平成26年2月13日(木)、旭川薬剤師会館平成25年度旭川医科大学薬剤部冠講座「薬物治療と肝病態」大竹孝明旭川医科大学臨床消化器・肝臓学診療連携講座特任教授消化器・血液腫瘍制御内科講師旭川医科大学病院肝疾患相談支援室室長人間ﾄﾞｯｸ全国集計では、生活習慣病が増加しており、特に肝機能異常、肥満、高ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ血症の頻度が多い。人間ドック学会の全国集計報告から http://www.ningen-dock.jp/concerned/kinenshi/pdf/hikaku.pdf 肝臓の役割・機能体の代謝・解毒・栄養貯蔵の中心臓器栄養素から生体活動に必要なｴﾈﾙｷﾞｰや重要蛋白・酵素を産生ﾎﾙﾓﾝ代謝老廃物・薬物・ｱﾙｺｰﾙの分解・代謝、毒物の解毒糖質・蛋白質・脂肪・ﾋﾞﾀﾐﾝ・ﾐﾈﾗﾙの貯蔵検診受診者において脂肪肝が増えている % 40 男性 30 20 女性 10 0 1990 1995 2000 年 Kojima S et al. J Gastroenterol, 2003; 38:954-961改変我が国の肝硬変の成因全肝硬変における非Ｂ非Ｃ型の頻度非Ｂ非Ｃ型 26.0% Ｂ＋Ｃ型 1.1% Ｂ型 12.0% Ｃ型 60.9% • 我が国の肝硬変の4分の1が肝炎ｳｲﾙｽの関与がない • その内の7割が脂肪肝を初期像として進展する肝硬変非Ｂ非Ｃ型肝硬変の成因別頻度その他寄生虫性うっ血性代謝性（25,020例の調査）ＡＩＨその他の胆汁うっ滞ＰＢＣ中等量飲酒者 20g < ｴﾀﾉｰﾙ < 70g 2.5% 第15回日本肝臓学会大会特別企画：我が国における非B非C肝硬変の実態調査(2011年) http://www.jsh.or.jp/medical/date/kankouhen.pdf 原因不明非ｱﾙｺｰﾙ性ｴﾀﾉｰﾙ20g以下 14.5% ｱﾙｺｰﾙ性ｴﾀﾉｰﾙ70g以上 55.1% （6,999例の調査）お酒脂肪肝の原因肝炎ウイルス（HCV）いろいろな薬食べ過ぎ高脂肪食遺伝環境老化ﾎﾙﾓﾝ異常栄養失調感染症肥満脂肪肝の原因と言えばｱﾙｺｰﾙそして、ｱﾙｺｰﾙ性肝障害は脂肪肝から始まる正常肝脂肪肝の組織大部分の肝細胞が脂肪化し、白く抜けている脂肪滴はないが腫大している細胞がある脂肪肝正常に比べ黄色っぽい肝臓核は脂肪滴に押されて偏在しているアルコール性肝せんい症から肝硬変へ肝せんい症厚いせんいで囲まれた再生結節肝硬変肝臓表面が凹凸不整肝細胞の周囲にせんい（赤茶色）が密につき始めている。脂肪化がないこともある。正常肝脂肪肝正常では肝臓の組織は肝内血管像より明るい肝硬変肝臓の組織が肝内血管像より暗くなっているＣＴ像の変化肝硬変になると脂肪化は少なくなる食べ過ぎと肥満による脂肪肝の発症食べ過ぎ脂肪酸脂肪組織皮下脂肪内臓脂肪ｴﾈﾙｷﾞｰを取り出すための代謝系へ中性脂肪（ﾄﾘｸﾞﾘｾﾘﾄﾞ）として貯蔵（脂肪肝）日本人糖尿病の死因 1991-2000年の10年間、18,385名での検討肝臓病関連死 19% 1% 5% 9% 肝がん肝硬変 14% 25% その他のがん糖尿病性腎症虚血性心疾患脳血管障害 10% 10% 7% 感染症糖尿病性昏睡その他（堀田等、糖尿病、2007年から作成）生活習慣病の代表である糖尿病の死因第一位は悪性腫瘍（がん）で、中でも肝がんが最も多く、さらに肝硬変も含めた肝臓病関連死は14％に達する。女性では年齢と共に脂肪肝発症の割合が増えている % 30 男性 20 女性 10 0 20 30 40 50 60 70～歳 Kojima S et al. J Gastroenterol. 2003改変非Ｂ非Ｃ型肝硬変の原因は男女で異なる女性でＮＡＳＨが多い男性その他 2.4% 自己免疫性 3.4% 原因不明 7.9% 境界型 3.4% 女性ＮＡＳＨ 9.5% ｱﾙｺｰﾙ性 73.4% その他 2.8% ＮＡＳＨ 24% 原因不明 15.4% 自己免疫性 37.1% ｱﾙｺｰﾙ性 19.8% 境界型 0.9% 30歳代男性、非ｱﾙｺｰﾙ性脂肪肝でﾌｫﾛｰ中、急激な体重増加に伴って糖尿病・脂肪肝が悪化した。ｲﾝｽﾘﾝ治療導入し、体重減少、血糖値の改善と共に脂肪肝も改善し、その後、糖尿病治療薬は中止することができた。 100 体重 82.65 kg 68 kg 80 HbA1c 10.4 % 4.4 % 60 40 20 0 2010/1/28 2011/1/28 ﾘﾋﾟﾃﾞｨﾙ（高脂血症治療薬）ｾﾞﾁｰｱ（高ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ血症治療薬）ﾘﾊﾞﾛ（高ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ血症治療薬ｱﾛｼﾄｰﾙ（高尿酸血症治療薬）ﾕﾘﾉｰﾑ（高尿酸血症治療薬）ｲﾝｽﾘﾝ治療開始 67.6 kg 4.5 % 2012/1/28 68 kg 4.5 % 2013/1/28 ｼﾀｸﾞﾘﾌﾟﾁﾝポイント • 脂肪肝は急激な肥満の悪化、糖尿病発症に伴って悪化する。 • 早期のうちにメディカルスタッフと協力し、適切な食事・運動療法・薬物治療を行うことが重要である。 20歳代男性、肥満、糖尿病、非ｱﾙｺｰﾙ性脂肪肝でﾌｫﾛｰ中。糖尿病薬物治療および瀉血療法を開始し、改善傾向を示していたが、体重のﾘﾊﾞｳﾝﾄﾞと共に再び悪化。減量が不十分でALTの改善が乏しい。体重 116 kg HbA1c 8.3 % 113 kg 5.9 % 112 kg 5.6 % 129 kg 126 kg 7.4 % 6.1 % ﾌｪﾘﾁﾝＡＬＴ瀉血療法 400 600 300 400 200 200 100 0 0 2011/5/26 2011/11/26 2012/5/26 2012/11/26 ｱｸﾄｽ（糖尿病治療薬）ﾈｼｰﾅ（糖尿病治療薬）ﾘｵﾍﾞﾙ（糖尿病治療薬）ｳﾙｿｱｸﾄｽ・ｼﾀｸﾞﾘﾌﾟﾁﾝ（糖尿病治療薬）肝細胞の脂肪化が高度。炎症は弱いが、肝臓のせんい化は中等度。20歳代という年齢を考慮すると積極的な薬物治療が必要と考えられる。ポイント • 服薬・食事・運動療法のコンプライアンス不良はすぐにリバウンドし、肝機能が悪化する。 • 食事・生活習慣改善を維持するための意識づけが必要である。 • 無理なダイエットプログラムはリバウンドの原因となるので、継続可能な食事・運動療法を計画する。 • 定期的に薬剤師・管理栄養士の指導を受ける。 30歳代男性、B型肝炎でﾌｫﾛｰ中、当初より脂肪肝・高ﾌｪﾘﾁﾝ血症があったため、ﾊﾞﾗｸﾙｰﾄﾞ導入時に瀉血療法も併用した。HBV-DNAの低下が遅延していたが、体重増加に伴って、血清ALTが変動するため、肝生検を施行した。ＡＬＴ 200 体重 85 kg HBV-DNA 6.2 78.5 kg 4.2 83 kg 3.1 88 kg 2.6 瀉血療法 93.6 kg <2.1 ﾌｪﾘﾁﾝ 400 150 300 100 200 50 100 0 0 2009/3/1 2010/3/1 2011/3/1 2012/3/1 2013/3/1 ﾊﾞﾗｸﾙｰﾄﾞ（核酸ｱﾅﾛｸﾞ製剤）ｸﾚｽﾄｰﾙ（高ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ血症治療薬）ﾘﾋﾟﾃﾞｨﾙ（高脂血症治療薬）ﾒﾄｸﾞﾙｺ（糖尿病治療薬） 2011年9月20日、ﾊﾞﾗｸﾙｰﾄﾞ導入2年5か月、体重81kg, HBV-DNA 2.3, ALT 48 2012年4月10日、ﾊﾞﾗｸﾙｰﾄﾞ導入3年、体重88kg, HBV-DNA 2.3, ALT 127 体重がﾀﾞｲｴｯﾄ成功時の78.5kgから88kgにﾘﾊﾞｳﾝﾄﾞした。空腹時血糖値 97㎎/dL、ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝA1c 5.6% （国際基準 6.0%）は正常域であったが、ｲﾝｽﾘﾝ抵抗性の指標であるHOMA-IRが5.0（正常1.6未満）であることからｲﾝｽﾘﾝ抵抗性と診断した。糖負荷試験をしたところ、境界型であった。 250 200 糖尿病型の基準糖負荷血糖正常上限 150 値 100 血清ｲﾝｽﾘﾝ値 24.48 161.50 161.10 72.43 60 90 143.60 50 0 30 120 （分）ポイント • 核酸アナログ製剤が効いているのに血清ALT が31以上になっているときは脂肪肝が合併していることも念頭に入れる。 • ウイルス性肝炎と脂肪肝は合併しうるので抗ウイルス療法施行中においても食事・生活習慣に配慮が必要である。特殊なNASH • 肥満のないNASH • 薬物性 • タモキシフェン • ステロイド • アミオダロン • 消化器の手術後 • 小腸、膵臓の手術 40歳代女性、左乳がん術後患者、術前抗がん剤治療、左乳房切除、術後放射線治療後、内分泌治療中に肝機能障害で紹介となる。術前化学療法でｽﾃﾛｲﾄﾞ手術 400 ﾀﾓｷｼﾌｪﾝ 300 200 100 0 ｳﾙｿﾍﾞｲｽﾝ（糖尿病治療薬） NASHの治療薬は？ • • • • • • 糖尿病治療薬（インスリン抵抗性改善薬）抗酸化作用のあるビタミンE ある種の高血圧の薬抗コレステロール薬ウルソ瀉血療法 • 世界中でNASH治療薬が開発中である。しかし、今のところ適切な食事療法・運動療法以上の効果をあげている薬物は実用化されていない。３METS以上の主な活動（運動）の強度 METS 運動強度歩く・走る日常生活レジャー・スポーツ３歩行（ゆっくり）自転車で買い物掃除ペットの散歩ゴルフの打ちっ放しボウリング柔軟体操４歩行（普通）一般的な家事水中フォーキング社交ダンスゴルフ（コース）５歩行（速い）子供と遊ぶ階段を下りるエアロビックダンステニス６ジョギング（ゆっくり）雪かきサイクリングスイミングメッツ × 時間＝エクササイズ肥満の運動療法としては１日平均４～５エクササイズ行う本邦における肝炎ウイルス感染患者数（厚生労働省推定2010） B型肝炎 C型肝炎キャリア数 110～140万人 190～230万人患者数約7万人 CH 5万人 LC・HCC 2万人約37万人 CH 28万人 LC・HCC 9万人検診受診者におけるHBs抗原陽性率都道府県別比較 3% 全国平均 1.14% 2% 1% 0% 滋賀県群馬県長野県三重県千葉県京都府茨城県埼玉県愛知県岡山県静岡県和歌山県岐阜県神奈川県山口県東京都香川県奈良県山梨県兵庫県高知県徳島県新潟県栃木県島根県石川県愛媛県大阪府宮崎県福井県大分県山形県福島県福岡県岩手県富山県長崎県熊本県佐賀県鹿児島県広島県宮城県秋田県青森県鳥取県沖縄県北海道北海道は沖縄県に次ぎ全国2番目に高いHBs抗原陽性率平成19年度肝炎ウイルス検診等の実績についてより改変 http://www.mhlw.go.jp/houdou/2009/03/dl/h0304-1a.pdf B型肝炎ウイルスの形態 HBVは直径42nmの二重構造の球形のDNA型ウイルス HBs抗原 HBV -DNA HBc抗原 HBV電子顕微鏡写真 • 持続感染で発癌リスクとなる • 感染性はHCVの10倍、HIVの100倍 HBV持続感染者の感染ﾊﾟﾀｰﾝ • 垂直感染（母子感染） • HBVｷｬﾘｱの母親からの妊娠・出産時に感染 • 約90%がｷｬﾘｱ化 • 水平感染（乳幼児期） • 乳幼児期はHBVに対する宿主の免疫応答が未発達のためHBV持続感染に至る。3歳以下の感染で約80%、4～10歳の感染で約30%がｷｬﾘｱ化 • B型肝炎訴訟対象者を念頭本邦のHBV持続感染 • 本邦におけるB型肝炎ウイルス(HBV)感染率は約１％。北海道は約２％。９割胎児期・出産時・乳幼児期感染９割持続感染多くは15～30歳になるとHBVに対する免疫応答が活発となり肝炎となる。そのうち 90%でHbe抗原セロコンバージョン(SC)が起こり、肝炎が終息し、無症候性キャリア１割となる。SCが起こらないかSC後もウイルス増殖がある方では、肝病変が進展する。若年期にe抗原セロコンバージョン（非活動性キャリア）活動性肝炎（年率2％で肝硬変） HBV感染患者に対する治療目標 • 急性肝不全からの離脱 – 予測・予防に限界がる – 抗癌剤・免疫抑制剤によるHBV再活性化を予防 • 慢性肝不全の予防 • 肝発癌の予防 – ハイリスク群の拾い出し、囲い込みが可能 – 抗ウイルス療法によって発症リスク低減が可能 HBV抗ウイルス療法の目標 • 短期目標慢性肝炎肝硬変 ALT 30以下 30以下 HBe抗原陰性陰性 HBV-DNA 核酸アナログ治療継続例 IFN終了例／NA中止例陰性 <4 log copies/ml 陰性陰性 • 長期目標：HBs抗原の消失 B型慢性肝炎治療ガイドラインの基本指針 • 35歳未満ではdrug free, 最終的にHBs抗原陰性化を目指して、IFN単独治療あるいは核酸アナログ製剤(NAs)・IFNのsequential療法を基本とする。 • 35歳以上はHBV-DNAの持続陰性化および ALT値の持続正常化を目指してNAsの長期投与あるいはNAs・IFNとのsequential療法でHBs 抗原陰性化を目指す。平成24年 B型慢性肝炎の治療ガイドライン（厚生労働省） HBV持続感染者における治療対象慢性肝炎肝硬変 ALT HBV-DNA量 ≥31 U/L ≥4.0 log copies/mL ― 陽性 (≥2.1 log copies/mL) Peg-IFNa2aとENTの薬理特性 Peg-IFNa2a エンテカビル作用機序抗ウイルス蛋白の誘導免疫賦活直接的ウイルス複製阻害投与経路皮下注射経口投与治療期間 24～48週間長期投与薬剤耐性なし 3年で1％副作用高頻度で多彩少ない催奇形性なしあり妊娠中の投与原則不可原則不可非代償期肝硬変への投与禁忌可能治療反応の頻度 Hbe抗原陽性の20～30％ Hbe抗原陰性の20～40％高率治療中止後の効果持続セロコンバージョン例では高率低率 B型肝炎の治療目標 ① ウイルス増殖をおさえる → ウイルスDNAを低くする t エンテカビル投与 1 年後のウイルス消失率（%） 100 【HBeAg 陽性】（%） 100 【HBeAg 陰性】 84 80 80 60 52 40 20 60 52 40 16 20 0 PEG-IFN (n=61) ETV (n=33) 0 PEG-IFN (n=69) ETV (n=37) 核酸アナログはウイルス増殖をよく抑える (Reijnders JG et al. J Hepatol 2011) 腎機能障害時のETV減量 CCr Cystatin C ETV 投与量 50以上 1.2未満通常用量0.5㎎毎日 30～50 1.2～1.8 0.5mgを2日に1回 10～30 1.8～3.7 0.5mgを3日に1回 10未満 3.7以上 0.5mgを7日に1回血液透析又は腹膜透析(CAPD)患者 0.5mgを7日に1回（透析後に投与）核酸アナログ製剤の問題点 ②服薬を止めるとHVB-DNA、血清ALTが再上昇する →肝炎が再燃する肝胆膵2010 The steps of HBV replication targeted by nucleotide analogues (Dienstag JL, NEJM 2008) ペガシス®を用いたシークエンシャル療法（海外データ）ペガシス180 µg /週 1年 N=23 核酸アナログ 1年以上 N=23 HBVDNA量 < 102 copies/mL 経過観察1年 DNA低値持続 60% 40% 53.8% 50.0% e抗原陽性 e抗原陰性 20% 0% シークエンシャル療法にペガシスが有用 T.Ba Trung et al , AASLD 2011 症例：48歳、男性、NAs服用134カ月間、HBV-DNA<2.1(-), Genotype C, HBsAg 176.1, HBeAb(+), HBcrAg 3.3, Drug free score 2点 HBV-DNA <2.1(U/l) (IU/ml) <2.1+ PEG-IFNα2a 200 ETV 150 HBsAg 176.1 180μ g ALT sAg 100 50 HBsAg 1.88 0 0w 4w 8w 12w 16w 20w 24w HBV再活性化の現状 • 癌化学療法・免疫療法の進歩に伴い、多様な抗癌剤や免疫抑制剤を使用する機会が増加している。 • HBs抗原(+)例に対する癌化学療法に伴うHBV再活性化は、従来より報告されていた。 • 一方、HBs 抗原(-)でHBc 抗体(+)ないしHBs 抗体(+)例は、従来 HBV 既往感染とされ、臨床的には治癒の状態と考えられてきた。 • 最近、リツキシマブなど強力な免疫抑制剤の使用により、このような既往感染例からもHBV 再活性化により重症肝炎が発症することが報告され、de novo B 型肝炎と呼ばれている。 • 厚生労働省班の全国調査によりこのようなde novo B型肝炎は通常のB型肝炎に比して劇症化する頻度が高率で、死亡率も高いことが明らかになっている。楠本茂等，血液・腫瘍科 54(6):737-748, 2007. 坪内博仁等，肝臓 50(1):38-42, 2009. 慢性B型肝炎ウイルス感染の自然経過 (Yim HJ, Hepatology 2005) HBV既往感染例からの肝炎(de novo 肝炎)と急性肝炎の予後の違い % 25 % 100 劇症化率劇症化した場合の死亡率 P = 0.048 P = 0.031 20 80 15 60 10 100% 22% 40 47% 9% 5 0 de novo肝炎 5/23 急性肝炎 45/529 20 0 de novo肝炎 5/5 LVD治療 5/5(100%) 急性肝炎 21/45 29/45(81%) Umemura T, et al., Clin Infect Dis 2008; 47(5): e52-56 日本におけるHBV感染率日本のHBVキャリアは約130～150万人（全人口の約１％） References S. Kusumoto 2) (2009) Y. Urata 3) (2011) HBVキャリア HBV既往感染 HBs抗原(+) HBs抗原(-) HBc抗体(+) and/or HBs抗体(+) 1.5% 23.2% (56/3,874) (899/3,874) 1.4% 31.5% (6/428) (135/428) 2) S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): 13-23. 名古屋市立大学病院の輸血前検査データ（2005~2006年の2年間3,874検体） 3) Y. Urata et al. Mod Rheumatol 2011 (21):16–23. 青森県五所川原市立西北中央病院リウマチ科のリウマチ治療患者428例。HBs抗原陰性422例の年齢中央値：62.3歳 HBV再活性化の頻度とリスク HBV 高リスク 24-53% HBs抗原(+) 極めて高リスク >50% 5) 6), 7), 10) HBs抗原(-) HBc抗体(+) and/or HBs抗体(+) 低リスク 1.0-2.7% 高リスク 12.2-23.8% 高リスク 14-20% 4), 7) 4), 11) 3), 8) 全ﾏｰｶｰ (-) 全身化学療法リツキシマブ＋ステロイド併用造血細胞移植臓器移植免疫抑制 3) Dhedin N et al. Transplantation. 1998;66:616–9. 4) Hui CK et al. Gastroenterology. 2006;131:59–68. 5) Lau GK et al. Bone Marrow Transplant.1997;19:795–9. 6) Lau GK et al. Gastroenterology. 2003;125:1742–9. 7) Lok AS et al. Gastroenterology. 1991;100:182–8. 8) Seth P et al. Bone Marrow Transplant. 2002;30:189–94. S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): 13-23 免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン（2011.9.26 改訂版）スクリーニング（全例） HBs抗原 HBs抗原(+) HBs抗原(-) HBc抗体、HBs抗体 HBe抗原、HBe抗体、 HBV DNA定量 HBc抗体(-) and HBs抗体(-) HBc抗体(+) and/or HBs抗体(+) HBV DNA定量通常の対応 (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満モニタリング HBV DNA定量 1回/1～3か月（AST/ALT 1回/1～3か月）治療終了後少なくとも12ヶ月まで継続核酸アナログ投与 (+): 2.1以上 (-): <2.1 (+)以下難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究班、肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究班、日本肝臓学会 http://www.jsh.or.jp/medical/index.html de novo B型肝炎の臨床パターン ② HBs抗原陽転化 ③ ALT上昇 ① HBV DNA上昇 RCHOP, rituximab, cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisolone; LOD, limit of detection. C-K Hui,et al. Gastroenterology 2006;131:59-68 「重要な基本的注意」としてB型肝炎再活性化に関する注意が添付文書に記載されている主な薬剤対象疾患適用薬効分類名一般名抗リウマチ剤・メトトレキサート1) 免疫抑制剤・タクロリムス2) 関節リウ完全ヒト型可溶性TNFα/LTαレセプター製剤マチ・エタネルセプト3) 抗ヒトTNFαモノクローナル抗体製剤・インフリキシマブ 4) ・アダリムマブ 5) ・ゴリムマブ 6) T細胞選択的共刺激調節剤・アバタセプト7) 1) 3) 5) 7) 添付文書添付文書添付文書添付文書 2011年8 月改訂（第15 版）, 2) 添付文書 2011年７月改訂（第２８版） 2010年9月改訂（第8版）, 4) 添付文書 2011年8 月改訂（第20版） 2011年9 月改訂（第11版）, 6) 添付文書 2011年9月作成（第1版） 2011年5 月改訂（第2 版） Hepatitis C virus Wikipedia: http://ja.wikipedia.org/wiki/ シメプレビルの作用機序 NS3/4Aプロテアーゼに対するシメプレビルの酵素阻害作用（社内資料 BiochemActivity-AVMR）肝炎の治癒および・発癌抑制を目指した血清ALT正常C型肝炎例への抗ウイルス治療ガイドライン PLT ALT ≧ 15×104/μL ＜15×104/μL ≦30IU/L 線維化進展例がかなり存在。可 2-4ヵ月毎にALT値フォロー。能なら肝生検を施行し、F2A2以 ALT値上昇を呈した時点で完上の例に抗ウイルス療法を考慮。治の可能性、発癌リスクを評肝生検非施行例は2-4ヵ月毎に価し、抗ウイルス療法を考慮。 ALT値を測定し、異常を示した時点で抗ウイルス療法を考慮。 31-40IU/L 65歳以下は抗ウイルス療法の考慮。慢性肝炎治療に準じる。※ ※遺伝子型、ウイルス量、年齢などを考慮し、通常のC型慢性肝炎治療に準じて、治療法を選択厚生労働科学研究費補助金肝炎克服緊急対策研究事業（肝炎分野）ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究に関する研究平成23年度総括・分担研究報告書より改変インターフェロン治療SVR率ウイルス量：量が少ないほど有効ウイルス型：2a, 2bで有効、1bは効きにくい IFN単独治療による著効例の割合 HCVジェノタイプウ多いイルス量少ない 1b 2a,2b <2-3% 80-90% 20-30% 85-90% 30-40% 70-80% 50-70% 80-90% 前治療歴別の3剤および2剤併用療法：臨床成績（%） 100 80 ＳＶＲ率 60 88.1% （96/109） 73.0% （92/126） 3剤併用療法（T12/PR24） 2剤併用療法（PR48） ※オープンラベル並行群間比較試験 49.2% （31/63） 34.4% （11/32） 40 20 0 初回治療前治療後再燃前治療無効テラプレビル国内臨床試験総括報告書よりシメプレビル第3相試験： CONCERTO 試験 SVR24 （％） 100 89.8 88.6 96.6 91.7 80 56.7 Ｓ 60 ＶＲ率 40 50.9 35.8 38.5 20 0 109/123 34/60 27/53 19/53 44/49 22/24 10/26 28/29 SMV (12週) PBO SMV (12週) SMV （24週） SMV (12週) SMV (12週) SMV(12週) +PR48 SMV (12週) 初回治療例前治療無効例前治療再燃例初回治療例前治療無効例前治療再燃例 CONCERTO 1 CONCERTO 2 CONCERTO 3 PBO：プラセボ；SMV：シメプレビル CONCERTO 4 ヤンセンファーマシメプレビル申請資料難治性肝性腹水・浮腫の薬物治療 • 第一選択：抗アルドステロン薬 – アルダクトンA 25-100mg/日 – ソルダクトン注 200-400mg/日 • 副作用：高K血症、女性化乳房 • 第二選択：ループ利尿薬 – ラシックス 20-80mg/日 – ラシックス注 20mg • 副作用：低K血症、脱水 • 腹水の腹膜からの再吸収量：500mL/日程度。過剰な腹水除去は循環血漿量の低下をきたす。 • 体重減少は1日1kg以内 • 過剰な腹水治療は脱水となり、低血圧、めまい、筋痙攣、肝性脳症、腎障害をまねく • 羽ばたき振戦、低K、高BUN、アルカローシスがあれば利尿剤中止各種利尿薬の作用部位下垂体後葉抗アルドステロン薬ループ利尿薬 Na+ ADH K+ Na+ 2ClK+ V2受容体バソプレシン V2受容体拮抗薬 H2O （腎集合管）水の再吸収を促進して尿量減少 80歳代女性非B非C型肝硬変体重 (kg) フロセミド60mg/day スピロノラクトン75mg/day トルバプタン7.5mg/day アルブミン製剤 54 52 血清Na 50 48 血清Na (mEq/L) 150 145 140 46 44 体重 42 135 130 40 尿量(ml) 4000 3000 2000 1000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 入院後日数ネクサバール有効例腫瘍マーカーの推移 800mg 3500 3000 400mg sorafenib TAI (%) Radiation 100 bisphosphonat 80 2500 2000 60 1500 40 1000 PIVKA-Ⅱ AFP 500 AFP-L3(%) 0 2009/10 2010/10 20 肝炎関係薬価薬物１錠単価１日量価格バラクルード 1032.3円 1032.3円ゼフィックス 622.0円ヘプセラ 1252.1円レベトール 643.7円 1931.1円コペガス 767.3円 2211.9円テラビック 1389.9円 12509.1円ソブリアード 13134.6円 13134.6円ネクサバール 4547.2円 18188.8円サムスカ 1660.3円 1660.3円 1874.1円国の肝炎医療助成ウイルス性肝炎進行防止対策（肝炎治療特別促進事業） • 対象 ① B型・C型慢性肝炎、C型代償性肝硬変で根治目的のインターフェロン治療中または予定 ② B型慢性肝炎、肝硬変で核酸アナログ製剤（バラクルード、ゼフィックス、ヘプセラ）による治療中または治療予定 http://www.pref.hokkaido.lg.jp/hf/kth/kak/tokusitu/sinnkannenn.htm 北海道独自の肝炎医療費助成制度北海道ウイルス性肝炎進行防止対策対象疾患：ウイルス性肝炎（Ｂ型・Ｃ型）慢性肝炎 • 申請前６か月以内に、30 日以上の間隔をおき、ALT値が基準値上限の２倍以上の値を２回以上示している • インターフェロン治療終了後１年以内肝硬変 • 腹腔鏡、肝生検、画像診断などにより、肝硬変と診断 • くも状血管腫、手掌紅斑、女性化乳房、食道静脈瘤、腹壁静脈怒張、腹水、肝腫、脾腫など肝硬変に起因する臨床所見が認められるものヘパトーム負担限度額一医療機関ごとに入院 44,400円／月、外来 12,000円／月保険調剤なし市町村民税非課税世帯の方は自己負担なし http://www.pref.hokkaido.lg.jp/hf/kth/kak/tokusitu/shintaisaku.htm