テーラーメイド医療への道連載１４ ●薬物代謝と感受性の遺伝子多型● 精神神経疾患領域の薬物応答性に関係する遺伝子多型越前（明治薬科大学 77 る遺伝子多型の関与ら１）にがつ報い告てしの研た究アのル先ツ駆ハけイはマ、１９９５年に Poirier ー病患者に対するアセチルコリンエステラーゼ阻精神神経疾患における薬物治療の応答性に関す遺伝子多型との関係アルツハイマー型痴呆とアポ蛋白Ｅの用な情報となることが期待される。証明されれば、第一線の臨床医に対して極めて有 CLINICIAN ’02 NO. 513 治療反応性を予測することが大規模な臨床試験でことが多いため、遺伝子レベルでの情報によっての評価は循環器疾患などのように定量化が困難なされるようになった。精神神経疾患の薬物応答性すると推定される多くの遺伝子多型の存在が報告れらの疾患の薬物治療の応答性︵反応性︶に関係宏俊薬物治療学教授）では未だに解明されていない。しかし、近年、これているものも多いが、その病因は遺伝子レベル危険因子に関係することが疫学データとして示さ精神神経疾患には、明らかに遺伝素因が発症の精神神経疾患での病因と遺伝子的解明（８５８） ① アルツハイマー病患者に対するタクリン治療効果に関与する ApoE遺伝子多型の影響 2 p ≦ 0.05 1 non-E4 （n=18） p ≦ 0.05 E4 （n=22） 0 治療前後のスコア変化 -1 -2 -3 -4 -5 -6 ADAS -7 ADAS-Cog -8 APOε4アレル（凡例ではE4と表示）を有する患者ではアルツハイマー病評価スコアであるADAS （Alzheimer Disease Assessment Scale）とADAS-Cog（ADAS cognitive component）の改善が、このアレルを有しない患者よりも少ないことに注意。（８５９）あったが、遺伝子多型と精神神経疾患の薬物応答この研究は比較的少数の患者で得られた結果ではを有する患者よりも低いことを報告した︵図 ! ︶。タクリン応答性は、ＡＰＯ ε ２またはＡＰＯ ε ３ＰＯ ε ４アレルを有するアルツハイマー病患者の３、ＡＰＯ ε ４︶が存在するが、 Poirier 性を考える上で画期的なものであった。らは、ＡＥには３種の遺伝子多型︵ＡＰＯ ε ２、ＡＰＯ ε と再分布を調節する役割を果たしている。Ａｐｏング過程での、リポ蛋白やコレステロールの移動ナプス可塑性の基礎をなす神経細胞膜のリモデリのみならず、中枢では、記憶形成などに関わるシ蛋白の血管内皮ＬＤＬ受容体への結合を仲介すると思ったものである。ＡｐｏＥは、血液中のリポの薬物応答性遺伝子が同定される時代になったか紀要に掲載されたときには、ついに精神神経疾患との報告であろう。彼らの報告が米国アカデミーアポ蛋白Ｅ︵ＡｐｏＥ︶の遺伝子多型に関係する CLINICIAN ’02 NO. 513 害薬︵タクリン、本邦未発売︶の症状改善効果が、 78 名されている。また、試験管内の実験ではＬアレける短期効果︵３週間︶は、ドパミンＤ２受容体容体遮断薬、ネモナプリド、の陽性症状治療におした分裂病患者に対して用いた選択的ドパミン受学の大谷らのグループは、症状の急性増悪をきたも、近年いくつかの報告がなされている。山形大 79 ル、挿入のないアレルはるもので、挿入のあるアレル︵はＳ︶ア︵レＬル︶とア命レ精神分裂病に対する薬物治療の応答性に関して精神分裂病と薬物応答性ター遺伝子の発現調節領域に４４塩基対の挿入があが、ここ１０年程、従来の複素環系薬物よりも副作︵３環および４環︶系抗うつ薬が用いられてきたうつ病の薬物治療には１９６０年代から複素環ルボキサミンに対ら３）すはる、応セ答性ロがト悪ニいンと・報ト告ラしンてスいー遺伝子の上流領域にＳアレルを有する患者はフらろは２）、、研う究つ結病果患は者混で乱セしロてトおニりン、・イトタラリンアスのポータ前者の遺伝子多型は、セロトニン・トランスポー遺伝子多型が存在することが判明した。とくに、域と第２イントロンにタンデム状繰り返し配列のたが、その後この蛋白の発現調節プロモーター領トランスポーター遺伝子は１９９３年に同定されてきた。ＳＳＲＩの標的分子であるセロトニン・ＲＩ︶が登場し、同疾患の薬物治療の中心となっ用が少ない選択的セロトニン再吸収阻害薬︵ＳＳ因する問題かは現時点では不明である。する問題か、ＳＳＲＩの効果に関する人種差に起るデータが診断または薬効評価の施設間差に起因る応答性がよかったと報告している。この矛盾すの方がフルオキセチンまたはパロキセチンに対すかつ第２イントロンに４４塩基対挿入を有する患者ポーター遺伝子の上流領域ではＬアレルを有し、るが、韓国の CLINICIAN ’02 NO. 513 うつ病治療と遺伝子多型 Zanardi ルを有するセロトニン・トランスポーター遺伝子 Kim の発現は、Ｓアレルを有するものよりも約２倍高 long いことが明らかになったことから、臨床効果とこ short の遺伝子多型との関連が検討された。現在のとこ（８６０） ② ネモナプリド治療に対する分裂病症状の改善率の平均値と標準偏差 120 100 80 改善 60 率︵％︶ 40 20 0 総BPRSスコア陽性症状 A1アレル患者（n=14）陰性症状 non-A1アレル患者（n=11）効果の評価はBPRS（Brief Psychiatry Rating Scale）により行われた。総スコアと陽性症状に有意さがあることに注意。に関係しており、多型の欠失︵︶アレルを有︶すアるレる、シトシン︵Ｃ︶挿入または欠失の遺伝子多型に関わる遺伝子の塩基対上流領域に存在す症状の改善度が、ドパミンＤ２受容体の発現調節ネモナプリドによる分裂病患者の不安症状とうつて患い者たよとり報も告上し記て薬い物る４）に︵対図す ! る応︶。答さ性らがに有、意彼にら優はっＡ１アレルを有する患者は、Ａ２アレルを有する素の遺伝子に多よ型るに制関限係酵し素て断お片り長、多同型受で容評体価のさ制れ限る酵 Taq１ルを有する患者では挿入︵ −１４１患者と比較して、分裂症状の総スコア︵ＢＰＲＳ Del 改値善︶度はで変はわ有ら意なにい優もっのてのい、た不と安報症告状しとてういつる５）症。状さの −１４１C 対らすにる、応非答定性型に的お分い裂て病治も療、薬Ｈ英でＴ国あ２のるＡク︵ロＨザＴら６）ピＲがン２報に告しており、セロトニン５ Ins （８６１）Ａ︶の翻訳領域の１０２番目の塩基対におけるＣ Arranz ／Ｔ多型において、Ｃ１０２アレルをホモの形で − 有する患者では、薬物治療に不応答の患者が有意 CLINICIAN ’02 NO. 513 80 −HT２C ５ ∼ −７５９T Poirier, J., et al. : Apolipoprotein E4 allele as a predictor of cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 92, 12260 12264(1995) Zanardi, R., et al. : Factors affecting fluvoxamine antidepressant activity : influence of pindolol and 5HTTLPR in delusional and nondelusional depression. Bio. Psychiat., 50, 323 330(2001) Kim, DK., et al. : Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport, 17, 215 219(2000) Suzuki, A. et al. : The relationship between dopamine ∼ D2 receptor polymorphism at the Taq1 A locus and therapeutic response to nemonapride, a selective dopamine antagonist, in schizophrenic patients. Pharmacogenetics, 10, 335 341(2000) Suzuki, A., et al. : the-141C Ins/Del polymorphism in the dopamine D2 receptor gene promoter region is associated with anxiolytic and antidepressive effects ∼ ５−HT２C 重要な貢献をしているのは、まことに喜ばとである。 ∼ （８６２） CLINICIAN ’02 NO. 513 81 １）文い者献こがし究２）３）４）５）に高かったと報告している。以上の治療効果における薬物応答性のみならず、最近では副作用に関係する遺伝子多型の研究報告も多い。ごく最近もランセット誌上で、分裂病患者の薬物治療で定型係増的加、しの非てお受副定り容作型、体用的のに抗発対精現す神調る病受節感薬容領受を体域性問ののにわはず遺、問伝セ題子ロとア多トなレ型ニるルがン体を関重型有のす患る者患に者比でべはて抗有精意神に病少薬なにいよとる報体告重し増て加いがる７）野。生おわりに精神神経科領域の薬物効果の応答性または副作用発現と遺伝子多型との関連を検討する報告は多数あるが、未だに少数例での解析が多く、結果についても再現性の点で必ずしも満足できる状態にはない。しかし、精神神経科領域の疾患においては、薬物応答性を予測する客観的な臨床指標に乏しいため、遺伝子多型と効果または副作用との関係の研究は急務である。その様な研究で日本の研 during treatment with dopamine antagonists in schizophrenic patients. Pharmacogenetics, 11, 545 550(2001) Arranz, M., et al. : Association between clozapine response and allelic variation in 5-HT2A receptor gene. Lancet, 346, 281 282(1995) Reynolds, GP., et al. : Association of antipsychotic drug-induced weight gain with a 5-HT2C receptor gene polymorphism. Lancet, 359, 2086 2087(2002) 82 CLINICIAN ’02 NO. 513 （８６３）６）７） ∼ ∼ ∼