絨毛癌急性リンパ性白血病８班抗腫瘍薬について • 使用目的 ①治癒的療法 ②寛解的療法 ③補助化学的療法 ④局所療法 • 副作用 ①白血球減少（感染症に対する抵抗性の低下） ②血小板減少（出血傾向） ③消化器症状（口内炎、悪心、嘔吐、下痢） ④脱毛多剤併用療法 • 行う理由 ①副作用の軽減 ②耐性機序の出現を抑制 ③低下した免疫機能を補助 • 注意点薬物使用は正常細胞の障害が回復可能である範囲に限定されるべきであり、また有効性を期待するのみでなく、毒性を予測して治療計画を立てなければならない。細胞周期依存性抗腫瘍薬細胞周期非依存性抗腫瘍薬微小管機能阻害薬アルキル化薬プラチナ製剤アクチノマイシンD ブレオマイシン代謝拮抗薬葉酸代謝拮抗薬トポイソメラーゼ阻害薬抗腫瘍薬の分類 • アルキル化薬 DNAの求核部位にアルキル基を共有結合させる • 代謝拮抗薬核酸塩基類似物質を取り込み、核酸合成を抑制。 • 制がん抗生物質 DNAを損傷するフリーラジカルを産生 • 微小管阻害薬微小管に作用し、M期における紡錘体形成を抑制 • ホルモン剤や抗ホルモン薬ホルモン受容体を持つ腫瘍細胞を抑制 • その他、プラチナ製剤分子標的薬 L-アスパラギナーゼなど絨毛癌について絨毛性疾患・胞状奇胎絨毛が変化してできた小さな袋が多数集まり、全体としてブドウの房のように見える。子宮外に転移しない。（侵入奇胎を除く）・絨毛癌胞状奇胎、流産、死産、または正常分娩の後に残った絨毛から生じる悪性腫瘍。子宮外に転移する。疫学胞状奇胎：人口10万人あたり4.96人（1974年）→0.68人（1997年）絨毛癌；人口10万人あたり0.158人（1974年）→0.038人（1997年）絨毛癌について • 診断方法・内診・超音波検査・血液検査→特に大切なのがβhCG（ヒト絨毛性ゴナドトロピンβ 鎖）の検査 • 治療方法外科療法、化学療法、放射線療法がある絨毛癌は早期より血行性転移をきたし、全身的治療である化学療法（多剤併用療法）が治療の中心を占め、局所療法である手術、放射線療法は補助的な役割を演じている。絨毛癌の治療絨毛癌の化学療法としては Methotrexate Etoposide Actinomycin D の３剤を中心とした MEA 療法が行われている。 • 寛解率侵入奇胎：ほぼ100％絨毛癌：90％以上ＭＥＡ療法１) 第１日目メソトレキセート 150mg/body 静注コスメゲン 0.5mg/body 静注ベプシド 100mg/body 点滴静注メソトレキセート 300mg/body 点滴静注２）第２日目コスメゲン 0.5mg/body 静注ベプシド 100mg/body 点滴静注ロイコボリン 15mg/body 筋注朝夕２回メトトレキサート (商品名:メソトレキセート) • 葉酸代謝拮抗薬 • 効能,効果‐白血病（急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病）絨毛性疾患（絨毛癌、胞状奇胎）に治療効果が認められる。 • 作用機序２水素葉酸２水素葉酸リダクターゼメトトレキサート４水素葉酸 5,10メチリル４水素葉酸ｄＵＭＰｄＴＭＰチミジル酸合成酵素 10ホルミル４水素葉酸プリンシンターゼＤＮＡ合成 • 投薬禁忌１．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者２．肝障害のある患者３．腎障害のある患者４．胸水、腹水等のある患者 • 飲み合わせ注意１．サリチル酸等の非ステロイド性抗炎症剤２．スルホンアミド系薬剤３．ペニシリン４．レフルノミドなど • 副作用軽度のもの吐き気、嘔吐、下痢、口内炎重大なもの骨髄抑制、肝不全、肝繊維症、腎尿細管壊死などロイコボリン (商品名:ロイコボリン) • 抗葉酸代謝拮抗薬 • 効能‐葉酸代謝拮抗薬の毒性の軽減 • 作用機序ｄＵＭＰ 5,10メチリル４水素葉酸 4水素葉酸ロイコボリン 2水素葉酸ｄＴＭＰメトトレキサートＤＮＡ • ロイコボリン救援療法ある種の癌細胞では能動的なメトトレキセートの取り込み機能が欠落しているため、メトトレキセートを大量投与して受動的に取り込ませ、一定時間後にメトトレキサートの解毒薬であるロイコボリンを投与して能動的にロイコボリンを取り込むことのできる正常細胞を救援する。投与方法通常、メトトレキサート投与終了３時間目よりロイコボリンとして１回１５ｍｇを３時間間隔で９回静脈内注射、以後６時間間隔で８回静脈内又は筋肉内注射する。 • 投薬禁忌本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 • 副作用ショック、アナフィラキシー様症状その他頻度不明過敏症発疹、発赤、発熱投与部位血管痛(静脈内注射時) 一過性の疼痛(筋肉内注射時) アクチノマイシンＤ (商品名:コスメゲン) • 効能‐絨毛上皮腫、Wilms腫瘍、睾丸腫瘍 • 作用機序ＤＮＡの塩基対アナログとして塩基対に入り込み、安定な複合体を形成し、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を阻害する。 • 投薬禁忌（１）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（２）水痘又は帯状疱疹の患者慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（１）肝障害のある患者（２）腎障害のある患者（３）骨髄機能抑制のある患者（４）感染症を合併している患者 • 副作用１）再生不良性貧血、無顆粒球症、汎血球減少症等の骨髄抑制２）アナフィラキシー様反応３）肝静脈閉塞症４）播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）エトポシド (商品名:ベプシド) • マンダラケから抽出された podophylotoxin由来の半合成物質 • 効能‐睾丸腫瘍、小細胞肺癌、 Hodgkin病、急性白血病、絨毛性疾患、 AIDSにみられるカポジ肉腫 • 作用機序細胞の分裂に必要なトポイソメラーゼⅡ というＤＮＡ変換酵素と結合してＤＮＡ合成を阻害する。細胞周期のＳ期後半からＧ期に強い作用を示す。 • 投薬禁忌（1）重篤な骨髄抑制のある患者（2）本剤に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者（3）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 • 併用注意抗悪性腫瘍剤，放射線照射 • 副作用 – 汎血球減少等の骨髄抑制 – 消化管症状(嘔吐、下痢など) – ショック、アナフィラキシー様症状 – 間質性肺炎 – 脱毛急性リンパ性白血病・主に骨髄において、リンパ球が幼弱な段階で悪化したもの・白血病細胞が骨髄および末梢血において異常増殖し、正常細胞の減少が起こる・１０才以下の子供に特に多い・原因の1つとして9番と22番の染色体相互転座が挙げられる。症状・感冒様症状、肺炎、敗血症・貧血、息切れ・出血症状急性リンパ性白血病の治療化学療法・寛解導入療法（約１ヶ月） ↓ ・寛解後療法（約１～２年）地固め療法 → 維持療法（＆中枢神経浸潤予防治療）その他、骨髄移植法など化学療法寛解導入療法と寛解後療法 ●寛解導入療法通常約１ヶ月の治療期間を要して行う。抗がん剤による多剤併用療法で完全寛解を目指す。ビンクリスチン、プレドニゾロン、ダウノルビシン、シクロホスファミドおよびL-アスパラギナーゼなどこの治療による寛解導入率は70～90％とされている完全寛解：うまく治療が効いて白血病細胞が骨髄の中の細胞の5%以下になり、正常な細胞が増えてきた状態をいう。 → 寛解状態になれば寛解後療法へ ●寛解後療法（地固め療法、維持療法、中枢神経浸潤予防治療）・地固め療法寛解導入後にも未だ残存する白血病細胞をさらに減らす →再発を防ぎ治癒を目指す初回寛解導入療法に用いた抗がん薬とは異なる薬剤を中心に治療を継続する。・維持療法上述の寛解導入療法と地固め療法が終了した時点で完全寛解が持続していればその後1-2年のあいだ維持治療を行う。この維持療法がなされないと再発率が上昇し生存期間の延長は望めない。・中枢神経浸潤予防療法急性リンパ性白血病細胞は中枢神経に浸潤しやすい。中枢神経系へは抗がん薬が到達しにくいため、薬剤を移行させるため前述の抗がん薬の大量投与や腰椎穿刺による抗がん薬の脊髄腔内投与を施行する。また初診時中枢神経病変が明らかな場合は放射線照射を追加する。・骨髄移植法（造血幹細胞移植法）病気となった骨髄を健康な骨髄に置き換える治療法まず病気の骨髄を、大量の化学療法法や放射線療法により破壊し、ドナーの健康な骨髄（造血幹細胞）をもらう。ドナーは、患者と一致（or 非常に類似）したHLAの型をもつ必要がある。・放射線療法主に中枢神経の白血病の予防や治療に用いられる。予防として、寛解導入療法の際や、脳や脊髄での白血病の再発を防ぐため（寛解時）の中枢神経浸潤予防に用いる。治療としては、白血病が脳や脊髄に広がっている場合に用いる。ビンクリスチン（vincristine) （商品名オンコビン）作用機序植物アルカロイド紡錘体を形成している微小管のチューブリンに結合し、細胞周期を分裂中期で停止させる禁忌・脱髄性シャルコー・マリー・トゥース病（遺伝性疾患）の患者 →副作用が大変強く現れてしまうため・髄腔内投与副作用・末梢神経機能障害（筋力低下、神経性疼痛、痙攣）・便秘、腸閉塞・脱毛 L-アスパラギナーゼ（L-aspraginase）（商品名ロイナーゼ）作用機序急性リンパ性白血病細胞などの腫瘍細胞は、代謝に必須である L-アスパラギンを十分に作り出せないため、これを細胞外から取り込む必要がある。L-アスパラギナーゼは、細胞外のアスパラギンを加水分解し、腫瘍細胞を死滅させる。アスパラギン＋水（H2O）⇔アスパラギン酸＋アンモニア（NH4+）禁忌過敏症の既往のある患者副作用・過敏症状・急性膵炎・重篤な凝固異常（肺出血、脳梗塞、脳出血）（塩酸）ダウノルビシン（daunorubicin) (商品名ダウノマイシン）作用機序アンスラサイクリン系制癌抗生物質。細胞の核酸合成過程に作用し、直接DNAと結合し、これにより DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼを阻害する。副作用・心毒性（累積投与量が500mg/m2を超えた場合）・強い骨髄抑制・嘔吐・脱毛禁忌心機能異常またはその既往歴のある患者 →心筋障害が現れることがあるためその他主に肝臓で代謝され、胆汁に排出されるので高ビリルビン血症のあるときは注意が必要であるシクロホスファミド（Cyclophosphamide) （商品名エンドキサン）作用機序腫瘍細胞選択的に作用するアルキル化薬肝臓の薬物代謝酵素チトクロームP450で代謝、活性化され、がん細胞の DNAをアルキル化し、DNAの合成を阻害することで、がんの成長を止める・糖質ステロイドが奏功しない自己免疫疾患の治療にも用いられる。禁忌・ペントスタチン（商品名：コホリン）との併用～機序・危険因子～明らかな機序は不明であるしかし、本剤は用量依存性の心毒性があり，ペントスタチンは心筋細胞に影響を及ぼすATPの代謝を阻害するそのため、両剤の併用により心毒性が増強すると考えられている副作用・脱毛・吐き気や嘔吐・発疹・出血性膀胱炎・骨髄抑制（白血球減少など）・心筋障害，心不全，心タンポナーデ，心膜炎プレドニゾロン（prednisolone) (商品名プレドニン錠）作用機序副腎皮質ホルモン（合成糖質コルチコイド）抗炎症作用、抗アレルギー作用、免疫抑制作用、広範囲にわたる代謝作用を持ち、リンパ球やリンパ系腫瘍細胞に対しては、アポトーシスを誘導し、細胞融解作用を示す。禁忌 steroid全般の投薬禁忌事項として、ヘルペス、結核、消化性潰瘍、精神病緑内障、高血圧が挙げられる。副作用・血糖の上昇（糖尿病）・血圧上昇・精神症状（不眠やいらいら）・感染症・胃・十二指腸潰瘍・骨粗鬆症 ※骨髄抑制はないその他、注目される治療法分子標的治療薬分子標的治療薬とは疾患を引き起こす原因となる遺伝子やたんぱく質を特定し、それらに直接作用するように理論的に作り上げる薬剤《長所》従来の抗がん剤に比べて副作用が著しく少ない《短所》臨床試験への応用には高いリスクが伴う原因が分かっている癌にしか応用されない治療費が高額である［従来の抗がん剤と分子標的薬の違い］従来の抗がん剤分子標的薬作用機序ＤＮＡなどの合成や修復、細胞の分裂・増殖過程に作用し、がん細胞を殺すがん細胞の増殖、転移などに関わる分子を標的にそれを阻害し、がんの増殖を抑えたり、進展を阻害するがん細胞への特異的作用低い高い抗腫瘍効果期待期待種類アルキル化剤抗生物質代謝拮抗剤植物アルカロイド血管新生阻害剤シグナル伝達阻害剤細胞周期調節剤免疫療法、ワクチン長期投与できないできる副作用（全般）重篤なものが多い特殊な副作用骨髄抑制高頻度ほとんど出ない心毒性、腎毒性、脱毛、口内炎高頻度薬により特徴的副作用悪心・嘔吐高頻度消化器症状が出る場合も急性リンパ性白血病の分子標的治療薬 ●イマチニブ（Imatinib）（商品名：グリベック）作用機序チロシンキナーゼ活性阻害剤 Bcr-Abl、v-Abl、c-Ablチロシンキナーゼ活性を阻害する。更に、PDGF受容体及びSCF受容体であるKITのチロシンキナーゼ活性を阻害し、 PDGFやSCFが介する細胞内シグナル伝達を阻害する。副作用・嘔気（吐き気）、嘔吐、下痢・浮腫（むくみ）・発疹・皮膚炎・筋肉痛・関節痛・骨髄抑制急性リンパ性白血病の治療法の選択スライド作成者２４木村祐樹８０松本千寿９６森田寛也