はじめに高江洲義和睡眠薬高用量・多剤併用の効果果とその安全性について概説する。睡眠薬の多剤併用の効果と安全性わが国における睡眠薬の処方量は米国を含めた西欧諸国より多いことが指摘されており、そ不眠症に対して睡眠薬を投与する場合、低用の使用量は近年増加傾向にある。その背景には、量からスタートし、治療効果が不十分であれば様々な弊害をもたらすことが明らかにされてい依存形成やそれに伴う睡眠薬使用の長期化からいった副作用の危険性を高めるのみではなく、よる交通事故リスクの増加、認知機能の低下とは、転倒による骨折や睡眠薬の持ち越し効果にあることが報告されている。睡眠薬の多剤併用︵表①︶。しかしながら、実臨床において睡眠薬醒時間の改善がもたらされることを示しているを認めていないが、高用量使用によって中途覚試験においては、低用量では入眠障害しか改善ン系睡眠薬であるエスゾピクロンの用量反応性的に行われている。実際に、非ベンゾジアゼピ高用量へと増量することが、臨床現場では慣例睡眠薬の高用量処方および多剤併用率の増加がる。本稿では、睡眠薬の多剤・高用量使用の効 1) 46 CLINICIAN Ê15 NO. 639 (532) 治療 ①用量反応性試験で認められたエスゾピクロンの有効性エスゾピクロンプラセボ 1mg（n=63） 2mg （n=63） 2.5mg （n=6） 3mg （n=64） PSG評価 LPS（min）患者報告 SL（min） TST（min） WASO（min） NAW 29.0 16.8＊ 15.5＊ 13.8＊ 13.1＊ 47.5 375.0 42.5 3.5 27.5＃ 382.5＃ 35.0＃ 3.0＃ 25.0＊ 412.5＊ 27.5＊ 3.0＊ 25.0＃ 420.0＃ 25.0＃ 3.0＃ 25.0＊ 420.0＊ 28.8＊ 2.5＊値は中央値。 PSG：ポリソムノグラフィー、LPS：安定した stage 2 までの潜時、SL：睡眠潜時、TST：総睡眠時間、WASO：中途覚醒時間、NAW：中途覚醒頻度（文献 1 より改変引用）＊：p ＜0.05 vs.プラセボ、＃：プラセボとの比較を実施せず。の用量反応性を明らかにした研究報告はほとんどないため、その使用については保険適用用量内にとどめるべきである。また、睡眠薬の多剤併用効果については十分な検討がなされていない。臨床上では、単剤・常用量で十分な不眠症状の改善が得られないことは少なくない。半減期の短い睡眠薬は睡眠維持効果が乏しいため、中間作用型や長時間作用型の睡眠薬の併用を推奨する考え方もあるが、睡眠薬の併用がより有効であることを示すエビ CLINICIAN Ê15 NO. 639 デンスは存在しないため、多剤併用は可能な限り避けるべきである。睡眠薬高用量・多剤併用の安全性ベンゾジアゼピン系、および非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬は、バルビツール酸系および非バルビツール酸系の睡眠薬に比べて呼吸抑制な 47 どの毒性が弱く、過量服薬による死亡リスクは低いことが指摘されている。しかしベンゾジア 2) (533) は、筋弛緩作用によるふらつきや転倒、前向性ゼピン系および非ベンゾジアゼピン系の薬剤にいる。量で使用した場合に増大することが指摘されて告されている。性に生じ、高用量使用で発現しやすいことが報れている。これらほとんどの副作用は用量依存症状などの様々な副作用が存在することが知らゼピン系の睡眠薬は入眠潜時を短縮し睡眠段階少ないことが報告されている。またベンゾジア耐性などの依存形成の副作用リスクが相対的にアゼピン系の睡眠薬と比較して、筋弛緩作用や神作業能力の低下、身体依存による耐性や離脱ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデムな健忘、奇異反応、持ち越し効果による翌日の精どの非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、ベンゾジ 7) 8) 9) ナリシスで、高用量服用者ほど事故率が有意にジアゼピン系の服用と交通事故に関するメタア翌日の精神作業能力の低下に関しても、ベンゾの使用が指摘されている。持ち越し効果による健忘や奇異反応のリスク因子としても、高用量ることが指摘されている。睡眠薬による前向性齢者の骨折のリスクは高用量になるほど増大す筋弛緩作用に関しては、睡眠薬による転倒・骨折のリスクに関する多数の報告が存在し、高のリスクがあることの指摘もみられる。また、転倒リスクはベンゾジアゼピン系睡眠薬と同等ては、非ベンゾジアゼピン系の薬剤においても、てきた。しかしながら、近年の研究報告におい睡眠薬は、比較的安全性が高い薬剤と考えられれている。そのため、非ベンゾジアゼピン系のため、熟眠感に関する効果も期待できると言わジアゼピン系の睡眠薬は徐波睡眠を阻害しないの stage 1 を 2 増加させる一方で、 stage の 3 徐波睡眠に対しては抑制的に働くが、非ベンゾ ~ 高かったことが指摘されている。耐性などの依睡眠薬服用後の夜間の異常行動については、ベ 10) 11) 12) 存形成のリスクも、長期間の使用や多剤・高用 14) 13) 48 CLINICIAN Ê15 NO. 639 (534) 6) 3) 4) 5) 剤・高用量使用はベンゾジアゼピン系睡眠薬とめ、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬であっても多ジアゼピン系薬剤で多いとの報告もみられるたンゾジアゼピン系睡眠薬よりもむしろ非ベンゾべきである。合は、睡眠衛生の乱れや他の疾患の合併を疑うの単剤・常用量使用で不眠症状が改善しない場増大につながるため避けるべきである。睡眠薬合も、効果と安全性のリスクベネフィットバラ不眠に対する効果が不十分で薬剤を増量する場して短期間の使用にとどめたほうが望ましい。避け、使用期間も耐性などの依存リスクを考慮する場合は、高用量使用や多剤併用はなるべく以上のことを考慮すると、ベンゾジアゼピン系および非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬を使用を行うべきである。療法による睡眠衛生指導や生活習慣の改善などある場合が多いため避けるべきであり、非薬物は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用は無効で明確に区別される。概日リズム睡眠障害の場合合は、概日リズム睡眠障害であり、不眠症とはをしている場合や夜型生活に伴う夜間不眠の場同等のリスクがあると考えるべきである。睡眠衛生の乱れがある場合は適切な睡眠衛生指導をすべきであり︵表②︶、昼夜逆転の生活ンスを考慮して行われるべきである。また身体疾患に伴う疼痛、掻痒感、夜間頻尿などが原因で不眠症状を呈するような二次性の増量は効果が期待できないばかりか、副作用の多くみられる。前述のとおり、安易な睡眠薬のの紹介が必要である。またステロイドや抗パーよる不眠症状などが疑われる場合も、精神科へ不眠では、その基礎疾患の治療が優先されるべ臨床現場において、睡眠薬の単剤・常用量使用で十分な不眠症状の改善がみられないことは、きである。うつ病や不安障害などの精神疾患に重症不眠に対する治療戦略 17) (535) CLINICIAN Ê15 NO. 639 49 16) 15) ②不眠症治療における生活指導概日リズムの維持・強化毎日同じ時間に起床し、太陽の光を取り入れる規則的な食事・運動習慣就寝 1 ∼ 2 時間前にぬるめの温度で入浴する昼寝をするなら、午後 3 時までに20∼30分程度生活習慣を見直す 1 週間単位で生活リズムを見直し、睡眠不足に注意する夕方以降の激しい運動や、興奮する行動を避ける就寝前 1 ∼ 2 時間はリラックスする時間帯を設け、テレビ、パソコンなどは避ける就寝前に考え事や心配事をしてしまう場合は、その内容を書き留める場所や時間を別に設ける嗜好品に注意する就寝前 4 時間のカフェインの摂取、就寝前1時間の喫煙は避ける夜中に目が覚めたときに喫煙をしない寝酒はしない就寝前にカフェインの入っていない温かい飲み物を飲んでみる就寝環境を快適にする明るさ、音、温度、湿度、換気を調節したり、部屋の模様替えをしたりする寝具にも気を配る寝室を眠ること以外の目的に使用しない睡眠時間、不眠による影響、不眠になる原因について考えすぎない睡眠にこだわりすぎない就床時間を生理的な睡眠可能時間に合わせる夜中に目が覚めても、時刻を確認しない CLINICIAN Ê15 NO. 639 キンソン病薬、一部の降圧薬など、副作用としての不眠症状を呈する薬剤の使用の有無も確認する必要がある。そのほか夜間のいびきや入眠時の四肢の不快感などの症状があり、睡眠時無呼吸症、レストレスレッグス症候群などによる不眠症状などが疑われるような場合は、終夜睡眠ポリソムノグラフィーが行える睡眠障害専門 − の医療機関への紹介が必要である。睡眠薬治療に抵抗性の不眠症に対する代替療法として、認知行動療法︵ Cognitive Behavioral Therapy for InsomniaＣＢＴＩ︶がある。ＣＢＴＩとは不眠症の誘因となるような生活習慣や過覚醒を、心理療法などで緩和する非薬物療法である。具体的には睡眠衛生指導、漸進的筋弛緩法、刺激制御法、睡眠制御法、認知療法などを組み合わせたものである。これまでの研究で、不眠症に対する有効性も実証されており、うつ病などの精神疾患やがんや慢性疼痛などの身体疾患に伴う不眠症に対しても、有効性が報 (536) 18) − （文献16より引用） 50 かし現在のところ、本邦では不眠症に対するＣ高まることも複数の研究で指摘されている。しＣＢＴＩを導入することで薬剤の減量効果がある。検査やＣＢＴＩの適応について検討すべきで医療機関へ紹介し、終夜ポリソムノグラフィーきである。必要に応じて精神科や睡眠障害専門も限られているため、今後の治療の普及が望まれる。その他の代替治療として催眠作用の強い鎮静系抗うつ薬や抗精神病薬の併用もあるが、現時点で十分な効果や安全性のエビデンスがないため、うつ病や統合失調症などの精神疾患に合併する不眠症患者への使用にとどめておくべきである。おわりに量使用は安全性の観点から避けるべきである。不眠症の治療において、睡眠薬の使用は単剤・常用量使用が原則である。安易な多剤・高用 Scharf M, et al : A 2-week efficacy and safety study of eszopiclone in elderly patients with primary insomnia. 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