中原区医師会糖尿病病診連携の会勉強会その三 2007年8月23日於ホテル・エルシー日本医科大学武蔵小杉病院内科南史朗「糖尿病は不思議な病気で、肉や手足が溶けて尿に出てしまう。患者はとめどもなく尿をし、その流出はあたかも水道の蛇口から出るごとくである。いったん病気となってしまうと長くは生きられない。なぜなら体の溶け出しは速やかで、死もまた速やかだからである。のどの渇きは癒すべくもなく、尿に出る以上にどんなに水を飲んでも追いつかず、水を飲むことも尿をすることもやめられない。それどころか、もし水を飲まないでいると、口はカラカラに渇き、体は水気を失い、内臓はしなびたようになる。吐き気と不穏な気持ちと、焼け付くような渇きで遠からずして死んでしまう。」アレタエオスカパドキア 1世紀糖尿病とは糖尿病はインスリンの作用不足により起こる慢性の高血糖を主徴とする特徴ある代謝異常をきたす疾患群である。糖尿病治療ガイド(2002-2003) インスリン発見当時のバンティングとベスト, インスリンで生きている膵臓全摘出犬, 1921 インスリン注射の効果インスリンの作用不足と糖尿病の原因膵β細胞インスリン細胞ブドウ糖肝高血糖尿糖食物インスリン分泌不全分泌が足りない出が遅いインスリン抵抗性インスリンが効きにくいインスリン作用不足体質 β3アドレナリン受容体Trp64Arg多型の出現頻度イヌイット(68%) ピマインディアン(54%) モンゴロイド日本人(34%) 基礎代謝量 200kcal 低下倹約遺伝子 • β3アドレナリン受容体 • 脱共役蛋白質1(UCP1) • PPARγ • レプチン • TNF-α etc 日本人の特性日本人はもともとインスリン分泌能が低い体質をもっているので、欧米人と異なり、小肥り程度であっても糖尿病になりやすい。２型糖尿病のインスリン分泌パターンインスリン分泌正常初期インスリン抵抗性？末期体質としての分泌低下 2型糖尿病の薬物療法の考え方＊2型糖尿病患者の治療の基本は食事・運動療法であり安易に薬物を開始することは避けなければならない。＊初診患者では、急性代謝障害がなければ、食事・運動療法を指導し､場合によっては数ヶ月経過観察することも可能。＊患者の年齢や病態、合併症、併発疾患を考慮して薬剤の選択をする。＊経口血糖降下剤やインスリン製剤は少量より開始し、徐々に増量する。＊糖毒性解除および膵β細胞機能温存を目的とした早期のインスリン治療の開始。では、薬を使う前に何をしますか？ 1. 動機づけのために、糖尿病について教える、おどす。 2. 徹底的に食事指導をする、したい。 3. 徹底的に運動療法をすすめる、すすめたい。 4. 現代社会ではあまりにも誘惑が多く、食事療法も運動療法も難しい、無理である。 5. モンゴロイドの体質なのだから、所詮むりである。脂肪細胞から出るホルモン脳脂肪食欲抑制レプチン筋エネルギー消費増大グルコバイベイスンセイブルグリコラン・メルビン・メデットオイグルコン・ダオニールグリミクロンラスチノンアマリールスターシス・ファスティックグルファストアクトスインスリン分泌機構とSU剤の作用機序膵β細胞 SU剤 SUR1 Ca2+ KATPチャンネル X K＋インスリン ATP ブドウ糖 GLUT2 ミトコンドリア SU薬の心筋細胞KATPチャンネルに対する作用とプレコンディショニング SU薬ミトコンドリア細胞膜KATPチャプレコンディショ KATPチャンネルンネル抑制ニング抑制トルブタミド - - 消失しないグリベンクラミド（オイグルコン） + + 消失するグリクラジド（グリミクロン） - - 消失しないグリメピリド（アマリール） - + 消失しない経口糖尿病薬（SU薬）二次無効の原因環境に関する因子 •過食と体重増加 •治療コンプライアンスの悪化 •運動不足疾患に関連した因子 •膵細胞の減少ーインスリン分泌能の低下 •インスリン抵抗性の悪化治療に関連した因子 •長期の経口糖尿病薬使用による脱感作 •高血糖を誘発する薬剤の併用このようにヤバイSU薬を使い続けてよいのでしょうか？ 1. 血糖がよく下がるので、目的にかなっているから、もちろん使う。 2. 他の作用機序の薬を優先し、どうしてものときには使う。 3. インスリン導入までのつなぎに使う。 4. もう使わない。 78歳女 76歳、女主訴：意識障害既往歴：不明現病歴：一人暮らしで、息子が毎日来ており元気であった。高血圧などで某医にかかっており、服薬もしていたらしいが、何の病気で何の薬を服用していたかは不明。息子が朝行ってみると、目を覚まさないので、救急車を要請し来院。入院時現症：意識はなく、明らかな麻痺はない。血圧 140/78mmHg、脈拍78/分・整。体温36.1C。発汗過多なし。ときどき間歇的な全身痙攣を起こし、数十秒で消失。入院時検査： WBC 11800/mm3、Hb 12.5g/dl、Na 143mEq/L、K 4.5 mEq/L、Cl 103mEq/L、血糖値 22mg/dl、 HbA1c 8.2％、尿中ケトン(-)。頭部CTで原因病巣を認めず。経過：家族に手持ちの薬品を持ってこさせたところ、中にダオニール(2.5mg/tab)があったが、どのように服用していたかは不明。ブドウ糖の投与によって低血糖状態はなくなり、 IVH管理を行った。意識は回復することなく、4ヶ月後に肺炎で死亡。高齢者に対するスルフォニルウレア剤について 1. 血糖値が高くても、少量のSU剤で遷延性低血糖をきたすことがあり、しばしば植物状態に陥る。 2. 患者が服用方法を間違うことを前提とするべきである。 3. 70歳以上の患者にはグリベンクラミド（オイグルコン・ダオニール）を用いない。症例１ K.Mさん女性 67歳、身長157cm、体重97．0kg （BMI 罹病期間10年以上過食有り 39.4 ）アクトス 30mg/day HbA1c (%) 体重（kg） 97.0 101.5 105.5 107.0 108.0 HbA1c 10．5 10. 0 BS（随 9.0 時） 359 256 8.0 合併症は無し 過食あり、超肥満 9.5 BS (mg/dL) 350 7.9 300 6.8 7.0 6.7 195 6.0 血中IRI 22.9 30 197 152 23.5 IRI (μU/ml) 17.9 23.7 25 20 15 8.8 250 200 アクトス、使い続けますか？ 1. 劇的な効果があるので、使い続ける。 2. アクトスの量を減らして使い続ける。 3. 体重増加のため、中止する。 4. よくわからないのでタケダに聞いてみる。日本人の糖尿病の病態ーインスリン分泌不全とインスリン抵抗性ー理論上では・・・インスリン分泌不全インスリン抵抗性日本人の糖尿病の病態ーインスリン分泌不全とインスリン抵抗性ー実際には・・・インスリン分泌不全インスリン抵抗性グルコバイ投与後食後血糖・空腹時血糖およびHbA1Cは有意に低下血糖値とHbA1Cの推移（全例）（mg/dL）（％） 250 11.0 10.5 血糖値 200 150 220 162 * 食後血糖 * * * * * * * 空腹時血糖 * * * * 183 * * 144 9.5 9.0 8.5 100 8.0 HbA1C * * * * * * 7.12 7.5 7.0 6.5 0 6.0 投与開始時 n= 607 485 940 1ヶ月後 2ヶ月後 3ヶ月後 4ヶ月後 5ヶ月後 6ヶ月後 665 641 581 518 444 351 529 482 420 359 302 244 1109 1050 944 821 696 565 投与終了時 651 534 1129 HbA1C * 7.75 50 10.0 グルコバイは食後の糖の吸収を遅らせるだけなのに、なぜ早朝空腹時血糖が低下しHbA1cが低下したのでしょうか？ 1. グルコバイの副作用、腹部症状によって食欲が低下したため。 2. 服薬によって、少しは気をつけなきゃという意識が働いた結果。 3. これぞグルコバイの知られざる作用である。 4. 食後過血糖を抑制した結果である。膵β細胞機能不全と高血糖による悪循環（糖毒性）肥満膵β細胞の質的・量的な異常 SU薬インスリン作用不足による高血糖の悪化膵β細胞機能異常の不可逆化糖毒性の惹起過食・運動不足生理的なインスリン分泌動態 (mU/L) 70 血中インスリン濃度 60 追加インスリン分泌 50 40 基礎インスリン分泌 30 20 10 0 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al.:N Engl J Med.,318(19);1231-9.,1988（一部改変） 24:00 03:00 06:00 インスリン製剤超速効型（Q）速効型（R）中間作用型（N）持効型（L）インスリン製剤超速効型（Q）＝ 1〜2時間速効型（R）＝ 2〜4時間中間作用型（N）＝ 6〜8時間持効型（L）＝ 4〜20時間インスリン製剤超速効型（Q）：リスプロ（ヒューマログ）アスパルト（ノボラピッド）速効型（R）：レギュラー中間作用型（N）： NPH 持効型（L）：グラルギン（ランタス）レベミル（デテミル）従来従来理想的なインスリン動態の再現 Basal-Bolus療法超速効型インスリン製剤 (mU/L) 中間型・持続型インスリン製剤 70 血中インスリン濃度 60 50 40 30 20 10 0 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al.:N Engl J Med.,318(19);1231-9.,1988（一部改変） 24:00 03:00 06:00 インスリン製剤超速効型（Q）：リスプロ（ヒューマログ）アスパルト（ノボラピッド）速効型（R）：レギュラー中間作用型（N）： NPH 持効型（L）：グラルギン（ランタス）レベミル（デテミル）インスリンの導入をしてみませんか？ 1. 以外と簡単にできそうなので、これからやってみたい。 2. 生理的なインスリン分泌動態を模倣するというやり方に納得できない。 3. 生理的なインスリン分泌動態を模倣するというやり方は理解できるが、現実的でない。 4. とはいえ、うちではできないので、関東労災病院や井田病院に紹介する。 28歳、女主訴：意識混濁現病歴：生来健康。当日の昼過ぎからよく分からないことを言うようになり、家人が大学病院を受診させた。夜間救急外来では神経科が対応し、緊急入院となった。経過： 2日後、妊娠していることが判明したため、産婦人科へ転科、点滴を開始したが、意識混濁が進行し、自己抜針して廊下を血だらけで歩いた。翌日、胎児死亡（３ヶ月）が確認されたため緊急に人工流産手術の準備を始めた。その時に、血糖値 674mg/dl、動脈血ph 6.91、pCO2 17mmHg、HCO3- 8mmol/L、 Na 128mEq/L、K 4.8mEq/L、Cl 87mEq/L であった。胎児の摘出手術後、糖尿病性ケトアシドーシスに対する治療を行い、容態は回復した。糖尿病性ケトアシドーシス 1. ケトアシドーシスによる意識障害は、しばしばサイコーシスと間違えることがある。 2. 意識混濁を診たら、必ず血糖値をチェックすること。糖尿病性腎症病期尿中アルブミン尿蛋白 GFR（クレアチニンクリアランス）第１期（腎症前期）＜30 mg/gCr ー正常ときに高値第２期（早期腎症） 30～299 mg/gCr ー～＋正常ときに高値第３期A （顕性腎症前期）＞300 mg/gCr ＋～＋＋＋一日尿蛋白＞0.5 g ほぼ正常第３期B （顕性腎症後期）低下第４期（腎不全期）著明低下（血清クレアチニン上昇）第５期（透析療法）透析療法中糖尿病性腎症血糖コントロール＝強化インスリン療法降圧治療＝ ARB + カルシウム拮抗薬 + ・・・ < 130／80 mmHg 家庭血圧測定蛋白制限＝バランスのとれた食事高血圧患者からアルドステロン症患者を見つけ出す血清K濃度にかかわらず、血漿レニン活性・アルドステロンを測る 1. 血漿アルドステロン濃度（PAC）≧ 120 pg/ml 2. 血漿レニン活性（PRA）＜ 1.0 ng/ml/h 3. PAC/PRA ≧ 200 アルドステロンの単位に注意 pg/mlなら120以上、 ng/dlなら12以上 29歳、男 S60年：糖尿病発症、インスリン治療開始 H 4年：ＢＳ 300～600mg/dl、 HbA1c 10～14% 網膜症なし。食事療法を守れない。インスリン治療をしばしば中断。 H7年2月： BS 345mg/dl、 HbA1c 12.8% 右眼点状出血、左眼斑状出血、滲出斑視力右 1.0（n.c）、左 0.8（0.9）医師の説得により入院し、インスリン療法再開。入院中に BS 120-240mg/dlまで低下。以後、自覚し、インスリン治療を継続。糖尿病罹病期間 10年コントロール不良 HbA1c 12.8% コントロール不良期間 10年前増殖網膜症インスリン療法が必要入院して血糖コントロールをした BS345mg/dl、 HbA1c 12.8% ３ヵ月で 4.9%の低下 7.9% 右（0.9）左（0.01) 視右（1.0）力左（0.7）入光院療凝治イ法固療ン開開ス始始リン右左新硝眼生子底血体管出血 H7年 5月 2月左黄斑浮腫左網膜剥離８月９月左硝子体手術右(0.02) 左(0.01) 右増殖組織右網膜剥離右右右硝硝硝子子子体体体手手手術術術 10月 H８年 11月 H９年２月１月５月増殖性網膜症、牽引性網膜剥離となり、視力の著しい低下を招いた網膜症の悪化は、急激な血糖コントロールを行った内科医に責任があるとして告訴し、医師側の全面敗訴糖尿病コントロールと網膜症 1. 2. 3. 4. 5. 6. 10年以上の罹病期間 HbA1c値が 9.0%以上 3年以上のコントロール不良期間インスリン治療を要する前増殖または増殖網膜症単純網膜症だが活動性が高い上記が２つ以上ある場合：短期間（６ヶ月以内）の急激な血糖是正（HbA1c値で 3.0%以上）を行うことは避けるべき船津英陽：血糖コントロールの指標から見た網膜症．眼科３６：７６５～７７９、１９９４．ご清聴ありがとうございました。さようなら、エルシー・・・