『ウィルス性慢性肝炎の診断と最新治療』静岡県肝疾患診療連携拠点病院浜松医科大学附属病院肝臓内科・肝疾患連携相談室小林良正肝がん死亡者数の年次推移（人）男性女性（年）肝細胞癌による死亡者数は年間３万３千人と多い。肝細胞がんになりやすい人とは？肝線維化 7％ HBV 16.7％その他 7.3％ HCV 76.0％慢性肝炎 11％正常肝 6％肝硬変 75％ B型肝炎ウィルス（HBV）やC型肝炎ウィルス（HCV）の持続感染による慢性肝疾患とくに肝硬変に肝細胞がんは発生しやすい。 B型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）とは？ヘパドナウィルス科 HBs抗原 HBV 42 nm HBV DNA HBc抗原  実際のHBV電子顕微鏡写真血液、体液を介して感染する。母子感染（1985年以前）、輸血・血液製剤（1972年以前） Mixed (1.0%) D (1.0%) A (1.7%) 性交渉、汚染した注射針やピアスの穴開けの使用、入れ墨   世界で3億５千万人～4億人、わが国で130～150万人のウィルスキャリアがいる。 B (12.2%) C (84.7%) ８つの遺伝子型（A～H）がある。日本/アジア：遺伝子型 C/B 欧米：遺伝子型 D/A 「日本のHBVキャリアの遺伝子型」ＨＢＶ感染を調べる方法は？ HBs抗原 • HBs抗原 – HBVの表面抗原でDane粒子以外にも小型球形粒子や桿状粒子にも存在小型球形粒子 HBV DNA 桿状粒子 •HBV DNA – Dane粒子中に1本存在し、ウイルス量を反映する HBVの潜在感染：HBs抗体、HBc抗体 B型肝炎とは？ ≧90％無症候性ウィルスキャリア肝炎急性発症 40％ 10％慢性肝炎 60％肝硬変急性肝炎遺伝子型が欧米型（Ａ）では、慢性化5-10% 年率 0.5 ～年率3% 年率0.1-0.4% 70-80% 20-30% 90％無症候性ウィルスキャリア（水平感染）（性交渉など）肝細胞がん 0.8 % 治癒不顕性感染 HBV DNA量に対する肝硬変および肝がん発症率ウィルス量を4 log copies/mL未満することにより肝細胞がんの発現は抑制されると考えられる。ＨＢｓ抗原量・ＨＢＶＤＮＡ量と肝発癌危険度 n(%) <100 HBs 抗原量 100-999 [IU/mL] ≧1000 HBV DNA量 [log copies/mL] <4 4 -<5 ≥5 1.00 1.53 5.64 785(41.0%) 69(11.4%) 38(4.3%) 2.91 4.17 11.10 537(28.0%) 257(42.5%) 180(20.2%) 5.66 6.06 13.27 593(31.0%) 279(46.1%) 673(75.5%) HBVDNA量が同じでもHBｓ抗原量が多いほど肝発癌しやすい。Ｂ型慢性肝炎治療の目標ＨＢＶ増殖の持続抑制と肝病変の改善であり、最終治療目標は肝硬変、肝不全、肝癌への進展を防ぐ。長期目標ＨＢｓ抗原の消失短期目標 ALTの正常化 HBV DNAの陰性化（ RT-PCRで検出感度以下）（HBe抗原のセロコンバージョン）線維化した肝組織の改善現在、上記の治療目標を長期間にわたり達成できる治療法は、IFN療法と経口核酸誘導体療法である。 B型慢性肝炎の抗ウィルス療法【インターフェロン】【核酸アナログ製剤】 • インターフェロンα、インターフェロンβ • ペグインターフェロンα２a • ラミブジン • アデフォビル • エンテカビル • テノフォビルメリット・免疫賦活作用をもつ IFN ・投与中止が容易である・有効例では治療中止後も効果が持続する・耐性ウイルス出現はない・経口投与である核酸・副作用がほとんどないアナログ・強力なウイルス増殖抑制・ジェノタイプによる有効性の差はない（２０００年９月）（２００４年１０月）（２００６年７月）（２０１４年5月）デメリット・非経口投与である・発熱などの副作用が必発である・ジェノタイプにより有効性が異なる・投与中止が困難なことがある・治療中止後の再燃が高頻度である・耐性ウイルスが出現する・投与中断や耐性の出現により、時に致死的な増悪をきたす HBVワクチンによる感染予防＜HBVワクチン接種対象者＞ • HBｓ抗原・抗体陰性者 • 母子感染予防のため、 HBｓ抗原陽性妊婦からの出生児 • HBV感染ハイリスクグループ第１ハイリスクグループ HBVキャリアを配偶者とする人、 HBVキャリアと同居する人 HBｓ抗原抗体検査第２ハイリスクグループ医師、看護師、検査技師など医療従事者第３ハイリスクグループ消防士、救急救命士、警察官 HBｓ抗体検査３回接種のHBs抗体獲得率：９５％３回接種１－２か月後HBs抗体陰性例に対する追加接種の抗体獲得率：２５－５０％厚生労働省『B型肝炎について（一般的なＱ＆Ａ）』（改訂第2版）より C型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）とは？１９８８年米国カイロン社Chooらにより発見エンベロープ：外殻 50nm 一本鎖プラス鎖RNA（9.6キロベース）ヌクレオカプシド：コア粒子フラビウィルス  血液や体液を介して感染する。 -1994年以前の輸血や血液製剤による感染。 -針刺し事故や入れ墨、覚醒剤乱用時の汚染針による感染。 -母子感染や性行為による感染率は低い。  世界で1億7千万人、わが国で150～200万人のウィルスキャリアがいる。  6つの遺伝子型（1～6型）があり、インターフェロン療法の反応性に違いがある。検査不能 5.2% 混合型 1.0% 3b型 0.4% 2b型 4.4% 2a型 13.7% 1b型 75.4% 「日本のＣ型肝炎ウィルスの遺伝子型」ＨＣＶ検査 HCV抗体検査陽性陰性 HCVRNA検査（TaqMan PCR法）検出（＋）現在HCVに感染している検出（－）現在HCVに感染していない可能性が極めて高い C型肝炎とは？血液や体液を介して感染輸血、血液製剤、覚醒剤、入れ墨など慢性化率60～80％ x 104 血小板数１３万/mm3以下 20 15 血小板数 10 5 慢性肝炎の自然治癒率0.2％以下 0 緩徐に進行し肝硬変に進展 GPT 20 10 急性肝炎 AH 年発癌率慢性肝炎軽度（F1）中等度（F2）高度（F3） 0.5% 1.5% 3.0% 30 肝硬変（F4） 7.0% 年 C型肝炎の進行度、血小板数、肝発がん率の関係肝線維化年発がん率血小板数の程度慢性肝炎軽度中等度重度肝硬変 0.5％ 1.5％ 3.0％ 7.0% 15～18万 13～15万 10～13万 10万以下血小板数は、肝発がんの高危険群の指標腹部超音波検査３～６ヶ月に1回腹部CT、MRI検査６～１２ヶ月に1回腫瘍マーカーの測定１〜２ヶ月に1回 C型慢性肝炎におけるALT（GPT) 正常例の肝組織所見と肝発癌 ALT＜30 IU/L 肝線維化（stage) 壊死・炎症反応 (activity) F2-4 22.1% F0-1 77.9% A2-3 16.8% A0-1 83.2% 30＜ALT＜40 IU/L F2-4 30.4% F0-1 69.6% A2-3 18.8% A0-1 81.2% (Gut 56:738, 2007) C型慢性肝炎の年齢別肝発癌率（%） 65歳以上（552例） 65歳未満（1614例） 30 P ＜0.001 累積肝発癌率 log-rank test 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 （年）治療終了後経過年数対象：インターフェロン療法を施行したC型慢性肝炎患者2166例方法：年齢で層別化し、インターフェロン療法終了後経過年数毎の肝発癌例数をもとに累積肝発癌率を求め、各群の累積肝発癌率をログランク検定により比較した。 Asahina Y et al. Hepatology 2010; 52: 518-527 C型慢性肝炎の診療 HCVRNA陽性 • 腹部画像検査にて肝癌スクリーニング • GPT値、血小板数などで肝障害の程度を把握する肝腫瘍(-) GPT ≦ 30IU/L 血小板数 ≧15万/mm3 肝腫瘍(-) GPT > 30IU/Lまたは血小板数 < 15万/mm3 肝腫瘍(+) 抗ウィルス療法肝癌の精査６６歳以上６５歳未満２～４ヶ月毎肝機能検査６～１２ヶ月毎腹部画像 C型肝炎の抗ウィルス療法インターフェロン（注射薬）  従来型インターフェロン製剤  ペグインターフェロン製剤抗ウィルス状態の誘導免疫を誘導体質が治療効果を決める IL28 遺伝子多型リバビリン（飲み薬）直接作用型抗HCV剤プロテアーゼ（飲み薬）  プロテアーゼ阻害剤  NS5A阻害剤  ポリメラーゼ阻害剤 NS5A ポリメラーゼ薬剤耐性ウィルスの存在が治療効果を決める C型肝炎の抗ウィルス療法インターフェロン • 従来型インターフェロン • ペグインターフェロン PegIFN リバビリン直接作用型抗ウィルス剤（DAA） • テラプレビル • シメプレビル PegIFN • バニプレビル • アスナプレビル • ダクラタスビル＋ PegIFN ＋ RBV RBV ＋ DAA DAA ＋ DAA C型肝炎に対する抗ウィルス療法の治療効果判定８７ HCV RNA（log IU/mL）観察期間治療期間（治療終了後24週間）６５無効（NVR）４３再燃（relapse）２１著効（SVR）検出不能 0 治療開始治療終了 C型肝炎のIFN療法        IFN単独療法（８～９６週間投与、自己注射可能）ペグIFN単独療法（２４～４８週間投与）ペグIFN・リバビリン併用療法（２４～７２週間投与） IFNβ・リバビリン併用療法（２４～７２週間投与）ペグIFN・リバビリン・テラプレビル併用療法（２４週間投与）ペグIFN・リバビリン・シメプレビル併用療法（２４週間投与）ペグIFN・リバビリン・バニプレビル併用療法（２４週間投与）主にウィルス型（セログループ、ゲノタイプ）、ウィルス量、予測される副作用に応じてIFNの種類と治療期間を決定する。検査不能 5.2% 混合型 1.0% 3b型 0.4% 2b型 4.4% 2a型 13.7% 1b型はＩＦＮ治療抵抗性である。 2a型、2b型はＩＦＮ治療が効きやすい。低ウィルス量はＩＦＮ治療が効きやすい。 1b型 75.4% １ｂ型・高ウィルス量：ＩＦＮ難治例「日本のＣ型肝炎ウィルスの遺伝子型」 C型慢性肝炎に対するＩＦＮ療法（初回治療） Genotype 1 Genotype 2 高ウイルス量ペグインターフェロン・リバビリンペグインターフェロン・リバビリン・併用療法（24週間） 5.0 log IU/mL シメプレビルまたはバニプレビルインターフェロンβ・リバビリン併用療法（24週間）以上併用療法（24週間）低ウイルス量従来型インターフェロン従来型インターフェロン（24週間）（8-24週間） 5.0 log IU/mL ペグインターフェロンペグインターフェロン未満（24-48週間）（24-48週間） うつ病・うつ状態の副作用が予測される場合は、インターフェロンβ・リバビリン併用療法を選択する。 C型慢性肝炎に対するＩＦＮ療法（再治療） Genotype 1 Genotype 2 ペグインターフェロン・リバビリン・シメプレビルまたはバニプレビル併用療法（24週間）ペグインターフェロン・リバビリン・テラプレビル併用療法（24週間）ペグインターフェロン・リバビリン併用療法（36週間）インターフェロンβ・リバビリン併用療法（36週間）高ウイルス量 5.0 log IU/mL 以上低ウイルス量 5.0 log IU/mL 未満 うつ病・うつ状態の副作用が予測される場合は、インターフェロンβ・リバビリン併用療法を選択する。日本のC型肝炎に対する遺伝子型別・ウィルス量別IFN療法の治療効果 (%) 100 1b 高ウィルス量ＰｅｇＩＦＮ・ＲＢＶ併用療法 50% 50 従来型ＩＦＮ療法 70% TPV 併用療法 5% 0 2000年 2005年 2012年 (%) 1b 低ウィルス量 80% 100 70% 90% SMV or VPV 併用療法 2013年 (%) 100 50 50% 2000年 2005年 (%) 2a・2b 低ウィルス量 100 80% 80% 50 0 0 2005年 88% 0 50 2000年 2a・2b 高ウィルス量 2000年 2005年 IFN療法の副作用初期症状（１週間以内に発現）インフルエンザ様症状悪寒、発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛、全身倦怠感中期症状（１～８週に発現）消化器症状食欲不振、嘔気、口内炎皮膚症状発疹、皮膚掻痒感、注射投与部位の局所反応精神神経症状不眠、イライラ感、うつ症状、味覚障害検査値異常白血球減少（好中球減少）、血小板減少、貧血、尿蛋白後期症状（２ヶ月以降に発現）呼吸器疾患間質性肺炎代謝・内分泌疾患甲状腺機能異常、糖尿病、高脂血症、月経異常自己免疫疾患関節リウマチ、自己免疫性肝炎その他脱毛、眼底出血、脳出血ＩＦＮ療法の適応推奨例非適応例 WBC >4000/mm3 <1000/mm3 Seg >2000/mm3 <500/mm3 Plt >12万/mm3 <5万/mm3 IFN療法の適応年齢肝癌併用療法：70歳以下単独療法：75歳以下肝炎進展度併存疾患、社会背景 Hb F3 (重度) F1 (軽度) 正常 15万 <8.5g/dL 併存疾患の検索糖尿病、高血圧、腎障害、貧血、眼底異常脳血管障害、甲状腺疾患（バセドウ病、橋本病）間質性肺炎、心疾患（虚血性心疾患、不整脈）自己免疫疾患（関節リウマチ、自己免疫性肝炎）精神疾患（うつ病、統合失調症）、妊娠血小板数 17万 >13g/dL F4 (肝硬変) F2 (中等度) 20万リバビリン併用時 13万 10万以下 Genotype 1bのC型慢性肝炎における IFN不適格/不耐容、前治療無効例に対するアスナプレビル・ダクラタスビル併用療法の治療ガイドライン IFN不適格 /不耐容例高ウイルス量 5.0 Log IU/mL以上低ウイルス量 5.0 Log IU/mL未満アスナプレビル＋ダクラタスビル (24週間) 前治療無効例平成26年B型C型慢性肝炎・肝硬変治療のガイドライン IFN+RBV併用療法無効例及び IFN治療不適格未治療例/不耐容例である 1b型・高ウィルス量のC型慢性肝炎患者を対象としたアスナプレビル・ダクラタスビル併用療法 SVR24達成割合 (%) 118/135 IFN不適格未治療/ 不耐容患者 70/87 IFN治療無効患者 188/222 合計 Kumada H, et al. Hepatology. 2014; 59(6): 2083-2091 1b型・高ウィルス量のC型慢性肝炎に対するアスナプレビル・ダクラタスビル併用療法有害事象及び臨床検査値異常（Grade3/4） IFN不適格未治療 /不耐容例 n = 135 (%) 前治療無効例 n = 87 (%) 合計 n=222 (%) 9 (6.7) 4 (4.6) 13 (5.9) 鼻咽頭炎 40 (29.6) 27 (31.0) 67 (30.2) 頭痛 18 (13.3) 17 (19.5) 35 (15.8) ALT増加 24 (17.8) 11 (12.6) 35 (15.8) AST増加 18 (13.3) 10 (11.5) 28 (12.6) 発熱 12 (8.9) 15 (17.2) 27 (12.2) ALT上昇 12 (8.9) 4 (4.6) 16 (7.2) AST上昇 10 (7.4) 2 (2.3) 12 (5.4) ヘモグロビン減少 6 (4.4) 1 (1.1) 7 (3.2) 重篤な有害事象有害事象, 全Grade (>10%) 臨床検査値異常, Grade3/4 (>3%) Kumada H, et al. Hepatology. 2014; 59(6): 2083-2091 アスナプレビル・ダクラタスビル併用療法投与開始前の薬剤耐性関連変異ウィルスの検出頻度（%） NS5A領域 NS3領域 Kumada H, et al. Hepatology. 2014; 59(6): 2083-2091 アスナプレビル・ダクラタスビル併用療法 Y93H耐性変異の有無別ウイルス学的効果 Y93H耐性変異あり合計* （214例） Y93H耐性変異なし（184例） SVR24達成 SVR24達成せず 184 （86.0%） Y93H耐性変異なし 30（14.0%） Y93H耐性変異あり（30例） SVR24達成 SVR24達成せず＊未同定の8例を除く 16（8.7%）投与前 168 （91.3%）投与後 17 （56.7%） 13 （43.3%）投与後ダクルインザ錠総合製品情報概要 C型慢性肝炎におけるIFN療法後の肝発癌 Non-SVR Non-SVR SVR SVR IFN治療開始時の年齢が65歳以上の場合  肝発癌リスクが急激に上昇する。  SVR例でも肝発癌率は高い。（Asahina Y et al Hepatology 52:518-527, 2010） C型慢性肝炎におけるIFN療法後の肝発癌リスク因子 IFN治療後にALTやAFPが高値を示す症例は、肝発癌率が高い（Asahina Y et al Hepatology 58:1253-1262, 2010）肝炎治療特別促進事業ウイルス性肝炎は国内最大の感染症で、感染が持続すると慢性肝炎から肝硬変や肝がんへ進行することがある。肝硬変や肝がんへの進行を予防するため、経済的負担の軽減等により、抗ウィルス療法を必要とする肝炎患者に治療の機会を確保するとともに、相談・検査から治療まで継ぎ目のない仕組みを構築するなど、総合的な肝炎対策を推進する。     Ｂ型慢性肝炎患者に対するインターフェロン（IFN)治療費助成制度Ｂ型慢性肝炎・肝硬変患者に対する核酸アナログ製剤治療費助成制度Ｃ型慢性肝炎・代償性肝硬変患者に対するIFN治療費助成制度Ｃ型慢性肝炎・代償性肝硬変患者に対するIFNフリー治療費助成制度階層区分Ｂ世帯の市町村税（所得割）課税年額が235,000円未満の場合自己負担限度額（月額） 10,000円（参考目安：年収約７２０万円未満）Ｃ世帯の市町村税（所得割）課税年額が235,000円以上の場合（参考目安：年収約７２０万円以上） 20,000円ご静聴ありがとうございました。