（所定様式⑤）順天堂大学論文題目論文内容の要約博士（医学）氏名吉原琢磨 Omega 3 polyunsaturated fatty acids suppress the development of aortic aneurysms by causing M2 phenotype polarization (オメガ 3 多価不飽和脂肪酸はマクロファージを M2 タイプへシフトさせることによって大動脈瘤の発症を抑制する) （論文内容の要約）（1000 字～1500 字）【目的】大動脈瘤の罹患率は高齢化とともに増加傾向であるが、現在のところ大動脈瘤に対してエビデンスをもつ薬物治療が確立されていない。大動脈瘤の発症と進展には、基盤に動脈硬化が強く関連しており、様々な炎症細胞が複雑に作用して、動脈壁の変性を引き起こすと考えられている。炎症性細胞であるマクロファージには、炎症を進行させるタイプ 1 と、抑制するタイプ 2 が存在することが知られている。一方、オメガ 3 多価不飽和脂肪酸（ω3-PUFA）は、虚血性心疾患の発症抑制効果や抗動脈硬化作用を有すると報告されているが、大動脈瘤の発症抑制に関しては明らかではない。大動脈瘤の発症における ω3-PUFA の効果を、大動脈瘤モデルマウスを用いて検討した。【方法】生後 12 週のオスのアポ E 欠損マウスに対し、浸透圧ポンプを用いてアンジオテンシン Ⅱ（AngII）を 28 日間投与し、大動脈瘤モデルマウスを作成した。コントロールとして、浸透圧ポンプを用いて 12 週から生理食塩水を 28 日間投与した。ω3-PUFA として、高純度のエイコサペントエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）を、それぞれ 10 週より食餌混和で連日投与し、12 週から AngII の投与を行った。以上の 4 群で比較検討を行った。12 週および 16 週に、テールカフ法を用いて血圧測定、16 週に解剖を行い、大動脈の評価、血液検査、大動脈の組織を用いて qPCR での解析を行った。一方、ω3-PUFA のマクロファージに対する影響を検討するため、同モデルの腹腔内マクロファージを採取し、qPCR による遺伝子解析を行った。腹腔内マクロファージの採取は、12 週および 16 週に行った。【結果】収縮期血圧は、12 週、16 週ともに、4 群において有意差は認めなかった。血中の総コレステロール、LDL コレステロール(LDL-C)、HDL コレステロール(HDL-C)は、EPA および DHA の投与により有意に低下した。LDL-C/HDL-C 比は 4 群間に差を認めなかった。血中の EPA および DHA 値は、EPA および DHA の投与により、それぞれ有意に上昇した。大動脈瘤は、AngII の投与により、18 例中 10 例（56％）発症した。EPA 群では 17 例中 1 例（6％）、DHA 群では 17 例中 0 例（0％）の発症頻度で、ω3-PUFA の投与による有意な大動脈瘤の発症抑制を確認した。免疫組織染色では、AngII の投与による大動脈の中膜および外膜へのマクロファージの著明な浸潤を認め、それらが EPA および DHA の投与により有意に抑制されることを確認した。大動脈組織を用いた解析では、AngII の投与により、有意に増加した炎症性サイトカイン、内皮接着因子や細胞外マトリックス分解酵素である MMP の発現が、EPA および DHA の投与により有意に抑制されており、さらに EPA および DHA の投与により、マクロファージの極性が M2 へシフトを起こしている可能性も示唆された。また、腹腔内マクロファージを用いた解析では、EPA および DHA の投与による M2 へのシフトを支持する結果が確認された。【考察】AngII の投与は、大動脈壁へのマクロファージの浸潤を誘発し炎症を惹起させることによって、瘤形成に至ったと考える。ω3-PUFA の投与は、抗炎症作用や瘤形成に重要な MMPs を抑制し、大動脈瘤の発症を抑制した。さらに、ω3-PUFA はマクロファージを M2 タイプに変化させることによって、大動脈瘤の発症を抑制した可能性が示された。