CHEMOTHERAPY VOL.28S-7 6059-Sに 斎藤 279 関 す る 研 究 玲 ・加 藤 康 道 ・石 川 清 文 上 村 裕 樹 ・小 田 柿 栄之 輔 ・篠 原 正 英 北海 道大学第二 内科 富 沢 磨 須 美 札幌北辰病院内科 中 山 一 朗 札幌鉄道病院第一内科 木 下 与 四 男 札幌逓信病院内科 佐 藤 清 北海道大学附属病院中央検査部 新 しいOxacephem系 抗生 物 質6059-Sに つい て 抗菌 力,体 内 動 態 お よび 臨床 効 果 に つ いて 検 討 し た。 抗 菌力 は 臨床 分 離 のE.coli,Klebsiellasp.,Proteussp.の た。MIC分 布 の ピ ー クはE.coliで108cells/mlの μg/ml,Klebsiella sp.で108cells/mlの teussp.で108cells/mlめ 各38株 に つ いて,MICを 測定 し 場合6.25μg/ml,106ce11s/mlの 場 合3.13μg/ml,106cells/mlの 場 合25μg/ml,10ecells/mlの 場 合0.05 場 合0.2μg/ml,Pro- 場 合1.56μg/ml∼3.13μg/mlで 優れ た抗 菌力 を示 した。 体 内動 態 は19と29の おの お の1時 間 点滴 静 注 を行 な った時 の 血 中濃 度 と尿 中排 泄 に つ いて 、 6名 の健 康 成 人男 子volunteerでcress overに 静 注終 了 時 に,1g投 与 の場 合72.0μg/ml,29投 6時 間で は おの おの5.5μg/ml,15.1μg/mlの よ り行 な った。 血 中 濃度 の ピー ク は平均 値 で 点 滴 与 の場 合133.8μg/mlで あ った 。 以後 減 少 して 濃 度 を示 し,dose responseを 認 め る成 績 で あ っ た。 尿 中排 泄 は投 与 開 始 後2時 間で 両群50%以 上 の排 泄 率 を示 し,6時 80.4%,29投 与 の場 合83.1%の 良 好 な排 泄 率 で あ った。 内科 的感 染症28例 に本 剤1回0.59∼19を1日2回 臨 床効 果 をみ た。 著 効16例,有 効8例,や 間 まで で19投 与 の場 合 ∼3回 点 滴 静 注,静 注 ま た は筋 注投 与 し や有 効3例,無 効1例 で 有効 率85.7%を 示 した。 呼 吸器 感染 症,胆 道 感 染症,尿 路感 染 症 な ど に優 れ た臨 床効 果,細 菌 学 的効 果 を 認 め た。 副 作用 は1 例 に食 思不振 が 認 め られ たが。 臨床 検 査成 績 には 。特 別 な異 常は 認 め られ な か った。 造 式 はFig.1に 序 示す。 本 剤 は広 範 囲 ス ペ ク トルを 持 つ が,特 6059-S,(6R,7R)-7-〔2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)acet- に グ ラム陰 性 菌 に強 い 抗 菌 力 を持 って い る とい わ れ る2}。 本 剤 の 抗 菌 力,体 内 動 態 お amido〕-7-menhoXy-3-〔(1-methyl-1H-tetrarol-5-yl-thio)me- よ び 内科 的 感 染 症 に 対 す る臨 床 効 果 に つ い て検 討 を 行 な った の thyl〕-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo〔4.2.0.〕ocn-2-ene-2-carbo- で 報 告 す る。 xylicaciddisodiumsalt,は 新 し い 注 射 用 の 抗 生 物 質 で1976年 方 塩野義 製 薬研 究 所 に て開 発 され た もので あ る。 本 剤 は 化学 構 造 上 特 異 で,従 素 原 子(O)に 来 の セ フ ァ ロ ス ポ リ ン骨 格 の 硫 黄 原 子(S)が 置 換 さ れ た も の で,か が 導 入 され,Oxacephem系 つ,7位 にmethoxy基 と い わ れ る も の で あ る1)。 化 学 構 1.抗 Chemical structure of 6059-S 菌力 臨 床 分 離 のE.coli,Klebsiella 38株 Fig.1 法 酸 に 対 す る本 剤 のMICを に よ り,接 2.体 6名 sp.の 種 菌 量108cells/mlと106cells/mlで 定 し た 。Proteus dole陰 SP.,Proteus 性 株26株 sp.38株 各 日本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 はindole陽 測 性 株12株 で あ る。 内 動態 の 健 康 成 人 男 子volunteer-年 令 は21∼24才, とin- CHEMOT 280 平 均21.7才,身 長 は160∼170cm,平 び29を お の おの1時 年 令 は16∼81才 均167cm,休 重 は57.0∼74.0kg,平均164.7kgに 木剤1gお 2∼4,4∼6時 血 圧症 などの 合併症 本剤 の投 与方 法 は1回1g,1日2∼3回 間に 行 な い,採 尿は0∼1,1∼2, であ }た は 静 注例24例 と,残 り4例 の点 滴静注 は1回0.5g 1日 与け 2回 の 筋 注 例 で あ った。 投 与 日数 は3∼67日 溶 解 し,1時 間で 分 は7∼10日 間 の間 隔 を お いてcross over るが,10∼20gが を川 菌学 的 検 査 は 痛 巣 部 位か らの 検 体 の 培 養 によ り 行なっ 間 に行 な っ た。 なお1gと2g投 おの お の5%ブ 1980 った。 間 で点 滴 静 注 投与 し,投 与後 の ドウ糖 液500mlに 注入 した。 両 試験 は1週 で.糖 尿病,高 を もつも の が 多 か った。 性 別 は男5例,女23例 よ 血 中 濃度 と尿 中 排泄 を み た。 採 血は 前,1/2,1,11/4, 11/2,2,3,4,6時 NOV. HERAPY で 行 な った。 で,総 投 与 農 は5∼1349と で,大 部 分布 してい 大 部 分 を 占め て い る。 効 果 判 定の 指標 は細菌 学 的効 果 と臨 床効 果 でみた。細 薬 剤濃 度 の 測定 は検定〓 と してE.coli 7437株 い る薄 層 平板 デ ィス ク法 に よ った。 培 地 は トリプ トソ イ寒 天培 地(pH7.3)を た。 町 吸 器感 染 症 ては喀 痰 や咽 頭swabの 用 い た。 血 中 濃度 は 血漿 を 培養 によ り検 川 され た 菌を 示 した が,起 炎 菌 と し得 ない菌 の みの場合 用 い,標 準 曲線 は プ ール 血漿 で作成 した。 尿 はpH6.5 はnomal phosphate floraと し た。 しか し,治 療 前に明 らかな膿 以 上 に希 釈 し,標 準 曲線 作 性 痰 が あ り,治療 に よ り それが 改 善 され た場合 は,痰 の 成 に もこれ を用 い た。 検体 の 測 定 はす べ て実 験 当 日に行 性 状 の改 善の度 合 で 判 定 を 行 な っ た。可 吸器感 染症以外 な っ たの て,測 定 前 は4℃ の疾 患に つ い て は従 来 の 方 法 に従 い,菌 消失,菌 減少, bufferで10倍 以 下 に保 存 した。 本 試 験 中,volunteerに 対 す る薬 剤 の影 響 を調 査 す る た めGOT,GPT,A1-P,BUN,Creatinineな 1,6時 3. 間 に測 定 した 。 1978年10月 効,や や 有効,無 効 の4段 階 と した。 本 剤 の投 与 前 後 に 血 液検 査(RBC,Hb,Ht,WBC,血 か ら1979年9月 ま で に入 院 した 内科 につ い て,6059-Sの 例,慢 性 気 管支 炎2例,肺 明 熱1例,胆 Fig. 2 験 な ど を行 な った。 結 性 胆 嚢 炎2 性 腎 孟 腎炎5例)で Susceptibility ど),腎 ど)と 直接 クームス試 性 腹膜 炎 路感 染 症17例(急 性 膀胱 炎5例,急 機 能 検査(BUN,Creatinineな 性 気 管支 炎3 化膿 症1例),急 道感 染症3例(慢 例,慢 性 胆 管炎1例)尿 小 板 な ど),肝 機 能 検 査(GOT,GPT,Al-Pな 臨床 効果 の 検 討 を 行 な った。 症 例 は呼 吸器 感 染症6例(急 7例,慢 階 で 判定 した。 臨床効果 の判 定 は 自他 覚症 状 の 改善 な どを 基 準 として.著 効,有 臨床 症 例 的感染 症28例 1例,不 菌 不変,再 発,菌 交 代 の5段 どを 前, 1. 性膀 胱 炎 あ る。 of 6059-S 抗菌力 E.coli against 果 38株 に対 す る本 剤 のMICはFig.2に 38 strains of E. coli isolated 示す Fig.3 Susceptibility Fig.4 against 高 い ピ ー ク値 を 示 し 分 布 し,ピ ー ク 値 は0.05μg/mlで あ った。 は,3-13μg/ml∼100μg/ml は0.2μg/mlで Proteussp.38株 分 布 し,ピ あ った。 に 対 す る 本 剤 のMICはFig.4に of Proteus sp.isolated sp.isolated 示 し た が,108cells/mlで に 分 布 し,25μg/mlに は0.39μg/ml∼>100μg/ml ピ ー ク値 が あ っ た 。106cells/ は0.05μg/ml∼50μg/mlに 1.56μg/ml∼3.13μg/mlに ー ク値 ー ク値 は 滴 静 注 の 場 合 をTable1 滴 静 注 の 場 合 をTable2に,両 を グ ラ フ 化 し た も の をFig.5に 開 始 後1時 分 布 し,ピ あ っ た。 内動 態 血 中 濃 度 の 結 果 は,1g点 に,29点 ー ク 値 は3.13μg/mlで,106cells/mlの 場 合 は0.05μg/ml∼1.56μg/mlに of Klebsiella 38 strains 2.体 に 対 す る本 剤 のMICはFig.3 に 示 す が,108cells/mlで 38 strains mlで は 主 と し て0.025μg/ml∼3.13 KZebsiellasp.38株 に分 布 し,ピ of 6059-S against は 主 と して0.78μg/ml∼12.5 分 布 し,6.25μg/mlに た。106cells/mlで μg/mlに of 6059-S Susceptibility と お り,108cells/mlで μg/mlに 281 CHEMOTHERAPY VOL,28S-7 間(点 72,0μg/ml,29投 者 の 平 均値 示 した 。 ピー クは 投与 滴 静 注 終 了 時)で,1g投 与 の 場 合133.8μg/mlの 与 の 場合 平 均値 を CHEMOT 282 Table 1 Table Fig.5 2 /ml,2g投 Plasma levels and T1/2 of 6059-S Plasma leves and T1/2of 6059-S Plasma 示 した 。 投与 途 中30分 HERAPY after single 1.0g administration by I hour after single 2 0g administration levels of 6059-S で の濃 度 は19投 与 で74.8μg/mlと 与 で35.3μg おの お の ピ ー ク値 の半 分 で あ っ た。 投与 終 了 後 の1時 NOV. Fig.6 D.l. by 1 hourD.I. Udnary excretion rate of 6059-S が,そ れ 以 後 は や や緩 や か な 減少 を示 して い る。6時 間 目(点 滴 終 了 後5時 /ml,2g投 間 ま で は両者 急 速 に 減少 して い る 1980 と29投 間)で 与 の場 合15 も,1g投 .1μg/mlを 与 の 間 に はdose 与の 場 合5.5昭 認め た。1g投 responseの 与 あ る ことを認 Table3 Table4 Urinary Urinary excretion of 6059-S after single 1.0g administration excretion of 6059-S after single 2.0g administration 与 の場 合 α相0.29時 間,β の 場合 α 相0.46・ 時 間,β 尿中排 泄 は1g投 相2.23時 相3.60時 間,2g投 与 者 の排 泄 率 の 推 移 をFig.6に by 1 hour D.I. 与の 示 間 まで に50%以 が 尿 中へ 排 泄 され,尿 中 濃度 も19投 ∼6 ,100μg/ml,2g投 間 で あ った 。 与 の 場合Table3に,2g投 by 1 hour D.I. した。 薬 剤 投 与 開始 後2時 めた。 この成績 か ら血 中半 減 時 間を 計 算す る と,1g投 場合Table4に,両 283 CHEMOTHERAPY VOL.28S-7 上 の もの 与 の場 合1,380 与 の場 合1,800∼11,500μg/ml と高 濃 度 で あ っ た。6時 間 まで の合 計 排 泄 率 で は,1g 投与 の場 合77.2∼84.8%で 平 均80.4%,2g投 与の NOV.1990 CHEMOTHERAPY 284 Fig.7 Laboratory and 場 合81.3∼84.3%で after 平 均83.1%と findings 1g of 6 healthy of 6059-S な り,良 好 な排 泄 率 を示 した。 な お,本 Fig.7,8に で あ った 。 急性 ・慢 性 膀 胱 炎12例 や 有 効3例 や や上 昇 を 床成 績 示 した。 診 断 別 で 臨 床 効 果 を ま と めた ものをTable6に で は著 効2例,有 効1例 は有 効 と無 効 の 各1例 目に副 作 用 が 発現 し,そ 示 した。 急 性 気 管 で あ った。 慢 性 気 で,無 効 例 は本 剤 の 時点 で薬 剤 投 与 を 中止 し効 果 判定 した 例 で あ る。 肺 化膿 症 の1例 出で きず,1日29,67日 判 定 した。 呼 吸器 感 染 症6例 あ った 。急 性 腹 膜 炎 の1例 間 で1349投 は 菌検 与 し有 効 と で は 有効 率83.3%で は腹 水 中 か らEhterobcrcter 効1例 効8例,や 例 とな り,有 効 率85.7%の の臨床効果 や 有効3例,無 効1 よ い成 績 で あ った?。 細 菌 学 的 効 果 を ま とめ てTable7に 示 した。 呼吸器 感 染症 か らの 分 離 菌 は,副 作 用 の ため5日 した 例 のnormal ・や については と な り,尿 路感 染症 全 体では 高 い有 効 率 を 示 した 。 全 体28例 は著 効16例,有 は有効 で は著 効9例 で あ っ た。 急性 腎 盂腎 炎5例 著 効4例,有 82.4%の 管支 炎 の2例 と慢 性 胆 管 炎1例 示 した。1例 でGOT,GPTが 個 々の 症 例の 概 要 をTable5に 投 与5日 cloacaeを 検 出 した が 有 効 で あ っ た。 不 明熱 の1例 は著 効 で あ った。 慢 性 胆 嚢 炎2例 られた 。 支炎3例 before 試験 中に 行 な った 血 液 生 化学 的 検査 成 績 を 示 した が,本 剤 の影 響 よ り測 定 上 の 問題(溶 血)が 考 え 3.臨 volunteers administration で 投与 中止 floraを 除 き すべ て 消失 した。急性 腹 膜 炎 か らのEnterobacter cloacaeも 消失 した。 胆道感染 症 か らのE.coli1株,Klebsiella pneumoniae2株 つ いて は,E.coliは に 菌 交 代,Klebstiella Pnesumenaeは 消失 と再 発 で あ った 。 尿 路 感 染症 か らの分離 菌 は大部分 CHEMOTHERAPY VOL.28S-- Fig.8 Laboratory and findings after E.coli,Proteus aenrginoseの sp.の 各1株 各1株 で,消 変1株,再 交 代3株 あ り,本 剤 に よ る もの と考 え られ る もの は なか った。 考 失22株,減 少2株,不 案 6059-SはCephalesperin骨 で 菌 消 失 率68.8%で あ 格 の硫 黄原 子 が 酸 素原 子 に 置換 され た基 本 骨 格 を持 ち,こ れ によ りグ ラム 陽性, 陰 性菌 に 対 す る 抗 菌力 が 増 強 して い る といわ れ る。 ま な お,再 発,菌 株,Klebsiella 交 代 例 で はStreptecoccus ozaenae,Pseudomomas faecalts3 aeruginosa,Can- で あ っ た。 副 作 用 は 食 思 不 振 の1例 発 現 し,そ before は 再 発, った 。 dida各1株 volunteers administration は菌 交 代 で あ った。 全 体 で み る と 検 出 菌32株 発4株,菌 of 6 healthy 2g of 6059-S が 消 失 ま た は 減 少 で あ る が,Ebzterobacteragglomerons, Setratia,Pseudlomonas 285 た,7位 にmethoxy基 maseに 対 す る安 定性 を 高 め て い る。 この 様 な 化学 構 造 的 特 長 に よ り,本 の み で,本 剤 投 与5日 の 後 投 与 中 止 に よ り 改 善 し た 。 な お,本 目に 他 のPenicillin,Cephalosporin剤 で も皮 疹,消 状 な ど が 出 現 し た 既 往 を 持 っ て い る 。6059-S投 に お け る 臨 床 検 査 成 績 はTable8に 軽 度 の 異 常 を 認 め た 例 が あ る が,す 例 は 化器 症 与 前後 ま とめ て示 した 。 べて 合 併症 の影 響 で CEZよ り3∼10倍 今 回,6059-Sの を 入 れ る こ とに よ り β-lacta- 剤 は 特 に グ ラ ム 陰性 菌 に 対 して は 以 上 の抗 菌 力 を 持 つ とい わ れ る2)。 抗 菌 力,体 内 動 態 お よび 臨床 効 果 に つ い て検 討 を 行 な っ た。 抗菌 力 はNEUら3)に る本 剤 のMICを よれ ば,各 種 臨 床分 離株 に対 す 接 種菌 量105CFU/mlで の 分布 を 報 告 して い る。E.coli40株 測 定 し,そ で は0.02μg/ml CHEMOT 286 Table 5 Summary at HERAPY 28 infected patients on 6059-S treatment NOV.1980 VOL.28S-7 CHEMOTHERAPY 287 NOV.1990 CHEMOTHERAPY 288 Table6 Table7 Summary Summary of clinical effect of bacteriological response VOL.28S-7 CHEMOTHERAPY 289 CHEMOT 290 ∼12 .5μg/ml,Klebsiella pnennotiae 37 μg/ml∼12,5μg/ml,Proteus mirabilis り,わ 13株 11 果 と ほぼ一 致 す る成 で81.0%,呼 よ び2gの1時 な り,他 の集〓2)と 間 で50%以 時 間 ま で の 耕 洲 率 は1g投 の 場 合83,1%で 以 上 の結 果か らみ て,6059-Sは有〓,安 ほぼ 同様 の 成 績 で あ っ た。 血 中 半 減 時 間 も大 差 は な か っ た 。 尿 中 排 泄 は 点 滴 終 了 後1時 文 1) NARISSADA. antibiotica. の減 少 H-tetrazol 間 で あ っ た 。 そ して 投 与 量 の 多 ら み て 多 く の 場 合,1回 量1∼2gの 臨 床 効 果 は28例 効1例 中,著 効16例,有 で 有 効 率85,7%と 2) 効8例,や NEU, H. 優 れ た成 績 で Studaes of 7β〔2 7〓methoxy methy1〕1 Chem. on 大 版, C.;N, 3〓〔1methyl 1 oxa-1-dethia-3-cephem-4 (6059-S) and its 22: 757∼759, relatedl- 1979 ASWAPOKEE, with that Agents & Chemoth. of シ ンボジ 1979 activity of a pared β lactam carboxy-2-(4 本 化 学 療 法 学 会 西日 本 支 部 総 会,新薬 6059-S。 Antibacterial や Synthetic Synthesis diaodium ealt J. Med. 第27回日 ウ ム: 3) の 投 与 回 数 が 適 当 と考 え る 。 5 ylythio oxacephems. 点 滴 静 注で よい効 果 を 得 られ る もの と予 測 さ れ る 。 半 減 時 間 か ら1日2 et al.: 10. -carbexylic acid い程 持続 す る傾 向が 認 あ られ た。 尿 中排 泄 は短 時 間で 極 泄 率 もよか った。 木 剤 の抗 菌 力 か M.: Part hydroxyph60yl)acetamido〕 性 で あ り。 血 中 半 減 時 間 は α 相 で0.3∼0.5時 め て 高 濃 度 に な り,排 献 与 同 じ く近 似 の 成 績 で あ っ た 。 木 剤 は 点 滴 静 注 に よ り 比 較 的 高 い 血 中 濃 度 を 示 し,そ 全性にお い て 優 れ た有 用 性 の あ る薬剤 と考 え られ る。 上 が 排 泄 さ れ,6 与 の 場 合80,4%。2g投 相 で2.2∼3.6時 中,食 思 不振 の1例(3.6%) のみ で,投 与 中 止 によ り改 善 した。 臨 床 検査値 異常は特 別 な,の は認 め られ なか った。 与の 場 合72.0μg/ml,2g投 与 の 場 合133.8μg/mlと 有 効3例,無 道感 染症90.9%. あ り.わ れ わ れ の成 績 も同様に 極 副 作用 は 検討 症 例28例 間 点 滴 静 注に よ り 血 中 濃 度 の 推 移 と そ の 排 泄 を み た 、,血 中 濃 度 の ピ ー ク は 点 滴 終 了 時 で,1g投 回 ま た は3回 吸 器感染 症78.8%,胆 尿 路 感染症85.5%で め て よ いも の で あ っ た。 体 内 動 態 は1gお 間,β は慢性 気管支炎 で 本剤 投与中5日 効 果 判 定 で あ った 。 全 国 集計2)の 有 効率 は内 科領域全体 述 べ てお 績 で あ っ た。 は2相 1980 日に 食 思 不 振 が現 われ 投与 中 止 した症 例 で.そ の時点の 株 とProteus で は0.1μg/ml∼25μg/mと れ わ れ の106cells/mlの結 あ っ九,無 効 の1例 は0.05 34 株は0.05 μg/ml∼1.6μg/ml,Proters mdgaris rettgeri 株 NOV. HERAPY Othet 16 K.P. new FU&P. 1-oxa β lactam compounda 141∼149, ASW APOKEE: cephalosporin com- 1979 Antimicr. CHIEMOTHERAPY NOL.28.S-7 291 STUDIES ON 6059-S AKIRA SAITO,YASUMICHIKATO,KIYOFUMIISHIKAWA,HIROKIUEMURA, EINOSUKEODAGAKIand MASAHIDESHINOHARA The Second Department of Internal Medicine,Hokkaido University School of Medicine MASUMITOMIZAWA The Department of Internal Medicine,Sapporo Hokushin Hospital ICHIRONAKAYAMA The First Department of Internal Medicine,Sapporo Tetsudo Hospital YOSHIOKINOSHITA The Department of Internal Medicine,Sapporo Teishin Hospital KIYOSHISATO The Microbiological Laboratory,Hokkaido 6059-S,a new injectious Antibacterial 106 value peak for antibiotics,has been investigated to give following results. activities MIC The oxacephem University Hospital of of 6059-S the MIC Klebsiella against values sp.,and E.coli,Klebsiella was 25 sp.and 6,25ƒÊg/ml in in 108,1.56•`3.13 108 in Proteus sp.isolated cells/ml,0.05 106 for in Proteus 106 clinically for was E.coil,3.13 determined. in 108,0.2 in sp.. Pharmacokinetics Plasma 2.0g levels of the The mean 2.0g,and of T/2 The the in 3•`67 one Side findings excretions were plasma level decreased plasma urinary at to was 2.2 of the 3.6 up to in end 5.5ƒÊg/ml and excretion 6059-S measured of and hours after single 6 healthy male infusion was 15.1ƒÊg/ml intravenous 72.0 after drip infusion of 1.0 g and volunteers. 5 Agiml in 1.0 g and 133.8ƒÊg/ml hours,respectively.The mean in value in ƒÀ-phase,respectively. 6 hours was 80.4% in 1.0g and 83.1% in 2.0g,respectively. results Twenty for 1 hour was mean Clinical urinary for peak it in and drug eight patients days.Clinical case.It was effect was was noted. with effect 85.7% observed of various was the in infections excellent efficacy only rate one were in case 16 of of treated cases,good the with in 1.0g-.3.0g 8 cases,fair daily in 3 dose cases of and 6059-S failure drug. anorexia (3.6%).No abnormal value in laboratory
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