臨床試験概要詳細画面｜一般財団法人日本医薬情報センター 臨床試験情報 ■基本情報 JapicCTI-No. JapicCTI-152776 ■試験の名称 試験の名称 多発性骨髄腫患者を対象とした自家幹細胞移植後の経口Ixazomib Citrate（MLN9708）維持 療法の第3相ランダム化プラセボ対照二重盲検試験 簡易な試験の名称 多発性骨髄腫患者を対象とした自家幹細胞移植後の経口Ixazomib Citrate（MLN9708）維持 療法の臨床試験 試験実施者 武田薬品工業株式会社 共同開発者 ミレニアム・ファーマシューティカル社 試験の種類 介入試験（薬剤） 試験の概要 この試験の目的は、寛解導入療法並びにその後の大量化学療法（HDT）及び自家幹細胞移植 （ASCT）に対して奏効（完全奏効［CR］、最良部分奏効［VGPR］、又は部分奏効［PR］）が 認められたNDMM患者を対象として、無増悪生存期間（PFS）に対するixazomib citrate維持 療法の効果をプラセボと比較して検討する。 ■試験の内容 疾患名 多発性骨髄腫 Ixazomib Citrate (MLN9708) 試験薬剤名 試験薬剤ＩＮＮ 薬効分類コード 429 (その他の腫瘍用薬) 用法・用量 Ixazomib citrate (MLN9708) カプセル;1 サイクル28日間のう ち、最初の3週間はIxazomib citrate 3.0 mg を週1回（1、8、15 日目）経口投与する。最初の4サイクルを実施後、サイクル5から 26にかけてIxazomib citrate 3.0mg または4.0mgを週1回 （1、8、15日目）経口投与する。サイクル中被験者に毒性が発生 した場合は用量を維持する、または1段階下げることができる。 減量後の用量は3mg、2.3mg、1.5mgまたは投与中止である。 対照薬剤名 Placebo 薬剤 対照薬剤ＩＮＮ 薬効分類コード --- (その他) 用法・用量 Ixazomib citrateプラセボカプセル;1サイクル28日間のうち、最 初の3週間はIxazomib citrate 3.0 mg を週1回（1、8、15日目） 経口投与する。最初の4サイクルを実施後、サイクル5から26にか けてIxazomib citrateプラセボ3.0mg または4.0mgを週1 回 （1、8、15日目）経口投与する。サイクル中被験者に毒性が発生 した場合は用量を維持する、または1段階下げることができる。 減量後の用量は3mg、2.3mg、1.5mgまたは投与中止である。 試験の目的 治療 試験のフェーズ フェーズ３（第３相臨床試験） 試験のデザイン ランダム化、プラセボ対照、二重盲検試験 目標症例数 652 1.標準的な基準に従って症候性多発性骨髄腫の診断が確定している18 歳以上の男女 2.移植前のいずれかの時点で得た細胞遺伝学的検査／蛍光in situ ハイブリダイゼーション （FISH）の結果、及び診断時のISS 病期分類の結果を示した文書が入手可能な患者 3.診断から12 ヵ月以内に、標準寛解導入療法（多発性骨髄腫に対する一次療法として、寛 解導入療法にはPI 及び／又はIMiD をベースとするレジメンが含まれていなければならな い）、並びにその後の大量メルファラン療法（200 mg/m2）を含む前処置レジメン及び単回 ASCT を受けた患者。本試験では、ビンクリスチン＋アドリアマイシン［ドキソルビシン］ ＋デキサメタゾン［VAD］による寛解導入療法は許容されない。 4.移植後75 日以降にスクリーニングを開始し、15 日以内にスクリーニングを完了し、移植 http://www.clinicaltrials.jp/user/cteDetail.jsp[2015/01/23 10:17:19] 臨床試験概要詳細画面｜一般財団法人日本医薬情報センター 臨床試験情報 適格基準 後115 日以内にランダム化を受けた患者 5.ASCT 施行後の地固め療法を受けていない患者 6.IMWG の基準に従い、ASCT に対する奏効（PR、VGPR、CR／厳格な完全奏効［sCR］）が確 認された患者 7.ECOG performance status が0～2 8.以下の条件を満たす女性患者 妊娠可能な場合、同意取得時から治験薬の最終投与90 日後まで、2 つの効果的な避妊法の 同時使用の実施に同意する。 及び 該当する場合、いずれかの治療薬固有の妊娠回避プログラムのガイドラインも必ず遵守す る。 又は 被験者の望む普段のライフスタイルに合う場合は性交渉を完全に避けることに同意する。 （周期的禁欲法［例：女性パートナーの月経周期、排卵、基礎体温、排卵 後を考慮した避 妊法］及び膣外射精法は避妊法とは認めない。） 【男性の場合（過去に外科的手術［精管摘出術］を行った場合も含む）】 治験薬投与期間中、及び治験薬の最終投与90 日後まで、効果的なバリア避妊法の実施に同 意する。 及び 該当する場合、いずれかの治療薬固有の妊娠回避プログラムのガイドラインも必ず遵守す る。 又は 被験者の望む普段のライフスタイルに合う場合は性交渉を完全に避けることに同意する。 （周期的禁欲法［例：女性パートナーの月経周期、排卵、基礎体温、排卵 後を考慮した避 妊法］及び膣外射精法は避妊法とは認めない。） 9.治験に関連した手順（標準的な医療行為は除く）を実施する前に、将来の治療に不利益を 被ることなく、いつでも同意を撤回できることを理解した上で、自由意思で文書による同意 が得られる患者 10.治験に必要な採血のために適切に静脈確保が可能な患者 11.治験の来院スケジュール及び他の治験実施計画書の要件に従うことができ、その意思が ある患者 12.以下の臨床検査値の基準を満たす患者 好中球数1,000/mm3 以上、血小板数75,000/mm3 以上。ランダム化前3日間は適格性基準を満 たすことを目的とした血小板輸血を禁止する。 総ビリルビン：基準値上限（ULN）の1.5倍以下 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ （AST）：ULNの3倍以下 クレアチニンクリアランス値30mL/min 以上 年齢： 18歳以上 性別： 両方 除外基準 1.多発性骨髄腫が一次療法施行後に再発した患者、又は一次療法に無反応であった患者。本 試験では、ASCT 施行後の安定（SD）は一次療法に無反応とみなす。 2.二重（タンデム）ASCT を受けた患者 3.治験薬の初回投与前14日以内に放射線療法を受けた患者 4.ランダム化前5 年以内に他の悪性腫瘍と診断されたか、又はそれに対する治療を受けた患 者、又は過去に別の悪性腫瘍と診断され、残存腫瘍が認められる患者。ただし、非黒色腫皮 膚癌又は上皮内癌（タイプは問わない）を有する場合は、完全に摘出されていれば除外とは しない。 5.授乳中の女性又はスクリーニング期間中の血清妊娠反応検査の結果が陽性である女性患者 6.ランダム化前14日以内に大手術を受けた患者 7.中枢神経系浸潤が認められる患者 8.ランダム化前14日以内に抗生物質の静脈内投与を要する感染症又は他の重篤な感染症を発 症した患者 9.ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、POEMS（多発性神経炎、臓器腫大、内分泌 障害、M 蛋白血症、皮膚変化）症候群、形質細胞性白血病、原発性アミロイドーシス、骨髄 異形成症候群、又は骨髄増殖症候群の診断を受けた患者 10.過去6ヵ月以内にコントロール不良の高血圧、コントロール不良の心不整脈、症候性うっ 血性心不全、不安定狭心症又は心筋梗塞など、コントロール不良の心血管の病態を併発して いる患者 11.本試験のランダム化前14日以内に強力なCYP1A2阻害剤（フルボキサミン、エノキサシ ン、シプロフロキサシン）、強力なCYP3A阻害剤（クラリスロマイシン、テリスロマイシ ン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾー ル）又は強力なCYP3A 誘導剤（リファンピシン、リファペンチン、リファブチン、カルバマ ゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール）の全身投与を受けたか、イチョウ葉又はセン トジョーンズワートを使用した患者 12.活動性B 型肝炎ウイルス感染又は活動性C 型肝炎ウイルス感染が認められる患者、又は ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性が認められる患者 13.治験責任医師又は治験分担医師が、本治験の参加に不適格、又は治験治療の安全性及び 毒性の適切な評価に著しい妨げになると判断した全身疾患又は重度な合併症を有する患者 （例：痛みを伴うGrade1の末梢性ニューロパチー、Grade2以上の末梢性ニューロパチー） 14.治験要件の遵守を制限する精神疾患・社会的状況を有する患者 15.治験薬、その類似体、又は治験薬に含まれる添加剤に対して過敏症を有する患者 http://www.clinicaltrials.jp/user/cteDetail.jsp[2015/01/23 10:17:19] 臨床試験概要詳細画面｜一般財団法人日本医薬情報センター 臨床試験情報 16.経口薬を嚥下できない患者、投与の要件に従うことができないか、その意思のない患 者、又は治療薬の経口吸収又は忍容性に影響を及ぼしうる胃腸疾患のある患者 17.治験薬の初回投与前60日以内に何らかの治験薬の投与を受けた患者 主要な評価項目 無増悪生存期間（PFS） 主要な評価方法 期間：28日毎、最長24ヶ月まで PFS：ランダム化された日から、独立評価委員会（IRC）によって International Myeloma Working Group（IMWG）の基準に従って 評価されたPD が初めて認められた日、又は死亡（死因は問わな い）のうち早い方までの期間。 副次的な評価項目 全生存期間（OS） 副次的な評価方法 期間：28日毎、ランダム化から最長110ヶ月まで OS：ランダム化された日から死亡日までの期間 副次的な評価項目 投与期間中に達成又は維持された最良効果 副次的な評価方法 期間：24ヶ月 IMWGの基準で評価される。最良効果には部分奏効（PR）、最良部 分奏効（VGPR）及び完全奏効（CR）等が含まれる。 副次的な評価項目 無憎悪期間（TTP） 副次的な評価方法 期間：ランダム化された日から初めてPDが確認された日までの期 間（最長110ヶ月まで） TTP：ランダム化された日から初めてIMWGの基準におけるPDが確 認された日までの期間。 副次的な評価項目 第2無増悪生存期間（PFS2） 副次的な評価方法 期間：ランダム化された日から2回目のPDまたは死亡まで28日毎 （最長110ヶ月まで） PFS2：ランダム化された日から2回目のPDが確認された日または 原因を問わない死亡日のいずれか早い方までの期間。2回目のPD は、治験治療後の次の抗悪性腫瘍療法施行中又は施行後（ただし 三次療法施行前）に生じたものとする。 副次的な評価項目 治験治療後の次治療終了までの期間 副次的な評価方法 期間：ランダム化された日から次治療の最後の投与日までの期間 （最長110ヶ月まで） 次治療終了までの期間とは、ランダム化された日から治験治療後 の次の抗悪性腫瘍療法の最終投与日または原因を問わない死亡日 のいずれか早い方までの期間とする。 副次的な評価項目 治験治療後の次治療の期間 副次的な評価方法 期間：次治療開始から試験終了までの期間（最長110ヶ月まで） 治験治療後の次治療の期間とは、治験治療後の次の抗悪性腫瘍療 法の初回投与日から、次治療の最終投与日又は原因を問わない死 亡日のうちいずれか早い方までの期間とする。 副次的な評価項目 新規の原発性悪性腫瘍の発現 副次的な評価方法 期間：ランダム化された日から死亡または治験中止日までの期間 （最長110ヶ月まで） 副次的な評価項目 骨髄穿刺液検体及び血液検体を用いた、ixazomib citrate（MLN9708） 投与患者における微小残存病変（MRD） 陽 性からMRD陰性への転換又はMRD 陰性の維持に関する比率 副次的な評価方法 期間：スクリーニング時、サイクル12（±2サイクル）、サイク ル24（±2サイクル） 骨髄穿刺液検体及び血液検体は中央臨床検査機関にて、フローサ イトメトリー法とシークエンシング法を用いてMRDが測定され る。MRD陰性はMRDが認められないこと、MRD陽性はMRDが認められ たことと定義する。 副次的な評価項目 骨髄穿刺液検体及び血液検体を用いたMRDステータスとPFS 及び OSとの相関 副次的な評価方法 期間：最長110ヶ月まで 骨髄穿刺液検体及び血液検体を用いて、相関性を評価する。 副次的な評価項目 主要シグナル伝達経路の変異と、奏効、PFS及びOSとの関連性 副次的な評価方法 期間：28日毎、最長110ヶ月まで 主要シグナル伝達経路にはRAS/RAF（通常の細胞機能に必要な経 路）が含まれる。保存腫瘍検体及び/又は骨髄穿刺液由来の腫瘍 DNAを用いて、主要シグナル伝達経路の変異と、奏効、PFS及びOS との関連性を評価する。 副次的な評価項目 血液検体を用いたプロテアソーム及びNFKB関連遺伝子の多型又は 血中プロテアソーム濃度と、奏効、TTP、PFS 及びOSとの関連性 http://www.clinicaltrials.jp/user/cteDetail.jsp[2015/01/23 10:17:19] 臨床試験概要詳細画面｜一般財団法人日本医薬情報センター 臨床試験情報 評価項目・方法 副次的な評価方法 期間：スクリーニング時 NFKB関連遺伝子にはPSMB1及びTRAF-3等が含まれる。血液検体を 用いてプロテアソーム及びNFKB関連遺伝子の多型又は血中プロデ アソーム濃度と、奏効、TTP、PFS 及びOSとの関連性を評価す る。 副次的な評価項目 高リスク患者集団のOS 副次的な評価方法 期間：ランダム化された日から最長110ヶ月まで 高リスク患者集団には、17p欠失、t(4:14)、t(14:16)、1q増 幅、13q欠失又は1p欠失等（ただしこれらに限定されない）が認 められた患者が含まれる。OSはランダム化された日から死亡日ま での期間で評価される。 副次的な評価項目 有害事象 副次的な評価方法 期間：最初の治験薬投与日から最終投与30日後までの期間 有害事象とは治験薬投与と時間的に関連する好ましくない、ある いは意図しない兆候、症状又は病気のことである。最初の治験薬 投与日から最終投与30日後まで報告される。 副次的な評価項目 European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) のベースライ ンからの変化 副次的な評価方法 期間：28日毎、24ヶ月まで EORTC QLQ-30は患者自身が回答する30の質問から成る質問票であ る。機能の5 尺度（身体機能、役割機能、情緒機能、認知機能、 社会機能）、全般的健康状態の1 尺度、症状の3 尺度（疲労感、 悪心・嘔吐、疼痛）と6 単一項目（呼吸困難、不眠、食欲不振、 便秘、下痢、経済的困難）からなる。1 週間前まで遡って評価す る。28の質問への回答は1:まったくない～4:とても多いの4つの 尺度から回答し、2つの質問へは7尺度（1:とても悪い、7:とても よい）から回答する。 副次的な評価項目 EuroQol 5-Dimensional Health Questionnaire（EQ-5D） 副次的な評価方法 期間：投与期間及びPFS追跡期間は28日毎、OS追跡期間は12週毎 （最長110ヶ月まで） EQ-5DはEQ-5D 質問票とEQ Visual analogue scale（EQ VAS）の2 ページで構成されている。質問票は5項目（移動の程度、身の回 りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、不安／ふさぎ込み）か らなり、被験者は5つの質問に3つの選択肢から回答する。EQ VAS は、想像できる最も悪い健康状態を0ポイント、 想像できる最も良い健康状態を100ポイントとした20 cm の垂直 の視覚的尺度に回答者の自己評価による健康状態を記録する。 副次的な評価項目 PKパラメーター 副次的な評価方法 期間：サイクル1の1日目投与1、4時間後、8日目と15日目の投与 前、サイクル2の1日目と8日目の投与前、サイクル3から10の1日 目の投与前 液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（LC/MS/MS）を用い て、ixazomib citrate の完全加水分解物（ixazomib）の血漿中 濃度を測定する。 副次的な評価項目 末梢性ニューロパチー（PN）の消失までの期間 副次的な評価方法 期間：ランダム化された日から最後の投与日の30日後までの期間 末梢性ニューロパチーはMeDRAの高位語でperipheral neuropathies NECとされている治験薬投与開始後にした有害事象 である。末梢性ニューロパチーは、最終転帰が回復で、回復日又 は回復日前後に同じ基本語の末梢性ニューロパチーが発現してい ない場合に消失したものとみなす。消失までの期間は初回発現日 から消失日までの期間とする。 副次的な評価項目 末梢性ニューロパチー（PN）の改善までの期間 副次的な評価方法 期間：ランダム化された日から最後の投与日の30日後までの期間 末梢性ニューロパチーはMeDRAの高位語でperipheral neuropathies NECとされている治験薬投与開始後にした有害事象 である。末梢性ニューロパチーは最悪グレードから改善した場合 に改善したものとみなす。すなわち、改善した末梢性ニューロパ チーについては、最悪グレードが認められた後に記録された全て のグレードは、最悪グレードを下回ることになる。改善までの期 間は、最悪グレードの初回発現日から、毒性グレードが初めて最 悪グレードを下回り、以後それより高いグレードが認められなく なった日、又は消失日のうちいずれか早い方までの期間とする。 副次的な評価項目 高リスク患者集団のPFS 副次的な評価方法 http://www.clinicaltrials.jp/user/cteDetail.jsp[2015/01/23 10:17:19] 期間：スクリーニング時、各サイクルの1日目、試験終了時とそ の後PDが確認されるまでの4週間毎（最長110ヶ月まで） 高リスク集団には17p 欠失、t(4:14)、t(14:16)、1q 増幅、13q 欠失又は1p 欠失等（ただしこれらに限定されない）を有する患 臨床試験概要詳細画面｜一般財団法人日本医薬情報センター 臨床試験情報 者が含まれる。PFSはランダム化された日から初めて進行が確認 された日までの期間で評価される。 副次的な評価項目 重篤な有害事象 副次的な評価方法 期間：最初の治験薬投与日から最終投与日の30日後までの期間 副次的な評価項目 臨床検査値 副次的な評価方法 最初の治験薬投与日から最後の投与日の30日後までの期間（最長 25ヶ月まで） 副次的な評価項目 Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status 副次的な評価方法 期間：24ヶ月まで ECOG performanceとは患者の病態の進行、日常生活への影響、治 療方針や予後を判断する為の医師によって6段階で評価され る。0：全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限 なく行える、から5：死亡までの6段階。 副次的な評価項目 European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 多発性骨髄腫モジュール(QLQ-MY20) のベースラインか らの変化 副次的な評価方法 期間：28日毎、24ヶ月まで EORTC QLQ-MY20は患者自身が回答する20の質問から成る質問票で ある。EORTC QLQ-MY20は、4つの独立下位尺度、2つの機能的下位 尺度（身体像、将来の展望）及び2つの症状下位尺度（多発性骨 髄腫の症状、治療の副作用）からなる。1週間前まで遡って評価 する。回答は1:まったくない～4:とても多いの4つの尺度から回 答する。 試験実施施設 220 予定試験期間 2014年6月2日 ～ 2023年7月31日 試験の現状 実施中 被験者募集状況 その他 試験実施地域 北米、日本を含むアジア太平洋、欧州及び中南米 ■関連ＩＤ 関連ＩＤ名称 Takeda Study ID 関連ＩＤ番号 MLN-9708-C16019 関連ＩＤ名称 Universal Trial Number 関連ＩＤ番号 U1111-1155-8695 関連ＩＤ名称 Clinicaltrials.gov Registry ID 関連ＩＤ番号 NCT02181413 関連ＩＤ名称 Other Study ID 関連ＩＤ番号 2013-002076-41 関連ＩＤ名称 Other Study ID 関連ＩＤ番号 C16019CTIL 関連ＩＤ名称 Other Study ID 関連ＩＤ番号 NL.47795.029.14 関連ＩＤ名称 Other Study ID 関連ＩＤ番号 173116 ■関連情報 リンク名称 http://www.clinicaltrials.jp/user/cteDetail.jsp[2015/01/23 10:17:19] 臨床試験概要詳細画面｜一般財団法人日本医薬情報センター 臨床試験情報 リンク先ＵＲＬ リンク説明 ■問合せ先 会社名・機関名 武田薬品工業株式会社 問合せ部署名 臨床試験情報 お問合せ窓口 連絡先 https://www.takeda.co.jp/contact/form/jp/form/ 会社名・機関名(Scientific) 武田薬品工業株式会社 問合せ部署名(Scientific) 武田薬品工業株式会社 日本開発センター 連絡先(Scientific) https://www.takeda.co.jp/contact/form/jp/form/ ■その他 出資の出所 研究費の名称 その他 ■履歴情報 更新履歴 2015年1月21日 新規作成 戻る Copyright c 2004-2008, Japan Pharmaceutical Information Center. All Rights Reserved. http://www.clinicaltrials.jp/user/cteDetail.jsp[2015/01/23 10:17:19]
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