTO-RHINO-LARYNGOGICAL (CED) FIELD JUN HONDOH Department of Oto-rhino-laryngology, Nagoya City Hospital of Higashi KENJI WADA Department of Oto-rhino-laryngology, Nagoya City Hospital of Johsai TSUTOMU HATANO, SHUNKICHI BABA and TERUO TAKASU Department of Oto-rhino-laryngology, Nagoya City University, Medical School (Director : Prof. TERUO TAKASU) From the 1) logical were 2) In no in our humans, to sinus of concentration on measured The in concentration studies was clinic. and administration evidence clinical resistant (tonsil rabbits, while and cephradine highly Tissue oral In of materials species after laboratory Activity peaks this of of and tissue of MIC humans cephradine in level (CED), dilution were 6.25 ƒÊg/ml blood was was to blood to the plate similarly and cephradine significant the antibiotic membrane) rabbits cephradine by other was attained 4.46 ƒÊg/ml results 117 of those 8. 13 ƒÊg/ml obtained. isolated from aureus. patho- Pseudomonas antibiotics. cephradine of and were strains Staphylococcus cephalosporin with in on with concentrations compare following method .were determined 2 hours cephalexin. in sinus membrane was 11.80 ƒÊg/g, tonsil. in blood, 3.69 ƒÊg/g in sinus membrane, and 2.54 μ9/gintonsil. 3) Cephradine was used clinically in 55 cases of ear, nose and throat infections, and its effective rate was 93.6%. 4) Adverse reaction was observed anorexia and irritation of tongue in 3 cases with the oral administration in one, and sneezing in another one. of cephradine ; diarrhea in one,
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