薬理ＰＢＬ 慢性気管支喘息 五余り 岩橋、岡田（真）、川田、澤田、高野、中園、野村 板東、細川（友）、南、村山、山下（詩）、吉田（絢） 目次 • 喘息（総論） • 軽症間欠型 • 重症持続型 １ 喘息とは 喘息とは、「慢性の気道炎症」「気道過敏症の亢進」「可逆性の気道閉塞」を 特徴とする疾患であり、閉塞性換気障害をきたす。 ２ 喘息のメカニズム （ⅰ）危険因子 （ⅱ）炎症 （ⅳ）気道過敏症の亢進 （ⅴ）気流制限（気道閉塞） （ⅵ）症状 （ⅲ）リモデリング （ⅰ）危険因子 個体因子 環境因子 ・アトピー素因 ・アレルゲン ・遺伝子素因 ・大気汚染 ・性差 ・薬剤 ・喫煙 （ⅱ）炎症 炎症細胞がメディエーターやサイトカインを産生・放出し、炎症が起こる 急性病態 ①平滑筋の収縮 ②粘膜、粘膜下の浮腫 ③気道粘液の分泌亢進 ④気道上皮細胞の破壊・剥離 （ⅱ）炎症 慢性病態 ⑤粘膜下腺の過形成 ⑥上皮下繊維産生 ⑦平滑筋肥大 ⑧血管増生 （ⅲ）リモデリング 慢性炎症によって傷害された気道は、不完全・不可逆な修復を行う。これを、 リモデリングという。 粘膜下腺過形成 上皮下繊維産生 平滑筋肥大 気道リモデリング （ⅳ）気道過敏性の亢進 気道炎症による。気道上皮細胞の破壊・剥離と気道リモデリングは、気道過 敏性を亢進させる。過敏性亢進によって、外因・内因性の刺激に対し、気道 が収縮しやすくなる。 炎症 リモデリング 不可逆的 可逆的 気道過敏性の亢進 （ⅴ）気流制限（気道閉塞） 炎症、リモデリングおよび気道過敏性の亢進によって、気道は閉塞 する。これを、気流制限という。この結果、様々な症状が生じる。 （ⅵ）症状 ・呼気時の呼吸困難（閉塞性障害） ・咳の反復 ・喘鳴 ３ 喘息の病因による分類 アトピー型 非アトピー型 発症年齢 主に小児期 主に40歳以上 発生因子 吸入抗原に対する Ⅰ型アレルギー 気道感染の後に 発症 遺伝的素因 あり なし 症状の程度 多くは軽症 多くは重症 ４ 喘息の治療法 ①危険因子の除去（生活指導・禁煙など） ②減感作療法 ③薬物療法 （ⅰ）長期管理 （ⅱ）発作治療 ③薬物療法 （ⅰ）長期管理 発作頻度、ピークフロー値によって「軽症間欠型」「軽症持続型」「中等症持続型」「重症 持続型」の四つの重症度にわけられ、それによって治療薬が選択される。 （ⅱ）発作治療 発作時には、「小発作」「中発作」「大発作」「重篤発作」の四つの重症度があり、それに 応じた対処が行われる。 ５、治療薬の概要 • レリーバー：発作治療薬、対症救急薬。 発作時の気管拡張。 • コントローラー：長期管理薬、予防薬。 主に抗炎症作用 この２つをうまく組み合わせることにより、 治療を行う。 • リリーバー • ステロイド薬（吸入、経口） • 短時間作用性β２刺激薬 • 短時間作用性テオフィリン製剤（経口） • 抗コリン薬 • コントローラー • ステロイド薬（吸入、経口） • 長時間作用性 β２刺激薬 • テオフィリン徐放製剤 • 抗アレルギー薬 軽症間欠型 軽症間欠型とは 慢性気管支喘息は、発作の頻度とピークフロー値に応じて ４段階の重症度に分類される。 Step.1 軽症間欠型 喘鳴・咳・呼吸困難が間欠的で短く、週１～２回起こる。夜間症 状は月に１～２回。ピークフロー値は予測値または自己最良 値の８０％未満、日内変動率は２０％未満。 Step.2 軽症持続型 Step.3 中等症持続型 Step.4 重症持続型 慢性気管支喘息治療薬 軽症間欠型の気管支喘息の治療薬として、以下の薬剤のう ち１種類を用いる。 1. 2. 3. 4. キュバール（５０μg） １本 アイロミール（１００μg） ２吸入 シングレア錠（１０mg） １錠 ユニフィル錠（２００mg） １～２錠 プロピオン酸ベクロメタゾン 商品名：キュバール 合成副腎皮質ステロイドの口腔内噴霧吸入剤 抗炎症作用を持ち、気道の炎症を抑制して喘息発作の頻 度・程度を軽減する すでに起こってしまった喘息発作を鎮めることはできない （コントローラー） プロピオン酸ベクロメタゾン 作用機序 気管支粘膜に局所的に作用 抗炎症作用：アラキドン酸代謝抑制、サイトカイン産生 抑制、炎症細胞の遊走・活性化抑制 血管透過性の抑制、粘液分泌抑制など多彩な作用 副作用 口内炎、喉の痛み、声の嗄れ 口腔カンジダ症 ステロイド内服により見られる重篤な副作用はまれ 長期大量使用時の注意 プロピオン酸ベクロメタゾン 禁忌 有効な抗菌剤の存在しない感染症、全身の真菌症の 患者 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者 硫酸サルブタモール 商品名：アイロミール 硫酸サルブタモール吸入剤 気管支のβ２受容体を刺激し、気管支を拡張 喘息発作が起こった時に限り使用する （レリーバー） 硫酸サルブタモール 作用機序 選択的β２刺激薬、短時間作用型 アデニル酸シクラーゼ活性化→細胞内cAMP濃度上昇 →気管支拡張 副作用 重篤な血清カリウム値の低下 過剰投与による不整脈、心停止 動悸や頻脈 指や手の震え 頭痛、吐き気、眩暈 硫酸サルブタモール 禁忌 本剤に対し過敏症の既往歴のある患者 相互作用 カテコールアミン →交感神経刺激作用の増強 →不整脈、心停止がおこる場合がある キサンチン誘導体、ステロイド剤、利尿薬 →血清カリウム値の低下 モンテルカストナトリウム 商品名：シングレア錠 抗アレルギー薬。ロイコトリエンの作用抑制により、抗炎 症作用・気管支収縮抑制作用を示す 気道過敏症の進行を抑え、喘息発作を起こりにくくする すでに起こってしまった喘息発作を止めることはできない （コントローラー） モンテルカストナトリウム 作用機序 システイニルロイコトリエン（CysLT1）受容体に選択的 に結合、ロイコトリエンの作用を拮抗阻害する CysLT1：LTC4、LTD4、LTE4 – 主に肥満細胞、好酸球などの炎症細胞から産生 – 強力で持続的な気道平滑筋収縮作用を持つ – 気管支粘液の分泌亢進、血管透過性の亢進、好酸球の気道 への集積・活性化→気道の炎症 副作用 吐き気、腹痛、下痢 頭痛、眠気 肝機能異常 モンテルカストナトリウム 禁忌 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 相互作用 フェノバルビタール →CYP3A4の誘導 →モンテルカストナトリウムの代謝促進による作用減 弱 テオフィリン 商品名：ユニフィル錠 テオフィリン徐放剤 キサンチン系の気管支拡張薬 抗炎症作用、気管支平滑筋弛緩による気管支拡張作用 コントローラー、レリーバーのいずれとしても用いる 有効血中濃度域が狭い →血中濃度のモニタリング（TDM）を行う テオフィリン 作用機序 PDE阻害作用 PDEの阻害→細胞内cAMP濃度上昇→気管支 拡張 アデノシンレセプター遮断作用 アデノシンの受容体への結合により、気管支収縮および 肥満細胞からの化学伝達物質（ヒスタミンなど）の遊離 が起こる 抗炎症作用 炎症細胞におけるサイトカイン・化学伝達物質の遊離抑 制、好酸球のアポトーシス誘導 テオフィリン 副作用 重大な副作用 けいれん・意識障害、急性脳症、黄紋筋融解、消化管出 血、アナフィラキシーショックなど その他の副作用 発疹、頭痛・めまい、動悸・頻脈・不整脈など 過剰投与：テオフィリン中毒 消化器症状（特に嘔気・嘔吐） 精神神経症状（頭痛、不眠、不安、興奮、痙攣、意識 障害、昏睡など） 心・血管症状（頻脈、心房細動、血圧低下など） その他低カリウム血症、黄紋筋融解症など テオフィリン 禁忌 本剤または他のキサンチン系薬剤に対し、重篤な副 作用の既往歴のある患者 相互作用 カフェインなどのキサンチン系薬剤 →中枢神経刺激作用の増強 β刺激薬 →心刺激作用によるβ刺激薬の副作用増強 →頻脈、不整脈 重症持続型 重症持続型とは ・症状が毎日ある ・日常生活が制限される ・しばしば夜間の喘息症状あり ・治療下でもしばしば症状憎悪 慢性気管支喘息治療薬 重症持続型の気管支喘息の治療薬として、以下の薬剤の１、２ に加えてさらに２～３剤、併用する。 1. 2. 3. 4. 5. 6. フルタイドディスカス（１００μg） １個 メプチンエアー（１０μg） ２吸入 テオドール錠（１００mg） ４～６錠 メプチン錠（５０mg） ２錠 オノンカプセル（１１２．５mg）４カプセル プレドニン錠（５mg）４～６錠 プロピオン酸フルチカゾン フルタイドディスカス • 慢性気管支喘息の第一段階の治療で用いられ る。 • 抗炎症薬として用いられ、すでに起こってしまっ た喘息発作を速やかに取り去る効果はない。 • 吸入で気管支粘膜に直接投与し、局所的な抗炎 症作用を発揮する。 作用機序 リン脂質 ホスホリパーゼＡ２ 阻害 アラキドン酸 リポキシゲナーゼ シクロオキシゲナーゼ ＨＥＴＥ ＰＧ 炎症反応の抑制 ＬＴ ＴＸ 糖質ステロイド リポコルチン 核内受容体 注意すべき副作用 • β２作用薬に対する反応性を増強する • これらの薬剤は主にCYP3A4で代謝される 併用注意：CYP3A4阻害作用を有する薬剤 ブレドニゾロン ブレドニン錠 • 前薬で述べたように、第一段階の治療に糖質 コルチコイドの吸入が用いられるが、それでも 十分にコントロールできない場合、経口投与 で用いられる。 • 全身的に投与した場合には重篤な副作用を 起こす危険があり、投与量や投与期間につい て十分な配慮が必要である。 禁忌 • • • • • • • 感染症 白内障 緑内障 高血圧 血栓症 精神病 消化性潰瘍 注意すべき副作用 • • • • • • • 誘発感染症・感染症の増悪 血栓症 クッシング症候群様症状 緑内障 白内障 副腎機能不全 糖尿病 併用注意の薬 ・バルビツール酸誘導体・フェニトイン・リファンピシン ・抗凝血剤 ・利尿剤(Ｋ保持性利尿剤以外) ・シクロスポリン ・エリスロマイシン ・経口糖尿病用剤・インスリン製剤 ・サリチル酸誘導体 ・活性型ビタミンＤ３製剤 プロカテロ－ル塩酸塩 • 《長時間作用性》 • メプチン錠 （一般名：塩酸プロカテロール） • 《短時間作用性》 • メプチンエアー （一般名：塩酸プロカテロール） プロカテロール塩酸塩はβ２刺激薬である。 気管支を弛緩させ広げ呼吸を楽にする。 作用機序 気管支のβ２受容体と結合 ↓ アデニル酸シクラーゼ活性化 ↓ 細胞内ｃAMP濃度↑ ↓ 気管支平滑筋弛緩 注意すべき副作用 ・過剰投与による不整脈、心停止 ・振戦、頻脈、動悸、低カリウム血症 ・カテコールアミン製剤との併用により動悸や不 整脈の副作用が出やすくなる ・テオフィリン、ステロイド薬、利尿薬などとの併 用により、血清カリウム値が低下するおそれ がある。 慎重投与 • 高血圧、心疾患、糖尿病 、甲状腺機能亢進 症などの疾患がある者 • 妊婦又は、妊娠している可能性のある人 選択的β２作用薬の種類 • 短時間作用性β２作用薬 (アイロミール、メプチンエアーなどの大部分の吸入薬) – – 発作治療薬（リリーバー）として使用 過度に使用しすぎないように注意する • 長時間作用性β２作用薬 （メプチン錠などの経口薬、貼付薬、一部の吸入薬） – 中程度以上の患者に、長期管理薬（コントローラー）とし て使用 – ステロイド薬と併用（この薬自体には、炎症を抑える作 用がないため、単剤で用いるのは不適切） テオフィリン • • • テオドール錠 中枢神経刺激作用、気管支拡張作用、強心作用、 利尿作用などをもつ。気管支拡張作用はβ2作用薬 よりも弱い。 気管支拡張作用が強く、喘息治療によく用いられる。 規則的な糖質コルチコイドの吸入とβ2作用薬の 併用によってもコントロールできない場合に 「第3の選択」として非常に有効である。 作用機序 • 気管支拡張作用 ①adenosine拮抗作用 ②PDE阻害作用 adenosine • 抗炎症作用 theophylline A1受容体 AC ATP 5’AMP cAMP theophylline PDE 禁忌 • キサンチン系の過敏歴のある者には使用で きない 注意すべき副作用 • ほかのキサンチン系薬剤との併用により、中 枢神経が過度に興奮する。 • β刺激薬との併用でその副作用（低カリウム 血症や頻脈、不整脈）を増強する。 テオフィリンの副作用 • テオフィリンの副作用は血中濃度の上昇に起因 することが多いので、 血中濃度のモニタリングが必要 過剰投与による副作用：痙攣、意識障害など プランルカスト水和物カプセル オノンカプセル • 予防薬であり、すでに起こっている喘息発作 を緩和する薬ではない。 • ロイコトリエン受容体に結合してその作用に 拮抗し、気道収縮反応、血管透過性亢進、気 道過敏性の亢進を抑制する。 頻度の高い副作用 • • • • • 過敏症（発疹、掻痒等） 腹痛 下痢 嘔吐 肝機能異常 注意すべき副作用 • • • • • • アナフィラィシー様ショック 白血球減少 血小板減少 肝機能障害 間質性肺炎、好酸球性肺炎 横紋筋融解症 最後に • 喘息治療の目的 → 健常人と同等の生活の質(QOL)を得る ・正常に近い肺機能 ・夜間や早朝の咳、呼吸困難がなく、 睡眠が十分できる →喘息発作がなく、増悪しない →喘息で死亡しない • 治療薬による副作用を出さないことが求められる おしまい スライド作成： ２１川田、３７澤田、４５高野、６１野村
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