薬理学研究科のための遺伝的多様性 11/02/2013 医学研究科統計遺伝学分野山田 http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/wiki_tokyo [email protected] 今日の内容 1. 遺伝的個体差の構成要素 2. 薬理学的フェノタイプ 3. 個別化医療的な薬剤開発のための基礎知識講義内アンケートにご協力ください薬学部・薬学研究科での講義はまったく初めてなので何をどれくらい共有しているのか不明ですそれを確かめるために講義内アンケートを実施しますご協力ください質問１ • 以下の項はカリキュラムにある？自学する場合はどうしている？ – 遺伝学は？ – 分子遺伝学は？ – 統計学は？ • それは生物実験のための統計学？ • それとも臨床試験用の統計学？今日の内容 1. 遺伝的個体差の構成要素 2. 薬理学的フェノタイプ 3. 個別化医療的な薬剤開発のための基礎知識 Pharmacogenetics • Pharmacogenetics is the study of inherited variation in drug response. The goal of pharmacogenetics is to develop novel ways of maximizing drug efficacy and minimizing toxicity for individual patients. Personalized medicine has the potential to allow for a patient’s genetic information to predict optimal dosage for a drug with a narrow therapeutic index, to select the most appropriate pharmacological agent for a given patient and to develop cost-effective treatments. Pharmacogenetics • Pharmacogenetics is the study of inherited variation in drug response. The goal of pharmacogenetics is to develop novel ways of maximizing drug efficacy and minimizing toxicity for individual patients. Personalized medicine has the potential to allow for a patient’s genetic information to predict optimal dosage for a drug with a narrow therapeutic index, to select the most appropriate pharmacological agent for a given patient and to develop cost-effective treatments. １．個体差 • 集団の時間断面と空間断面多型とは。。。人類史・集団・亜集団集団階層化・構造化ランダムメイティング Phylogety Out of Africa 多型の分布の偏り • 放っておくと遺伝子多型は集団内で均一に分布するようになる – 純系マウス – 孤島などの小集団は遺伝的に均質性が高い – 熱力学第２法則・エントロピーのようなもの孤立集団内の均質化 • ランダムメイティングランダムメイティング • シャッフルする • 何を？ • シャッフルさせない要因は？ – 集団の分離(物理的・文化的) – 分離集団同士はどんどん差が出る(種の分化のようなもの) • シャッフルの程度を定量したい – Hardy-Weinberg 平衡ランダムメイティングでシャッフルされないもの • 染色体上の並び • 連鎖・連鎖不平衡 • シャッフルするのはどうやって？ • シャッフルをさせない要因は？ランダムメイティングでシャッフルされないもの • 染色体上の並び • 連鎖・連鎖不平衡 • シャッフルするのはどうやって？ • シャッフルをさせない要因は？ – 時間 – 集団の偏り遺伝因子のシャッフル • 集団構造化・階層化 • 連鎖不平衡 • シャッフルをさせない要因を整理遺伝的多様性の３要素 • 突然変異 • 遺伝的浮動 • 交差・組み換え遺伝的な個性 • 全体の中での個性 • 亜集団の中での個性 • 絶対的個性・相対的個性 • すべての個人は遺伝的に「世界に一つだけ」 • 薬物治療に対する遺伝的個別化に関して確たる何かを知るためには、ある程度の亜集団プーリングはいたしかたない…というのが現在の統計解析のレベル – 民族ごとに解析するなど１．個体差 • 集団の時間断面と空間断面 • 個人の時間断面と空間断面１．個体差 • 集団の時間断面と空間断面 • 個人の時間断面と空間断面 – 個人のすべての細胞のDNAは同一・・・とは限らない質問２ • 「１．遺伝的個体差の構成要素」はここまでです。 • 遺伝的な「個性」と言ってもいろいろです。それについて、かいつまんで記述しなさい。２．薬理学的フェノタイプ遺伝的「個性」と言ってもいろいろ • 薬理学的に「遺伝的個性」がどう影響するかを考えるには • 「薬理学的な何」～フェノタイプ • に影響するかが問題ジェノタイプとフェノタイプ • (原則)不変のジェノタイプ • 可変なものはすべてフェノタイプ２．薬理学的フェノタイプ • 最終フェノタイプ・中間フェノタイプ • ＡＤＭＥ等の薬物動態パラメタとフェノタイプ • 薬効フェノタイプ・副作用フェノタイプ最終フェノタイプ中間フェノタイプ • 病気の背景の色々：中間フェノタイプ – 検査値は中間フェノタイプ – 新型バイオマーカーも中間フェノタイプ • 病気である、病気でない：最終フェノタイプ Genotype Phenotype Intermediate phenotype Terminal phenotype Genotype Phenotype Intermediate phenotype Terminal phenotype ADMEで分けると個人はどうなる？薬物動態を表現するパラメタを列挙する • パラメタ – 検査・バイオマーカーのように、『最終フェノタイプ』の構成要素動態パラメタのすべて • 影響する因子がある • 影響する因子には遺伝因子もある動態パラメタのすべて • 影響する遺伝因子のジェノタイプ • 影響を受けるパラメタはフェノタイプ • 中間フェノタイプ動態パラメタのすべて • 影響する遺伝因子のジェノタイプ • 影響を受けるパラメタはフェノタイプ • 中間フェノタイプ • 最終フェノタイプは – 「効く」「効かない」、「効いた」「効かなかった」中間フェノタイプとしての薬物動態効く・効かないという最終フェノタイプ • 濃度は途中薬物動態への遺伝子影響がわかったとしてそれで説明がつかない部分は何か？薬物動態への遺伝子影響がわかったとしてそれで説明がつかない部分は何か？「環境要因」？「環境要因」と呼ばれるブラックボックス？薬剤標的その有無標的自体の変化 (癌・ウイルス・耐性菌) 循環は臓器レベルのそれ組織局所(癌血流、膿瘍化など) 身体の外側・マイクロビオーム実際にどうする？ • 要因がわかってもきれいに２分されるわけではない • どうやって情報を活用する？質問３ • 「２．薬理学的フェノタイプ」はここまでです。 • 「薬学的フェノタイプ」についてかいつまんで説明しなさい３．個別化医療的な薬剤開発のための基礎知識 • 多型、薬剤代謝多型遺伝子 • CYPデータベースを読むための基礎知識 • 薬物開発プロトコルを読むための基礎知識多型とは。。。 CYPアレルは？ CYP alleles http://www.cypalleles.ki.se/criteria.htm ガイドラインでわからない単語があるだろうか？薬剤開発のための基礎知識 • ガイドラインを拾おう→「薬剤開発テーブル.pdf」 In vitroからPhase 1まで：ガイドラインの気持ちを読む、そのための用語を追う Can not be explained Phases 2 and 3 Can not be explained Nature Reviews Drug Discovery 12, 103-115 (February 2013) | doi:10.1038/nrd3931 Table 1 | Regulatory coverage of key issues in the application of PGx/PGt in drug development どうやって知る？このin silico ってなに？これってどうやって決める？どんな基準にする？どんな風に遺伝子を選ぶ、どんな風に多型を選ぶ？質問４ • 「３．個別化医療的な薬剤開発のための基礎知識」はここまでです。 • 「個別化医療に向けた薬剤開発」では何を判断基準にしようとしているかについて簡単に説明しなさい終わり • 遺伝因子評価・各種ハイスループット系のデータ解析の質問がありましたら、お気軽にご連絡ください。 • すぐにお答えできることはごく限られていますが、統計解析の立場からのコメントだけならできると思います。分野勉強会サイト分野ニュース http://www.genome.med.kyotou.ac.jp/StatGenetCourse/ https://www.facebook.com/statgenetKyoto