薬物副作用による消化性潰瘍５班石山勝也、栗原唯生瀬山貴博、鍋井敬文畠達夫、蓬田幸人症例 • • • • • • 79歳女性症状：腹痛・易疲労感・タール便（血便）変形性関節症の鎮痛のためNSAIDを服用上部消化管内視鏡検査により、十二指腸潰瘍を発見 H2－blockerを処方し、６週間後の再検査を指示４週間後、吐血によるショック症状でERへ運ばれ、蘇生術を受ける • 患者は薬の処方後、10日で症状が消えたので、薬の服用を中止していた女性の症状経過持病の変形性関節症鎮痛のためNSAIDを服用していたこの症例では、NSAIDをOA （変形性関節症）の関節痛を抑えるために用いている。 NSAIDｓ・・・アスピリン、インドメタシン etc. 作用：主にCOX（シクロオキシゲナーゼ）を阻害し、 PGs（プロスタグランジン）生成を抑制することで効果を発揮する効果：１）解熱２）鎮痛３）抗炎症＊酸性抗炎症薬は抗血小板作用も持つ女性の症状経過持病の変形性関節症鎮痛のためNSAIDを服用していた腹痛、易疲労、血便（内視鏡で）十二指腸潰瘍発見潰瘍とは？定義：酸・ペプシンによる消化管粘膜の欠損で、欠損が粘膜筋板を越えて粘膜下組織またはそれよりも下層に及んだもの cf．びらん：粘膜上皮の欠損潰瘍の組織学的分類 Ul-Ⅰ Ul-Ⅱ Ul-Ⅲ Ul-Ⅳ 粘膜粘膜筋板粘膜下層固有筋層漿膜下層漿膜十二指腸潰瘍の原因バランス説胃十二指腸粘膜の防御機構と攻撃因子による侵襲力との間の平衡が崩れて潰瘍が生じる ⇒潰瘍は攻撃因子が防御因子を上回ったときに生じる（近年はH.pyloriの関与も指摘されている）十二指腸潰瘍の病態生理 • • • • 壁細胞数増加による胃酸分泌の亢進ガストリンに対する壁細胞の感受性亢進胃酸分泌の負のフィードバック機構の破綻胃排出の亢進女性の症状経過持病の変形性関節症鎮痛のためNSAIDを服用していた腹痛、易疲労、血便（原因：NSAID ）（内視鏡で）十二指腸潰瘍発見 NSAIDｓによる消化性潰瘍原因：PGsの消化管粘膜での生成抑制のためどうしてPGｓ抑制で潰瘍が形成されるのか？ PGｓの消化管粘膜における作用１）酸分泌抑制２）Cytoprotection ３）血流量増加その他のNSAIDs潰瘍誘発要因１）フリーラジカル・・・発生源：好中球２）apoptosis NSAIDs潰瘍を防ぐには？１）Prodrug ２）COX-２特異的阻害薬３）プロトンポンプ・インヒビター（PPI) ４）その他・・・PG製剤、H2blocker 女性の症状経過持病の変形性関節症鎮痛のためNSAIDを服用していた腹痛、易疲労、血便（原因：NSAID ）（内視鏡で）十二指腸潰瘍発見治療のために H2blocker服用潰瘍治療薬としてのH2-blocker • • • • 作用機序薬物動態副作用反跳現象 Parmacokinetic and Other Features of Major H2-Receptor Antagonists Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine Bioavailability 60-70% 50% 40-50% 90% Elimination t1/2 2-2.5 hours 2.5-3 hours 3-3.5 hours 1-1.5 hours Excretion Renal Renal Renal Renal Adverse effects Many Few Few Few Drug interactions Many Few None None Dose (once daily) 800mg 300mg 40mg 300mg シメチジン投与の時間帯と胃酸分泌量の関係 35 30 Mean Hourly　Ｈｙｄｒｏgen ion 25 Placebo 400mg b.i.d. 800mg h.s. 1600mg h.s. 20 15 10 5 0 1000 1400 Study Period (Hour) 400 一日一回の夜間投与が最も効果的副作用シメチジン：副作用の頻度は低く、投薬を中止する程度でもない ex)頭痛、めまい、下痢、筋肉痛など１）抗アンドロゲン作用女性化乳房、乳汁分泌２）ＣＮＳへの作用錯乱、幻覚３）薬物相互作用チトクロームＰ４５０を阻害して、薬物代謝を延長（ワルファリン、ジアゼパム、フェニトイン、テオフィリンなど）シメチジン以外：副作用、薬物相互作用は少ない女性の症状経過持病の変形性関節症鎮痛のためNSAIDを服用していた腹痛、易疲労、血便（原因：NSAID ）（内視鏡で）十二指腸潰瘍発見治療のために H2blocker服用吐血、低血圧る潰瘍の増悪 H2blocker服用中止によ H２-Rアンタゴニストの反跳現象 H2blocker投与を急に中止すると、投与前よりも胃酸分泌が一時的に亢進し、急激な消化器症状が出現すること発生機序の仮説 H2-Rアンタゴニストの投与を中止壁細胞のヒスタミンに対する感受性の亢進反跳現象感受性の亢進とは H2受容体のヒスタミン非依存性の基礎活性が受容体拮抗薬により抑制される細胞内の伝達が抑制され、胃酸分泌量が減る受容体数を増して胃酸分泌量の減少を補う具体的症状１）低量ヒスタミン投与に対する壁細胞の感受性が亢進する２）胃酸分泌量が一過性に亢進する（とくに夜間では、治療前に比べて５０％近い増量）予防１）中止するときはかならず漸減投与２）防御因子増強薬、制酸薬の併用この症例の問題点患者のコンプライアンス薬物治療におけるコンプライアンス「薬物を医師の処方通りに服用すること」具体的なノン・コンプライアンス（正しい服用率の低下）の例１）飲み忘れる２）量を誤る３）飲む時間を間違える４）患者の判断で使用を中止する高齢者におけるノン・コンプライアンス原因：①多数の疾患を抱えているため、使用している薬剤の種類が多い ②服用指示に対する理解力、記憶力の低下 ③難聴・視力障害などの感覚障害 ④高齢者特有の頑固さ・迷信・昔ながらの習慣に左右される ⇒自己判断対策１）薬剤を必要最小限にする２）服薬指導をしっかりと行う（その際に相手の理解力や感覚障害、どのような薬を現在服用しているかについての情報を得たうえで行う）３）飲み忘れを少なくする処方上の注意、飲み忘れのチェックを行う問題１ H2受容体に関する次の記述のうち、間違っているものを１つ選べ。１） H2受容体拮抗薬で競合的に阻害される。２）壁細胞内ではCa２＋を介してプロトンポンプを促進する。３）壁細胞に存在するH２受容体はGたんぱく質共役方である。４） H2受容体拮抗薬は夜間の胃酸分泌に効果的である。答え：２）問題２潰瘍の原因となるNSAIDsの作用を選べ１）PGsの抑制２）フリーラジカルの増加３）HCO３－の分泌促進４）apoptosisの亢進答え：１）、２）、４）完監修：布木和夫