先端医学トレンド竹屋泰、１００歳の一般住民を対象に、大規模な前向は十分に確立されているとは言えない。認知症と本邦における２０１２年時点での認知症高齢者数は４６２万人と推計されているが、その治療法丹市と朝来市の住民基本台帳から無作為に抽出さ間科学部および同歯学部と協力して、兵庫県の伊Ｃ︶研究を行っている。本研究では、大阪大学人きコホート研究である関西健康長寿︵ＳＯＮＩ関連する因子を明らかにすることは、認知症のメ ①︶。機能検査、認知機能検査などを実施している︵図部血管エコー、簡易スパイロメトリーによる呼吸れた高齢一般住民に、問診、採血、理学所見、頸地域高齢者における認知機能とる可能性がある。カニズムの解明や予防対策、新規治療法につながはじめにアルツハイマー病の関連因子 140 90 ＳＯＮＩＣ研究に参加した歳群４８８人、おアルブミン／グロブリン比︵Ａ／Ｇ比︶よび歳群５１２人を対象に、認知機能検査とし、 80 との関連︵ＳＯＮＩＣ研究︶ 70 て全員に 80 を施行した︵表 ② ︶。 Montreal MoCA-J 70 (433) CLINICIAN Ê15 NO. 638 57 1) 筆者らの教室では百寿者約人を含む、 50 ①関西健康長寿（SONIC）研究 ഠফ৔ఐ ୢ৾৓ડએ ‫؞‬఩஫ಞ౤ ‫؞‬ႈ೩੘௜ഄ ‫્ق‬प࿯୭ஓႈ೩‫ك‬ ‫؞‬ഷಓ‫৻ؚ‬ප‫৿ؚ‬ဿໂ৲২ ௲ํ঻ৌ଴‫ق‬য‫ك‬ য৑ఐ৾৖ ੱ৶৾ॳ‫ش‬঒ yୃਰ঱भৈೡ঻ yଢ଼஢਋৑৔पୃ॑ಶइॊৈೡ঻ yୃਰ঱भ৊ཝ yশํ঻भੇఔ‫ق‬৕ཚधजभଦ၉঻‫ك‬ ੱ৶৾৓‫؞‬েણ୭୆৓ડએ ‫ੇ؞‬ఔଡਛ ‫ஂ؞‬૧भ૾ய ‫؞‬ෆฐ৓ৈೡ঻ਃચ௬੼ ‫؞‬ੳੴਃચ‫ؚ‬अण५॥॔ ‫؞‬ઇ୘ഄ‫ؚ‬ਙત ୃ‫ق‬য‫ك‬ ຓ৾৖ ᙋᚧଓለॳ‫ش‬঒ ຓఐ‫؞‬ઠᒷୋে৓ડએ ‫؞‬ຓभ૾ଙ‫ق‬ຓਯ‫≱ؚ‬⍡‫ؚ‬ఊ୮૾ய‫ؚ‬ ‫ؙ‬ᙔ়૾ଙಉ‫ك‬ ‫؞‬ຓఢ୰‫ق‬ຓఢএॣॵॺ೾৒‫ؚ‬ຓఢ୰༳‫ك‬ ‫؞‬ઠᒷਃચ‫ؚ‬ᏹัীᆌચ ‫؞‬౭ുၭ਄૾ଙभ৹ਪ ୃ‫ق‬য‫ك‬ ୃ‫ق‬য‫ك‬ ② SONIC 研究集団の背景 70歳（488）（人） 80歳（512） p 2 BMI（kg/m ） 22.8±0.2 22.6±0.2 0.18 腹囲（cm） 84.4±0.4 84.3±0.4 0.52 SBP（mmHg） 138.3±0.9 148.4±0.8 <0.01 DBP（mmHg） 79.7±0.5 80.7±0.4 0.14 喫煙（％：c/p/n） 7.6/30.0/62.4 5.4/33.2/61.4 0.30 飲酒（％：c/p/n） 35.6/8.1/56.3 37.3/6.2/56.5 0.54 Mean IMT（mm） 0.80±0.01 0.89±0.01 <0.01 MoCA 総得点 23.9±0.2 21.8±0.2 <0.01 25点以下（%） 68.4 82.4 <0.01 18点以下（%） 5.1 20.5 <0.01 Analyzed by Chi-square analysis or ANOVA. Data are shown as mean ± S.E. SBP：収縮期血圧、DBP：拡張期血圧、IMT：頸動脈内膜中膜肥厚（日本老年学会総会2014 より） c/p/n：current/past/never (434) CLINICIAN Ê15 NO. 638 58 ③ MCI との関連 70歳 25点以下（334） 26点以上（154） P値総蛋白（mg/dL） 7.50±0.03 7.39±0.04 0.03 アルブミン（mg/dL） 4.44±0.02 4.44±0.02 0.76 0.02 （人）グロブリン（mg/dL） 3.05±0.02 2.95±0.04 A/G 比 1.48±0.01 1.53±0.02 0.03 教育歴（年） 11.8±0.10 12.7±0.20 <0.001 P値 80歳 25点以下（421） 26点以上（90）総蛋白 7.36±0.02 7.36±0.05 0.95 アルブミン（mg/dL） 4.26±0.01 4.34±0.03 0.01 グロブリン（mg/dL） 3.10±0.02 3.02±0.04 0.09 A/G 比 1.40±0.01 1.46±0.02 0.01 教育歴（年） 11.1±0.10 12.0±0.30 0.02 （人） Analyzed by Chi-square analysis or ANOVA. Data are shown as mean ± S.E. （日本老年学会総会2014 より） 30 ︵ MoCA ︶は早期の認知機 Cognitive Assessment 能低下を検出するのに優れ、軽度認知機能障害 2) ︵ＭＣＩ︶のスクリーニングとしての有用性が 25 報告されている。 Mini-Mental State Examination ︵ＭＭＳＥ︶と同様に点満点で評価し、ＭＣ 26 Ｉをスクリーニングする際のカットオフ値を 23 80 ／点とした場合に高い感度と特異度を示す。 18 24 点に相当する CLINICIAN Ê15 NO. 638 ／ 20 ／歳で 80 25 えられているＭＭＳＥ 70 19 歳群の連続１８７人に MoCA-J に加えＭＭＳＥを施行し、一般に認知症のカットオフ値と考 82 18 でのカットオフ値を求めたところ MoCA-J 点が得られた。 80 25 点以下をＭＣＩ群、以上より、 MoCA-J MoCA-J 点以下を認知症群として、認知機能検査と臨床データとの関連を検討した。 MoCA ・ 68 点以下の割合は歳で５・１％、５％であった。 MoCA 点以下のＭＣＩの割歳で・４％、歳で・４％であった。 59 合は歳ともにＭＣＩ群︵表③︶ 80 年齢毎に臨床データと認知機能との関連を検討した結果、歳、 70 70 18 (435) ④認知症との関連 70歳 18点以下（25）（人） 19点以上（463） P値総蛋白（mg/dL） 7.60±0.10 7.46±0.02 0.15 アルブミン（mg/dL） 4.36±0.06 4.45±0.01 0.13 グロブリン（mg/dL） 3.24±0.08 3.01±0.02 <0.01 A/G 比 1.35±0.05 1.51±0.01 <0.01 教育歴（年） 11.4±0.50 12.1±0.10 0.12 80歳 18点以下（105） 19点以上（406） P値総蛋白（mg/dL） 7.35±0.04 7.36±0.02 0.84 アルブミン（mg/dL） 4.21±0.03 4.29±0.01 0.02 グロブリン（mg/dL） 3.14±0.04 3.07±0.02 0.14 A/G 比 1.37±0.02 1.42±0.01 0.02 教育歴（年） 10.4±0.30 11.5±0.10 <0.001 （人） Analyzed by Chi-square analysis or ANOVA. Data are shown as mean ± S.E. 80 と認知症群︵表④︶では教育歴が低く、血清蛋 70 白組成比であるＡ／Ｇ比が有意に低値であった︵ P<0.05 ︶。意な相関が認められ、Ａ／Ｇ比が大きいほど総得点が高かった︵ P<0.001 ︶。また、 MoCA 歳および歳において、単変量解析の結果から認知機能低下と有意な関連を認めた因子で補正した多変量解析においても、Ａ／Ｇ比は認知機能検査︵ MoCA-J ︶の得点と有意に関連していた︵表⑤︶。Ａ／Ｇ比は栄養状態や免疫の指標であると考えられるが、アルブミン単独、あるいはグロブリン単独では関連が弱くなり、一部の群では有意差が消失することは興味深い結果であった。今回の結果は横断研究であり、今後は縦断的な認知機能とＡ／Ｇ比との関連について検討が必要である。 80 得点とＡ／Ｇ比との関連を検討した MoCA ところ、単変量解析では、歳および歳で有（日本老年学会総会2014 より） 70 (436) CLINICIAN Ê15 NO. 638 60 ⑤ MoCA 点数と A/G 比の関連（多変量） 70歳項目 A/G 比教育歴高血圧全体（R2）モデル１ <.0001 0.0003 − <.0001（0.08）モデル２ 0.0002 0.0002 0.0358 <.0001（0.08） Model 1 included A/G ratio and period of education. Model 2 included A/G ratio, period of education, and hypertension. 80歳項目 A/G 比教育歴 HDL SBP DBP 全体（R2）モデル１ 0.0001 <.0001 − − − <.0001（0.06）モデル２ 0.0006 <.0001 0.196 − − <.0001（0.06）モデル３ 0.0004 <.0001 0.225 0.787 0.257 <.0001（0.07）もの忘れ検査入院における認知機能とＡ／Ｇ比との関連ＳＯＮＩＣ研究では、一般住民を対象に認知機能低下と血清Ａ／Ｇ比との関連が示唆されたが、認知症は認知機能低下を主訴とする多くの原因疾患からなる症状の総称であり、ＳＯＮＩＣ研究において認知症の病型については調査されていない。一方、筆者らの病棟では、２０１０年より、認知機能検査入院︵通称１泊２日もの忘れパス入院︶を開設し、神経心理学検査による認知機能評価、 CLINICIAN Ê15 NO. 638 頭部ＭＲＩによる海馬傍回の萎縮と脳血管障害の評価、さらに動脈硬化の危険因子、内分泌・代謝異常、栄養障害、日常活動度、頸部血管エコー、サルコペニア検査など、詳細な臨床パラメータを蓄積している。院の患者を対象に調査することとした。２０１２年７月∼２０１４年６月の期間中、大阪大学医学部附属病院老年・高血圧内科においてもの忘れパ 61 そこで、認知症の病型によって認知機能とＡ／Ｇ比の関連が異なるかについて、もの忘れパス入 Model 1 included A/G ratio and period of education. Model 2 included A/G ratio, period of education, HDL-C, Model 3 included A/G ratio, period of education, HDL-C, and SBP. （日本老年学会総会2014 より） SBP：収縮期血圧、DBP：拡張期血圧 (437) ⑥もの忘れパス入院患者の背景 N=91 77.1±6.2 31±25 13.0±3.0 135±19 100±27 59±16 2.45±1.26 22.4±3.5 4.3±3.2 14.8±3.0 年齢（歳）性別（男／女）教育歴（年） SBP（mmHg）空腹時血糖（mg/dL） HDL コレステロール（mg/dL） VSRAD MMSE GDS FAB AD（36） 76.3±7.2 12.8±3.0 24.0±3.9 130.2±19.7 97.5±17.8 61.1±15.8 病型（人）年齢（歳）教育歴（年） MMSE（点） SBP（mmHg）空腹時血糖（mg/dL） HDL-C（mg/dL） AD with CVD（20） 78.2±3.7 13.3±3.1 24.6±2.2 139.2±21.2 116.6±9.1 55.6±15.3 CVD（9） 73.0±7.8 12.9±3.0 22.7±4.5 130.6±17.9 112.0±32.7 49.0±11.1 P値 0.143 0.279 0.225 0.201 0.058 0.056 ス入院を行い、認知症と診断された連続人を対 CLINICIAN Ê15 NO. 638 象に、ＡＤ︵アルツハイマー病︶群、ＣＶＤ︵脳血管障害︶群、および AD with CVD の３群について調査した︵表⑥︶。ＣＶＤの有無に関しては囲病変のグレードⅡ以上、または深部皮質下白質 77 ﹁脳ドックのガイドライン２００８﹂の側脳室周 22 病変のグレード２以上のいずれか一つ以上を認め 20 91 るものと定義した。、ＣＶＤ患者はそれぞれ、、９ AD with CVD 人であった。３群間で年齢や教育歴、血糖値などに差を認めず、ＡＤ群＋ AD with CVD 群のみで認知機能低下とＡ／Ｇ比の低下が関連していたより、Ａ／Ｇ比は血管障害による認知機能低下と︵ P=0.048 ︶。また、ＡＤ群では弱い関連を認め、ＣＶＤ群では関連を認めなかった︵表⑦︶。以上は関連がなく、アルツハイマー病とは関連する可能性があるが、ただし、既報のごとくアルブミン単独でも有意差を認め、さらに年齢を交絡因子と (438) 36 対象患者人の平均年齢は・１±６・２歳、平均ＭＭＳＥは・４±３・５点であり、ＡＤ、 Analyzed by Chi-square analysis or ANOVA. Data are shown as mean ± S.E. SBP：収縮期血圧、VSRAD：早期アルツハイマー病診断システム、GDS：老年期うつ尺度、FAB：前頭葉機能検査 91 62 ⑦認知症の病型と A/G 比の関連 AD AD with CVD CVD P値（36）（20）（9）総蛋白（mg/dL） 6.75±0.43 6.60±0.56 6.85±0.55 0.391 アルブミン（mg/dL） 3.71±0.37 3.55±0.40 3.93±0.40 0.017 グロブリン（mg/dL） 3.04±0.44 3.00±0.49 2.88±0.29 0.550 A/G 比 1.24±0.21 1.22±0.25 1.37±0.13 0.134 AD+AD with CVD CVD P値（56）（9）総蛋白（mg/dL） 6.71±0.55 6.85±0.55 0.408 アルブミン（mg/dL） 3.64±0.37 3.93±0.40 0.025 グロブリン（mg/dL） 3.03±0.42 2.88±0.29 0.550 A/G 比 1.24±0.21 1.37±0.13 0.048 Analyzed by Chi-square analysis or ANOVA. Data are shown as mean ± S.E. して多変量解析を行うとこれらの有意差は消失することから、結果は限定的であり、さらなる研究が必要である。 3) 4) ＡＤと関連因子ＡＤの危険因子に関する研究報告は数多く蓄積されており、複数の高レベルの総説がある。低アルブミン血症が認知機能低下に関連しているという報告も多いが、血清Ａ／Ｇ比が認知機能低下に関連することについての報告はなく、現段階でこ CLINICIAN Ê15 NO. 638 れが何を意味しているのかは不明である。認知症患者のみならずＭＣＩを対象とした調査においても関連が示唆されたことは非常に興味深く、また、もの忘れ入院の結果からは血清Ａ／Ｇ比と関連があるのはＡＤであることが示唆される。今後さらのみならず、 MCI due to AD dementia に症例を積み重ねる必要があるが、以上のことは、Ａ／Ｇ比は、あるいは preclinical AD を含むアルツハイマ AD ー病の関連因子である可能性がある。 63 5) 6) (439) おわりに日常診療で認知症患者やその家族に日々接していると、この病気が個人と社会に与える影響の大きさに心が痛む。今後さらに増えるであろう認知症のメカニズムに疫学調査から迫り、それが基礎 (2005) Pope SK, et al : Will a healthy lifestyle help prevent Alzheimer’s disease? Annu Rev Public Health, 24, 111132 (2003) Patterson C, et al : Diagnosis and treatment of dementia : 1.Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. CAMJ, 178 (5), 548-556 (2008) Sandman P-O, et al : Nutritional status and dietary intake in institutionalized patients with Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia. J Am Geriatr Soc, 35, 31-38 (1987) Llewellyn DJ, et al : Serum Albumin Concentration and Cognitive Impairment. Curr Alzheimer Res, 7 (1), 9196 (2010) 4) 5) 6) 研究のシーズとなり、認知症のメカニズムの解明や予防対策、新規治療法となって再び臨床の現場で花を咲かせることを期待する。︵大阪大学大学院医学系研究科老年・腎臓内科学︶文献朝田隆ら﹁都市部における認知症有病率と認知症の生活機能障害への対応﹂平成年度∼平成年度総合研究報告書︵２０１３︶ Narseddine ZS, et al : The Montreal Cognitive Assessment, Moca : a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc, 53, 695-699 23 64 CLINICIAN Ê15 NO. 638 (440) 1) 24 2) 3)