( 1 1 9 ) 奈医誌. ( J . Na r aM e d .A s s . )4 5，119~ 1 2 4， 1 9 9 4 勝脱癌における免疫学的パラメータの変動の検討奈良県立医科大学泌尿器科学教室越 1 I 国規，大園誠一郎，吉井将人，妻谷憲見孝，岩井哲郎，百瀬均，吉田克法馬省二，平尾佳彦，岡島英五郎 CHANGESOFIMMUNOLOGICALPARAMETERSIN CASESOFBLADDERCANCER MASAKICHO，S E I I C H I R OOZONO，MASATOYOSHII， KENICHITSUMA TANI，TAKASHIFUT AMI，AKIOIW AI， HITOSHIMOMOSE，KA TSUNORIYOSHIDA，S H O J ISAMMA， YOSHIHIKOHIRAOandEIGOROOKAJIMA D e p a r t 例 e n t0 1U r o l o g y ， NaraM e d i c a lu : 仰versity R e c e i v e dF e b r u a r y1 6，1 9 9 4 A b s t r a c t : The p r e s e n ti n v e s t i g a t i o n was c o n d u c t e dt o examine t h er e l a t i o n s h i p betweeni m m u n o l o g i c a lp a r a m e t e r sandp r o g n o s i si nc a s e so fi n v a s i v eb l a d d e rc a n c er .A t o t a lo f4 8p a t i e n t sweree n t e r e di n t ot h i ss t u d y . Theyunderwenti n v a s i v et r e a t m e n twhich mayg r e a t l ya f f e c th o s ti m m u n i t y ( e .g .r a d i c a ls u r g e r y，r a d i a t i o nt h e r a p y andc i s p l a t i n based c o m b i n a t i o nc h e m o t h e r a p y ) . I m m u n o l o g i c a lp a r a m e t e r si n c l u d ep e r i p h e r a l lymphocytec o u n t，IgG，IgA，IgM，C3，C4，IgG-FcR(十 )Tc e l l，OKT4/8r a t i oandSu-PSs k i n t e s t ;t h e s ewereexaminedb e f o r e and 1 ，3and6months a f t e rt r e a t m e n t . P e r i p h e r a l lymphocytec o u n ti nt h eBRMu n t r e a t e dg r o u pshowedas i g n i f i c a n td i f f e r e n c ebetween b e f o r eanda f t e rchemotherapyo rs u r g e r y . Su-PSs k i nr e a c t i o ni nt h eBRMu n t r e a t e d groupa l s oshowedas i g n i f i c a n td i f f e r e n c ebetweenb e f o r eanda f t e rs u r g e r y . Therewere s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e si nOKT4 / 8r a t i o sbetweenc a n c e rd e a t hgroupandnoe v i d e n c eo f d i s e a s eg r o u p . Theser e s u l t ss u g g e s tt h a tOKT4/8 r a t i omayr e f l e c tt h ep r o g n o s i so f p a t i e n t sw i t hi n v a s i v eb l a d d e rc a n c e r . I na d d i t i o n ，l ymphocytec o u n t andSu-PS s k i n r e a c t i o nmaybep a r a m e t e r so fi n d i c a t i o nf o rBRMt r e a t m e n t . IndexTerms i m m u n o l o g i c a lparameter，OKT 4 / 8r a t i o，i n v a s i v eb l a d d e rc a n c e r，b i o l o g i c a lr e s p o n s e m o d i f i e r s 緒可 = F司く影響を及ぼすと考えられる侵襲的な治療 C c i s p l a t i nをベースとした多剤併用化学療法，放射線療法，膨脱全摘集学的治療にともなう免疫能の低下を反映し，予後を除術など侵襲の大きな手術療法〕前後の各種免疫学的パ推定し得る指標が見出せれば，癌治療における免疫療法ラメータの推移ならびに予後との相関につき検討した. の必要性および治療効果の判定に有用と考えられる.そこで，浸潤性勝脱癌症例を対象に，宿主の免疫能に著し ( 1 2 0 ) 方内反応は長径と短径の平均を測定値とした.これらのパ法ラメータにつき各治療前後および最終治療終了後 1， 3，対象は，奈良医大泌尿器科で 1 9 8 2年 4月より 1 9 9 1年 6カ月の時点で測定した.各治療後の検査は，免疫能が 5月の聞に治療した浸潤性勝脱癌 4 8例で，内訳は男性もっとも低下していると推察される時期とし，化学療法， 41 例，女性 7 例，平均年齢 63.1(38~82) 歳である (Table 放射線療法では 2週後に手術では術後 1-3日の聞に施行した. 治療前臨床病期を跨脱癌取扱い規約に準じて分類するなお，免疫学的パラメータの各群間比較はト検定にて i s4例， T l(G3)5例， T2 5例 .T325 と， T分類では T aplan-Meier法にて実行った.また，予後については， K 例， T4 9例で， N分類では NO3 7例， N1 3例， N2 7 測生存率を求め，有意差検定は G e n e r a l i z e d Wilcoxon 例， N3 0例， N4 1例で， M分類では MO4 5例， M1 3 巴s tにて行った t 例で，発育様式による分類では乳頭状腫療が 5例，非乳 3例あった.また，生検による病理組織診断頭状腫療が 4 は，全例移行上皮癌で， Gradeは， G213例， G334例，判定不能 1例であった. 治療内容につき群別すると，手術のみ 6例，手術十化学療法 1 3例，手術十化学療法十放射線療法 2 6例，化学 IgG，IgA，IgM， C3，C4，PHA幼若化反応， IgG-FcR(+) T細胞， OKT4/8比， Su-PS皮内反応を用い， Su-PS皮 EE¥)吉コ002kAOozaEhJ (閃 A I I ( n = 3 1) ハud リンパ球数，蛋白分画，。，ム免疫学的パラメータとして， h 同 dFhu 線療法例は化学療法群に含めた. ネ υ 線療法は全例 n巴o a d j u v a n t療法として化学療法と同時併用で施行しているため，解析に際して化学療法十放射 6 3 .1 ) 4 1 7 ﹁町 Modifiers(BRM)剤投与例は 3 3例であった.なお，放射 4 8 38~82(m巴an aAZ 療法のみ 3例であった.また， B i o l o g i c a l Response Table 1 .P a t i e n tc h a r a c t e r i s t i c s TotalNo.P t s . A g e ( y . o . ) S巴x M F T Category T i s Tl( G 3 ) * T2 T3 T4 *Thosecaseswiths u p e r f i c i a lb l a d d e rc a n c e rwere 田 t e d with chemoradiotherapy and o p e r a t i o n t r e a r c hGroup a c c o r d i n gt oNa r aU r o o n c o l o g i c a lR巴s (NUORG)p r o t o c o lf o ri n v a s i v eb l a d d e rc a n c e r B R M (一) g r o u p ( n = 1 2 ) B R M ( + ) g r o u p ( n = 1 9 ) p < O . 0 1 p < O . 0 1 p < O . 0 5 B e f o r e A f t e r C h e m o t h e r a p y B e f o r e A f t e r C h e m o t h e r a p y B e f o r e A f t e r C h e m O l h e r a p y 3 0 0 0 2 0 0 0 1 0 0 0 。 F i g .1 . Changeso flymphocytec o u n tbetw 巴e nb e f o r eanda f t e rc h e m o t h e r a p y . 勝脱癌における免疫学的パラメータの変動の検討市古球数のみ有意に低下がみられたが ( F i g . 1)，その他のパ果ラメータには差はみられなかった.同様に，手術の前後 1)各治療前後での免疫学的パラメータの推移では， BRM非併用群と全症例群においてリンパ球数お化学療法の前後における各免疫パラメータの平均値の推移をみると， BRMの併用，非併用にかかわらずリンパ (伺 EE¥)吉コ002hoozaEhJ A I I ( n = 1 6 ) ( 1 2 1 ) よび Su-PS皮内反応の有意な低下がみられたが ( F i g 2 ，3 )，その他のパラメータには差はみられなかった. B R M (一) g r o u p ( n = 1 0 ) B R M ( + ) g r o u p ( n = 6 ) p < O . 0 5 p < O . 0 1 n . s . B e f o r e A f t e r O p e r a t i o n B e f o r e A f t e r O p e r a t i o n B e f o r e A f t e r O p e r a t i o n 3 0 0 0 2 0 0 0 1 0 0 0 。 F i g .2 .Changeso flymphocyt 巴c o u n tbetweenb巴f o r eanda f t e ro p e r a t i o n B R M ( + } g r o u p ( n = 4 ) B R M () g r o u p ( n = 9 ) p < O . 0 5 p < O . 0 5 n . s . B e f o r e A f t e r O p e r a t i o n B e f o r e A f t e r O p e r a t i o n B e f o r e A f t e r O p e r a t i o n ﹄ ( E E ) (20E6一万C60E)窃ovc一五ω ω 斗コ∞ 一 A I I ( n = 1 3 ) 4 0 3 0 2 0 1 0 。 F i g .3 .Changeso fSu-PSs k i nt e s tbetweenb巴f o r eanda f t 巴ro p e r a t i o n . ( 1 2 2 ) 趨 1 頂規(他1 0名) 治療前と比べ有意な低下がみられたが (P<u.u5)， 6カ 2 )最終治療終了後の免疫学的パラメータの推移治療前および最終治療終了後の各免疫パラメータの推移を癌なし生存群と癌死群の 2群で比較したところ， OKT4/8比のみ治療前において 2群聞に有意差 (P< 0 . 0 5 )が認められた.また，癌なし生存群では 3カ月目に月目に治療前値に復する傾向がみられた.癌死群では各時期を通じて有意な変動はみられなかった ( F i g .4 ) . その他のパラメータでは各群間および群内において差はみられなかった. 3 )予後との相関 oN E Dg r o u p ( n = 1 7 ) CDg r o u p ( n = 5 ) 治療前における各免疫学的パラメータの平均値未満群トー・一と平均値以上群の 2群に分け，両群間で生存率の差を比較した.その結果， OKT4/8比で平均値1.9以上群が1.9 4 . 0 未満群よりも有意に生存率は高かったが (P<u.0 5 )( F i g 5 )，その他のパラメータについては差はみられなかった. 「一一一一 p<Oト一一寸 3 . 0 考察 0 ・ m H 』生体の免疫系は，麻酔や侵襲の大きな手術，抗癌剤による全身化学療法により抑制されることが知られている山.今回のわれわれの浸潤性跨脱癌を対象とした治療ト J Y [j 前後での各免疫学的ノミラメータの推移による宿主の免疫能の検討では，化学療法前後でリンパ球数に，手術前後でリンパ球数と Su-PS皮肉反応に有意な低下がみられた.しかし，手術前後では BRM剤を併用することによ，り B e l o r e T r e a t m e n t 1 M o s . A f t e r T r e a t m e n t 3 M o s . A f t e r T r e a t m e n t 6 M o s . A f t e r T r e a t m e n t F i g .4 .Changeso fOKT4 / 8r a t i o so fc a s e si nno 巴v idenceo fd i s e a s 巴 ( NED)groupandcanc 巴r death(CD)group 目リンパ球数と Su-PS皮内反応、の低下が抑制された. この事実、より， BRM剤の併用投与の可否について，リンパ球数， Su-PS皮内反応の変動の有用性が示唆された. e s t a t i n われわれは，過去に BRM剤の 1つである B (Ubenimex)投与による泌尿器悪性腫蕩に対する免疫学 ( % ) 1 0 0 ふーーーーーーーーーーーー-----ーーー一ーー一切ーーーーーー司 5 0 ト - X<1.9(n=10) 0--0 X主 1.9(n=12) p < O . 0 5 。 5 0 F i g .5 .S u r v i v a lr a t e saccordingt oOKT4 / 8r a t i o . 1 0 0 ( m o s . ) ( 1 2 3 ) 勝腕癌における免疫学的パラメータの変動の検討的効果を，やはり種々の免疫学的パラメータの変動で検討した.その結果，治療内容が宿主の免疫能に著しく影 n v a s i v et r 巴a tment群で，響する i リンパ球数と PPD皮「一一一一戸0.05一一一一「 4 . 0 e s t a t i n投与群と非投与群の聞内反応の変化において B に有意差がみられた.一方，宿主の免疫能にはほとんどと OKT4 / 8比の変化において B巴s t a t i n投与群と非投与群の聞に有意差がみられた 3). したがって，今回の検討の対象は浸潤性勝脱癌であることから，治療体系は B巴呂田 D国 E ﹄坦寸忌 O o n i n v a s i v 巴t r e a t m e n t群では，リンパ球数影響しない n 3 . 0 2 . 0 t a t i nの研究での i n v a s i v 巴t r e a t m 巴n t群に相当し，両研究から同様の結果が得られた. さらに，上述の B e s t a t i nの研究 3)において， B e s t a t i n 1 . 0 投与群で，治療後のリンパ球数が治療前の値を維持できたか，あるいは上昇を示した群と，治療前の値より下降した群の 2群で予後をみると，前者が有意に高い生存率を示した.言し、かえればリンパ球数は BRM剤投与の可否を決定するパラメータになるとともに，その推移をみることにより予後の推定にもつながることが示唆された. しかし，今回の最終治療終了後のパラメータの推移の検討ならびに予後との相関の検討では， OKT4/8比にの L o c a l l yi n v a s i v e A d v a n c e d b l a d d e rc a n c e r b l a d d e rc a n c e r F i g .6 .Comparison o f OKT 4 / 8r a t i o s b巴tween l o c a l l yi n v a s i v eb l a d d e rc a n c e rg r o u p (T孟 3NOMO) v e r s u s advanced b l a d d e rc a n c e r group(T4a n d / o rN+a n d / o rMl ) . み有意な変動がみられた.すなわち未治療時点で癌なし生存群は癌死群より OKT4/8比が有意に高値を示し，癌われわれは 4種のリンパ球サブセットの変動についてはなし生存群は 3カ月目に治療前と比べ有意な低下がみら検討していない.今後は， Twoc o l o ra n a l y s i sを用いてれたが 6カ月自には治療前に復する傾向がみられた.一リンパ球サブセットの変動と OKT4/8比の変動を対比方，癌死群では治療前から低値で推移し，どの時期でもさせながら検討を加える必要があろう. 癌なし生存群より低値を示した.また， OKT4/8比の平今回の検討では，その他の免疫学的パラメータとして均値1.9以上群が1.9未満群より有意に生存率が高い結 gG，IgA，IgM，C3，C4，PHA幼若化反応，蛋自分画， I 果が得られた. IgG-FcR(+)T細胞などには有意な変動はみられず，前 OKT4/8比は，一般に，喫煙や免疫系の関係した種々述したリンパ球数， Su-PS皮内反応および OKT4/8比の疾息で変動するといわれておりべ悪性腫濠においてにおいてのみ有意な変動がみられたにすぎ、なかった.しも変動が報告されている.勝脱癌に関係したものでは， 0例における IgG-FcR(+) かし，藤原町土，跨脱癌症例 5 Moritae tal . ' ) はc o n t r o l群， l ows t a g 巴群， h i g hs t a g 巴松田ら川主勝脱癌の進行にともない OKT4/8比は低下す T細胞について検討したところ，浸潤性勝脱癌症例群 ( n 3 0 )ならびに高異型度症例群 ( nニ 2 3 )で IgG-FcR (+)T細胞が有意に高く存在することを報告している. 群の順に OKT4/8比が有意に低下したと報告しており，二町巴r巴 e ta l ると述べている. Kav 間性癌症例のみ 4 8例で比較したたわれわれの検討は，浸j %以上でで、 OKT4/ 刈 8比が低下したと報告している.そこめ，表在性癌との比較は行っていないが，この種の解析で，われわれの症例を T4またはリンパ節転移陽性またには宿主に及ぼす他の背景因子についても詳細に吟味すは遠隔転移陽性の進行癌症例群とそれ以外の症例群の 2 る必要があり，今後さらに多数症例での解析を行うこと群に分けて OKT4/8比を検討したところ，後者の方が有により他のあらたな知見も得られることが推察される. 意に高値を示した ( F i g .6 ) . このことから h i g hs t a g e群内でも，癌の進行 i こともない OKT4/8比は低下すると考えられた.今回の結果から OKT4/8比は予後を判定する車吉量五回ロ浸潤性勝脱癌において OKT4/8比は予後を反映する指標として有用と考えられた.また， BRM剤の併用投与一つの指標として有用と考える. なお， OKT4/8比は h 巴l p e r / i n d u c e rT c e l l sと s u p 目 p r e s s o r / c y t o t o x i cTc e l l sの比率を表わしており，今回の可否について，リンパ球数， Su-PS皮内反応の変動が有用と考えられた. ( 1 2 4 ) 趨順規(他1 0名) 体の臨床的応用. 日本臨林 4 2・1 1 5 8 1 1 6 5，1 9 8 4 本研究の一部は文部省科学研究費一般研究 (C)および 5 ) Morita，T .，Yonese，Y. andMinato，N. :Evalu 厚生省がん研究助成金「難治がんの総合的な対策に関す a t i o no flymphocytes u b p o p u l a t i o n si np a t i e n t s る研究」の援助を受けた。 w i t hb l a d d e rc a n c 巴r :A s t u d yw i t hm o n o c l o n a l 文献 1 ) Park，S .K . ， Brody，J .， . I W allace，H.A. and a n t i b o d i e s . ActaUro. l] p n .3 3 :8 3 8 8 4 3，1 9 8 7 目 6 ) 松田久雄，中西淳，石原浩，上島成也，辻橋宏典，秋山隆弘，栗田孝:膨脱腫湯患者の末梢血リ Bl akemore， W.S .:Immunosuppr 巴s s i v ee f f e c to f ンパ球サブセットについての検討.泌尿紀要. 3 5 : s u r g e r y .L a n c e t1:5 3 5 5， 1 9 71 . 9 8 9 1 1 2 9 1 1 3 4，1 2 )S a l o，M.:E f f 巴c to fa n a e s t h e s i aands u r g 巴r yon 7 ) Kaver，， . 1 Pecht，M.，T r a i n i n，N.，G r e e n s t e i n， t h enumbero fandm i t o g e n i n d u c 巴dt r a n s f o r m a - A . and Braf，Z .:T l y m p h o c y t es u b s e t s and t i o no fT-andB I y m p h o c y t e s . Ann. C l i n .R e s . f u n c t i o ni nt h ep e r i p h e r a lb l o o do fp a t i e n t sw i t h 1 0・1 1 3，1 9 7 8 u r o l o g i c a lc a n c er .O ncology4 9 :1 0 8 1 1 3，1 9 9 2 . 3 ) 大園誠一郎，岩井哲郎，平尾佳彦，岡島英五部泌 8 )藤原光文:1 房脱癌患者における I gG-Fcレセプター尿器悪性腫凄患者の免疫能に対する B e s t a t i nの効陽性 T細胞の動向. 果. BIOTHERAPY4 :8 0 1 8 0 5， 1 9 9 0 1 9 8 9 . 4 ) 助川鶴平，辻公美:抗リンパ球モノクローナノレ抗日泌尿会誌. 80:1 1 5 4 1 1 6 1，