Biophilia１８号よりブタを医学・医療に使う意義 ―現状と将来自治医科大学先端医療技術開発センターはじめにこれまでも実験動物として注目されて小林英司育動物」と人の都合により犠牲死する「非終生飼育動物」に分けられる。前者が、きたブタであるが、近年、臓器不足への動物園などにいる「展示動物」であり、多切り札としての異種移植、さらに幹細胞くの動物愛好家が飼っている「伴侶動物」を用いた再生医療実現化のためのバイオである。後者が「産業動物」といわれ、食リアクターとして世界的に注目度が上が肉となり犠牲死させられる「家畜」と医薬ってきた。品開発等に用いられている「実験動物」で本稿では、実験動物としてのブタの定ある。まことに人間に都合のよい分類で義や人畜共通感染症の問題についての基あるが、昨今の世界的な動物福祉の動向本的事項に解説を加える。そしてこれまからこの分類を十分理解しておいた方がでの進展を踏まえ、医療用ブタとしてのよいことがうかがえる。たとえば、伴侶考え方を紹介する。さらに今後の実用的動物であるペットとして存在するイヌやな展望とそのために必要な社会性についネコが、飼育放棄や野生化によって保健て述べる。家畜ブタ自体が医学・医療使所等に捕獲された後、処分される。これ用されてきた歴史的なことに関しては、を実験動物として使用することに抵抗が著者の他の総説を参考にしていただきた生じてきた流れがある2）。また、展示動物い 1）。として動物園にいたサルが増えすぎたからといって、実験動物に使用するのにも実験動物としてのブタまず、実験動物としてブタを定義しながら現状を解説したい。小林英司自治医科大学先端医療技術開発センター客員教授大塚製薬工場（株）特別顧問オーストラリアクイーンズランド大学外科主任研究員、自治医科大学臨床薬理助教授を経て、2001年より現職。2003年より同大学実験医学センター長を兼務。2009年より現職。発生工学的手法を用いた先進的実験動物を開発し、臓器移植・再生医学研究で多くの成果を上げている。現在、国際実験マイクロサージャリー学会会長、国際移植学会ステアリング委員。 6 Vol.5 No.2 2009 きわめて一般的なことだが、動物の大無理が生じたいきさつも理解できよう3）。それでは、実験動物としてのブタはどうであろうか？古くから、ブタはヒトの臓器の大きさまかな分類としての系統樹がある（図1）。と同等であることや家畜としての長い歴自然界に存在する動物を「野生動物」と史から実験動物として注目されてきた。「飼育動物」に大別し説明しようとする考しかし、肉を食べるために飼育する家畜え方である。野生動物は当然、人の手をと医薬品開発のために使用するブタを科加えずヒトとの共生を考えることが必要学的にまた倫理的に厳密に区別してきたであろう。一方、飼育動物は、病気など歴史はさほどない 1）。体のサイズからミになっても治療して飼育をする「終生飼ニブタを医学用、大きくなるブタを家畜 Biophilia Special 動物野生動物飼育動物終生飼育非終生飼育産業動物家畜実験動物図1 実験動物の倫理的カテゴリーとする方もいるがあまり実験動物として本質的なことでない。今後、次の2点を強化して実験動物として特化していくことが必要であろう。医療用ブタの今後の発展それでは、今後ブタを医学・医療へ応用するとしてどのような展望があろうか？ 4）まず、実験用イヌ等では、血友病や筋ジストロフィ前述したが、ブタは、家畜としての長い歴史はあるもー5）などヒトと同様に自然発祥した疾患モデルがある。しのの、実験動物としての基本的データがまだ十分とは言かし、ブタにはない。これはブタが家畜としての歴史かえない 8）。しかし、医薬品開発等でヒトでは生検材料等らすれば当然なことであり、伴侶動物のように自然発祥を採取しづらいところがある場合なども含め、実験動物した疾患遺伝子が保存されなかったことによると考えらとしてブタを使うことにはきわめて展望がある。我々は、れる。しかし、単一疾患遺伝子異常の疾患モデルについヒトでは生検材料が取りにくい腱等での経皮吸収剤の濃ては、近年のブタにおけるクローン技術の進歩が著しい。度を測定するために、皮膚がヒトのそれと似通っている試験管内でブタ線維芽細胞の目的遺伝子をノックアウト、モデル動物としてメキシカンヘアレスブタを使って報告ノックイン等行うことで、その細胞からクローン技術でした 9）。これらの基本的情報は、専門誌を参考にしてい個体の作出が可能である。CFTR遺伝子異常で生じるヒただきたい。また、医療技術トレーニングとして、医療トのう胞性線維腫症は、マウスでは生じないがブタで誘機器開発の有用性、安全性試験の使用、さらに異種移植 6）導できたという成果も近年報告されている。次に、感染コントロール面で、食肉と実験動物では異のソースとしての展望については、本特集の各記事をお読みいただきたい。なる点である。当然であるが食肉ブタのSPFと実験動物本稿では、少し切り口を変えた展望として、ブタをヒとしてのブタのSPFとは意味合いが異なる。加熱処理でト細胞や増幅母体（in vivo bioreactor：キメラ動物）（図問題ないとされるE型肝炎ウイルスが、家畜ブタに存在 2）として使用するための考え方を紹介したい。する。我々は、手術等で血液が付着する恐れがある実験キメラとは、ライオンの頭にヤギの胴体、蛇の尻尾をでは、E型肝炎フリーなブタの実験使用を勧めてきた 7）。持つギリシャ神話に登場する怪物キマイラ（Chimaira）か現在、大きな国際問題となっている新型インフルエンザら語源を発する。その後、一般的に同一生物の中に遺伝の起源がブタ由来とされているが、実験動物は元々感染子が異なる組織や細胞が接触して存在する現象として、制御ができる飼育施設で管理されており、この面から家多くの自然科学分野で用いられようになった。20世紀に畜との違いも明確である。開花した他者の臓器や細胞を移入して致死的患者を救う移植治療法はまさにキメラ現象のヒトでの具現化で、末期臓器不全の患者を救う唯一の治療法としてMiracle of Vol.5 No.2 2009 7 Transplantationと呼ばれている。しかし、その希望に満侵襲の度合いは深まることになり、その実験系の「苦痛ちた治療法も21世紀に入り、皮肉にも移植医療の成績向度」をどう評価するかが問題となる。上とともに圧倒的な移植臓器の不足が生じ、倫理的、社 2つ目は、動物とヒトのキメラを作ることによりヒト会的、そして国際的問題を醸し出し始めた。一方、ヒトとヒトでない存在の境が曖昧になり、ヒトの尊厳が脅か幹細胞研究の基礎が加速し、種々の幹細胞が樹立されてされるという考えの存在である。これはさらに次の2ついる。前述のキメラ現象は、ヒト−動物間のキメラ研究に問題が分けられると思う。という新たな科学と倫理の時代へと突入している。すな ①ヒトの一部を持つ動物個体「動物−ヒトキメラ」：典わち、動物にヒトの細胞を組み込んで研究に用いれば、型は、神経細胞の移植によりヒトの脳の一部を持つヒトの発生過程の神秘の謎の解明につながり、世界中でマウスの作成が話題になった。問題になっている移植臓器のドナー不足を乗り越える可 ②動物の一部を持つヒト「ヒト−動物キメラ」：異種移能性が出てきた。ヒトの細胞や臓器を動物の体を借りて植は、すでにこの問題を現実のものにしている。ブ発生させたり増幅させたりする in vivo bioreactorの研タやマウスの膵臓細胞を移植された患者の、アイデ究手法である（図2）。ンティティ・クライシスである。これは通常の臓器移植による、ヒト−ヒトキメラがもたらしている問キメラブタの利用とその倫理性題（レシピエントの人格同一性の混乱による精神医キメラブタ利用における倫理面について、動物工場、学的症状の発生）の発展形として考えてよいか、あるいはまったく異質の問題かを整理する必要がある。異種再生医療の問題を取り上げて解説したい。動物工場、異種再生医療の倫理問題は、大きく分けて 2つと考えられる。1つは、動物を医療資源の工場にするキメラ作成の手法と課題ことの、動物愛護の観点からの問題。とくに胎子を犠牲試験管内では作り上げられないヒトの臓器を、医学用にする手法の場合である。生きた動物をドナーにする従に専門に開発されたブタ等の動物内で作ろうとするのが来の異種移植の、動物愛護からの問題の発展形と捉えら動物工場である。一方で、ヒトの脳組織の一部を持つマれている。動物の固有の発生と発育に干渉することで、ウスや動物の発生過程にヒトの幹細胞を注入してできる・ブタの体の中でヒトの細胞を増幅する・ブタの体の中でヒトの幹細胞を臓器に分化させる遺伝子改変無菌ブタキメラ臓器増幅したヒト細胞図2 8 Vol.5 No.2 2009 Biophilia Special 動物工場の手法ヒトの細胞を胎子に注入であろう動物の倫理的問題を危惧する人たちもいることが分化、増殖する足場と増殖因子を提供する“場”としては事実である。我々は科学と倫理を両輪と考えながら、働いてもらおうとする手法で、これまでのヒト−動物の苦しむ患者にいち早く福音を鳴らす手法を開発研究するキメラ研究の倫理的問題を解決する手法である。まず、必要がある。患者から骨髄細胞を採取して試験管内で間葉系幹細胞を現在のところ機能を持つ細胞を質的・量的に発育させ樹立し、これをブタ胎子から取り出した腎臓の原基に注臓器にすることは試験管内ではできない。ヒトの臓器に射する。そしてこの腎臓原基を患者の血管が豊富な体網匹敵する機能を持つ臓器を作り上げるには、幹細胞以外等に埋め込み移植する手法である。ブタの腎臓原基は患に細胞が発育する足場（スカフォード）と幹細胞が種々の者からの血管を引き込みながら、打ち込まれたヒトの幹細胞に分化・成長するための増殖因子の2つが必須であ細胞が、腎臓の細胞へと分化が進む。ここでブタの組織る（図3）。今後のキメラ研究について以下の2つの異なるがヒトの体内から消えてしまえば、患者はブタ−ヒトキ手法があると考えられている。メラでなくなると考えている。つまり、ブタの胎子臓器が一時的なヒト幹細胞が発育増殖する場となったことに 1．ヒトの臓器を持つブタの育成＝なる。動物−ヒトキメラの作成ブタ胎子の臓器にヒトの幹細胞を注入し、その胎子をおわりに育て上げる手法である。すなわちヒトの細胞の一部がブ近年、ブタという動物の二面性が明確化してきた。1 タの臓器内で発生しキメラブタとなる。たとえば、腎臓つは古くから食肉として我々人類を救ってきた家畜としを作り上げようとするには、ブタ側の遺伝子を操作してての重要性である。もう1つが、実験動物としてのブタブタの腎臓細胞が発育しないようにすると打ち込んだヒである。また今回紹介した医学・医療用ブタとするためト幹細胞が代わりに増殖しやすくなりヒトキメラ化が進には、実験動物としての研究を十分積むとともに、食肉む。ブタの腎臓はヒトの腎臓と同様なサイズまで発育すと同様、その命が奪われることに対する感謝を我々は肝る可能性があり、まさにヒトに血管付きで移植可能な臓に銘じる必要がある。器が完成するが、血管系がブタであるところからヒトに移植する際の拒絶反応を止めるための工夫がさらに必要謝辞本項の倫理的側面については、枷勝島次郎氏に助言をいである。ただいた。 2．ブタの臓器の一部を持つヒト（患者）の育成＝ヒト−動物キメラの作成［参考文献］ブタ胎子の臓器に一時的にヒトの体の中でヒト幹細胞 1）小林英司：JRD, 48（3）: , 2002. 2）前島一淑ら：アニテックス, 3: 618-639, 1991. 3）Saegusa A：Nature, 393: 404, 1998. 4）Manno C, et al.：Nature Med., 12: 342, 2006. 5）Sampaolesi M, et al.：Nature, 444: 574, 2006. 幹細胞（stem cell） 6）Rogers C S, et al.：Science, 321: 1837-1841, 2008. 7）Tanaka H, et al.：Xenotransplantation, 11: 503-510, 2004. 8）Tanaka H, et al.：Lab. 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