はじめに谷口充孝体拮抗薬が開発されてきた。持つメラトニン受容体作動薬やオレキシン受容作用する Z drug ︵非ＢＺ系睡眠薬︶や、ＧＡＢＡ神経系の鎮静作用とは異なった作用機序を作用機序からみた睡眠薬の位置づけ現在、日本で最もよく使われている睡眠薬はベンゾジアゼピン︵ BenzodiazepineＢＺ︶系睡眠薬である。ＢＺ系睡眠薬は臨床医にとって各薬剤の作用機序︵非ＢＺ系睡眠薬︶ Z drug ︵図①、表②︶本稿では、作用機序から睡眠薬の位置づけを使い勝手のよい薬剤ではあるが、ＢＺ系睡眠薬考えていきたい。には長期使用に伴う耐性や中止時の反跳性不眠となることがあるため、その適正使用が求めらａ．ＢＺ系およびや離脱症状といった副作用で薬剤の中止が困難れつつある。ＢＺ睡眠薬のこうした問題を軽減するため、ＢＺ系睡眠薬と同様にγ ＧＡＢＡは脳に広く分布する抑制性の神経伝アミノ酪酸︵ Gam 達物質であり、脳のシナプスの ∼ ％がＧＡ ma-Amino Butyric AcidＧＡＢＡ︶神経系に − 20 50 (519) CLINICIAN Ê15 NO. 639 33 治療 ① GABAA 受容体の構造 ɶ 䝧䞁䝌䝆䜰䝊䝢䞁ཷᐜయ ɲ ɴ 㻳㻭㻮㻭㻭ཷᐜయ ɲ ＢＡによって制御されている。ＧＡＢＡはＧＡＢＡ受容体に結合して作用するが、その受容体にはＧＡＢＡＡ受容体、ＧＡＢＡＢ受容体、ＧＡＢＡＣ受容体の３種類の受容体があり、その中でＧＡＢＡＡ受容体が催眠や抗不安作用に関与する。ＧＡＢＡＡ受容体は、ＢＺ系睡眠薬や精神安定剤、 Z drug が作用するＢＺ受容体と複合体︵ GABA-BZ-Chloride Ionophore ComplexＧＢＣ︶をつくっていて、α 、β 、γ からなる５個のサブユニットで構成され、中央に塩素イオンチャンネルを持つ。ＢＺ系および Z drug の作用機序は、①ＧＡＢＡＡ受容体にＧＡＢＡが結合すると塩素イオンチャンネルが開き、神経細胞内へ塩素イオンの流入が増加して神経興奮が抑制され、②さらにＢＺ受容体にＢＺ系睡眠薬や精神安定剤、 Z drug が結合すると、ＧＡＢＡの作用が増強されて催眠作用や抗不安作用が発揮される。なお、バルビツール酸もＧＢＣに 34 CLINICIAN Ê15 NO. 639 (520) ɴ Cl 䝏䝱䞁䝛䝹（文献 1 より一部改変し引用） ② GABAA 受容体サブユニット別の薬理作用 △ α3 ○ ○ 結合するが、バルビツール酸はＧＡＢＡが存在しなくても塩素イオンを最大限に開口し過剰な神経の抑制をもたらし、また急速に脱感作されて、臨床的には呼吸抑制など致死的な副作用や短期に耐性や習慣性を生じるため、現在では睡眠薬として使われることはほとんどなくなった。ＢＺ受容体は催眠・鎮静作用に関わる受容体と、抗不安や筋弛緩作用に関わる受容体の ω2 ω1 ２つに分類されてきたが、近年の知見ではより α6 α1 その特性も異なる。ゾルピデム︵マイスリー︶不眠、筋弛緩が緩和される。なお、 Z drug の中でもα サブユニットの選択性に違いがあり、ットに対する選択性が低いことで耐性や反跳性合することで催眠効果を発揮し、他のサブユニ α5 ○ ○ ○ α5 詳細に、 ∼ まであるα のサブユニットによ ∼ 1) って受容体の特性が異なることが明らかになっ α1 てきた。つまり、従来のＢＺ系睡眠薬は、、 5) 、にほぼ等しく結合するのに対し、 Z drug は睡眠に関連するα サブユニットに選択的に結 α2 ® (521) CLINICIAN Ê15 NO. 639 35 α3 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ α1 ○ 睡眠 ○ α2 依存耐性前向性健忘学習・記憶抗けいれん筋弛緩抗うつ鎮静抗不安 GABAA 受容体サブユニット臨床上治療目的とされる作用を効果、不都合と考えられる作用を副作用とした。各サブユニットが作用を有するものを○で示す。 α4、α6 はベンゾジアゼピン系睡眠薬、Z-Drug に対する感受性なし。 Rudolph U & Knoflach U：Nature Rev, 10, 685-697 (2011) Tan KR, et al：Trends Neurosci, 34, 188-197 (2011) より引用・改変する不眠に対しても効果のあることが報告され不安障害に併存する不眠など、精神疾患に併存作用を持つ。エスゾピクロンはうつ病や全般性のにも選択性があり催眠作用とともに抗不安を持つが、エスゾピクロン︵ルネスタ︶は以外はへの選択性が高く催眠作用に特化した特性えられる。に低用量を服用するほうがその効果が高いと考トニンの知見から、通常の就寝前より早い時刻ただし、この睡眠覚醒リズムの前進作用はメラ作用することで睡眠覚醒リズムを前進させる。して作用することで入眠を促すが、ＭＴ２にもとで催眠作用を促し、ＭＴ２はサーカディアンあり、ＭＴ１は視交叉上核の発火を抑制するこする。メラトニン受容体にはＭＴ１∼ＭＴ３が︵体内時計︶、睡眠、免疫、生殖機能などに作用中は低く夜間に高く、サーカディアンリズムメラトニンは松果体から分泌される生体ホルモンで、その血中濃度には日内変動があり、日ｂ．メラトニン受容体作動薬︵ラメルテオン︶﹁睡眠のスイッチ﹂であるのに対して、オレキいると考えられている。つまり、メラトニンが節乳頭核に存在し、覚醒維持の役割を果たしてＲはヒスタミン系覚醒中枢である視床下部の結ン系の中枢である脳幹の主に青斑核に、ＯＸ２容体︵ＯＸ２Ｒ︶があり、ＯＸ１Ｒはモノアミキシン１受容体︵ＯＸ１Ｒ︶とオレキシン２受オレキシンペプチドをつくるオレキシン神経細胞は、視床下部外側に限局的に存在し、脳内ｃ．オレキシン受容体拮抗薬︵スボレキサント︶リズムをシフトさせる作用がある。ラメルテオシンは﹁覚醒維持のスイッチ﹂と言える。このに広汎に投射する。オレキシン受容体にはオレン︵ロゼレム︶はＭＴ１とＭＴ２のメラトニン受ているが、これはこうしたへの選択性を持つ α1 オレキシン受容体拮抗薬として開発されたのがことが関与していると考えられる。 8) ® 容体に高い選択性を持ち、主としてＭＴ１に対 ® 36 CLINICIAN Ê15 NO. 639 (522) α2 α1 α2 ③睡眠・覚醒スペクトラムからみた睡眠薬の作用機序䝯䝷䝖䝙䞁ཷᐜయసື⸆ 䠄╧╀䛾䝇䜲䝑䝏䜢䜸䞁䠅 ╧╀䝩䝯䜸䝇䝍䝅䝇ㄆ▱㞀ᐖ 䠄่⃭᫆ᛶ䠅ㄆ▱㞀ᐖ 䠄㕌䛔䠅䝟䝙䝑䜽 BZ⣔╧╀⸆䚸Z drug 䠄㐣ぬ㓰䜈䛾䝤䝺䞊䜻䠅㐣๫䛺᪥୰䛾╀Ẽ䠋䛖䛸䛖䛸䠋㙠㟼㐣ぬ㓰䠋 ୙╀ ὀពຊ䛺䛧 ╧╀ ⢭⚄⑓ ぬ㓰୙㊊㐣๫䛺ぬ㓰（文献 9 より引用・改変）スボレキサント︵ベルソムラ︶で、ＯＸ１Ｒおメラトニン受容体作動薬は視交叉上核にある睡眠のスイッチをオンにするとともに、サーカすると入眠する。くなる︶の働きで、朝に起きて活動し夜間就寝る︶、サーカディアンリズム︵夜間になると眠スタシス︵起きている時間が長くなると眠くなことができる。通常は覚醒状態から睡眠ホメオ連続した睡眠・覚醒スペクトラムとして捉える害、幻覚・精神病状態という病的状態までの、バーシュートした過覚醒︵不眠︶、パニック障精神薬理学的にみれば、図③に示すように睡眠状態からはっきり覚醒した状態、覚醒がオー作用機序からみた睡眠薬の位置づけその作用が発揮されると考えられる。ち、﹁覚醒維持のストッパー﹂を外すことで、よびＯＸ２Ｒの両方の受容体に高い親和性を持 ® ディアンリズムに作用して入眠を促す。また、 (523) CLINICIAN Ê15 NO. 639 37 䜸䝺䜻䝅䞁ཷᐜయᣕᢠ⸆ 䠄ぬ㓰⥔ᣢ䛾䝇䝖䝑䝟䞊䜢እ䛩䠅䝃䞊䜹䝕䜱䜰䞁䝸䝈䝮ぬ㓰オレキシン受容体拮抗薬は覚醒維持のストッパーを外す薬剤と考えることができる。さらに慢性不眠の患者では、就寝する際に様々な不安や緊張によって覚醒レベルが高くなる過覚醒という要因が加わっていることも多いが、こうした覚醒がオーバーシュートした過覚醒を持つ不眠が必要と思われ Z drug では、過覚醒にブレーキをかけて睡眠に至らせるにはＢＺ系睡眠薬やる。︵大阪回生病院睡眠医療センター部長︶文献 Rudolph U, et al : Beyond classical benzodiazepines : novel therapeutic potential of GABA A receptor subtypes. Nat Rev Drug Discov, 29, 685-697 (2011) 伊藤教道らベンゾジアゼピン系薬物依存の薬理、臨床精神薬理、、８３３∼８３９︵２０１３︶ Tan KR, et al : Hooked on benzodiazepines : GABAA receptor subtypes and addiction. Trends Neurosci, 34, 188-197 (2011) Nutt DJ, et al : Searching for perfect sleep : the continuing evolution of GABAA receptor modulators as hypnotics. J Psychopharmacol, 24, 1601-1612 (2010) Berry R : Treatment of insomnia. Fundamentals of sleep medicine. Elsevier, Philadelphia, 481-514 (2011) 4) Krystal A, et al :Evaluation of eszopiclone discontinuation after cotherapy with fluoxetine for insomnia with coexisting depression. J Clin Sleep Med, 3, 48-55 (2007) 5) Pollack M, et al : Eszopiclone coadministered with escitalopram in patients with insomniaand comorbid generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry, 65, 551-562 (2008) Berry R :Circadian rhythm sleep disorders. F u n d a m e n t a l s o f s l e e p m e d i c i n e . E l s e v i e r, Philadelphia, 515-543 (2011) 6) 7) 原著、仙波純一ら監訳睡眠覚醒障害と Stahl SM その治療、 Stahl’s Essential Psychopharmacology ︵精神薬理学エセンシャルズ︶第３版、メディカル・サ 8) イエンス・インターナショナル、東京、７９１∼８３６︵２０１０︶ 38 CLINICIAN Ê15 NO. 639 (524) 16 9) 1) 2) 3)