15 自然界や医療と金属錯体元素の体内分布酸素運搬とヘモグロビン図ヘモグロビン分子(４量体）1 （PDB データベースより）ヘモグロビン分子 (右、右下) ミオグロビン分子 (下) ヘム CH2 HC H3C ヘモシアニン H H N H2C N H3C Fe CH3 N C H2 N H2 C COO H H3C C H2 H2 C COO 理工学部無機化学Ⅱ H クロロフィル a H H H H カルボキシペプチダーゼ H H H HH HH N H H N HH N Mg H O HH N HH O H H H HH HH H O H HH H H H H H O H HH O H H H HH HH HH H H H H HH HH H HH H H H HH HH H ニトロゲナーゼ (S.M.Mayer,C.A.Gormal,B.E.Smith,D.M.Lawson, J.Biol.Chem., 2002) femoco S S Fe S Fe Fe Fe S Fe S Fe S S Mo Fe S S 抗ガン性白金錯体 NH3 Cl [PtCl2(NH3)2]+DNA (F.Coste, J.M.Malinge, L.Serre, W.Shepard, M.Roth, M.Leng, C.Zelwer, Nucleic Acids Res., 1999) Pt NH3 99 O O N O Magnevist O Gd A G G C C C O O O N O T O O N A G Tc 腎機能等診断 O O G T A C A G 診断薬 Gd MRI 造影剤 C T A C C T C G G G 金製剤 auranofin T Pt Cl N N N Tc N O O O O O OH2 O O O 理工学部無機化学Ⅱ 補足説明生物はほとんどのパーツが有機物からできている。有機物すなわち C, H, N, O あたりの原子でできているのが我々の体のほとんどであり、無機元素(特に金属元素)は多くはない。しかし、金属元素でしかできない役割もはたしている。骨はカルシウムリン酸塩やアパタイト（Ca10(PO4)6(OH)2）であり、カルシウムは我々の骨格の形成に多量に使われているが、微量ではあるが重要な働きをしている元素も多い。ここでは遷移金属を中心にいくつかの例を見ていこう。タンパク質中における金属元素の役割タンパク質はいうまでもなくアミノ酸(H2N-CHR-COOH)がペプチド結合によって結合し、高分子となったものである。生体に使われるアミノ酸は 20 種類あるので、これらを組み合わせると膨大な種類のタンパク質を作ることができる。タンパク質中での金属の役割は二種類ある。 [1] 反応等の機能に直接関わる場合ヘモグロビン中の鉄やカルボキシペプチダーゼ中の亜鉛のように、直接ターゲット分子と作用することで反応などの機能につかさどるもの [2] タンパク質の構造維持に関わる場合タンパク質はアミノ酸の並ぶ順番だけではなくて、立体的に特定の構造になることで初めてその機能を発揮する場合が多い。特定の構造を維持するために亜鉛やカルシウムなどの金属がタンパク質に結合しているケースも多い。 1）ヘモグロビンとヘム我々の血液中にはヘモグロビンがある。ヘモグロビンは分子量 64000 の巨大なタンパク質分子であり、酸素を血液中で体の隅々まで運搬する働きがある。4 つのサブユニットと呼ばれる部品からできている。これに対し筋肉中に存在し、酸素を一次貯蔵する働きがあるミオグロビンは分子量が約 1 万 8000 のタンパク質である。ミオグロビンには１つ、ヘモグロビンには 4 つヘムという鉄錯体を含む。ヘムはポルフィリンと呼ば酸ヘれる環状の有機物の中に鉄が入った錯体であり、酸素分子が素モグ結合する。興味深いのはミオグロビンとヘモグロビンの酸素ののロ結ビ結合性である。ミオグロビンは酸を分圧が増えるに従って右図合ンのように酸素が結合していく。つまり酸素分圧の上昇と共に急し又ては激に酸素がミオグロビンに結合していく。しかし、ヘモグロビンいミは、酸素分圧が低い内はあまり酸素が結合せず、ある程度酸るオ割グ素分圧が高くなると急激に酸素が結合するようになるという性質合ロがある。肺のなかと筋肉中の酸素分圧を考えると、ヘモグロビンビが多量の酸素を運搬するのに有利であることが分かるであろう。ンでこれはヘモグロビンの内の一つのユニットのヘムに酸素が結合 ↑ ↑ すると他のユニットのヘムはより酸素が結合しやすいように構造筋肉中肺中が微妙に変化することによっている。酸素濃度→ なお、イカなどの軟体動物中ではヘモシアニンと呼ばれる銅錯体が酸素運搬を司っている。 2）クロロフィルと光合成光合成はご存じの通り、二酸化炭素と水から炭水化物と酸素を作る反応である。これは非常に複雑な反応であり、光を必要とする明反応と必要としない暗反応を含んでいる。ここでは詳細は述べないが、クロロフィル分子の構造だけ取り上げておく。ヘムと似た構造のコリン骨格を有する錯体であり、マグネシウム(これはもちろん遷移金属ではないが)を含む。 3）カルボキシペプチダーゼと亜鉛亜鉛は多くの酵素の働きに関与している。最も初期にその機構が解明されたのは牛のカルボキシペプチダーゼ（アミノ酸のペプチド結合を加水分解する酵素）であった。この酵素は 307 個のアミノ酸が結合したタンパク質であり、１個の亜鉛を含む。 4) ニトロゲナーゼ植物の根にはある種の細菌が存在し、それが窒素固定(窒素分子をアンモニアなどの有用な分子に変えること)を行っている。窒素分子の窒素原子間はご存じの通り三重結合で強固に結びついているので、窒素分子は非常に安定であり、アンモニア等の分子に変えるためには、(例えばハーバー法に見られるとおり)触媒を用いたとしても数百度、数百気圧のような過酷な条件を必要とする。上記の細菌はニトロゲナーゼという酵素を持っており、窒素固定を室温、一気圧という理工学部無機化学Ⅱ 穏和な条件で行っている。このニトロゲナーゼは femoco という鉄、硫黄、モリブデンが組み合わさった構造の部分を有しており、これが窒素固定に深く関わっていることが近年見いだされた。将来的には、このような構造をモデルにした新しい触媒が開発されるかもしれない。医療における金属錯体治療薬抗ガン性白金錯体 1964 年に Rosenberg という人が、白金電極を用いて大腸菌に電流を流す実験を行っていたところ、細胞分裂が起きなくなることを発見した。その後の調査で電気のせいではなく、その場に生成した白金錯体がその作用を担っていることがわかった。これを抗がん剤として応用したのが cis-DDP すなわち cis-[PtCl2(NH3)2]である。シスプラチンの商品名で抗がん剤として、睾丸、卵巣、子宮など多数のがんの治療に用いられている。この錯体は水にあまり溶解しないため、腎臓への負担が大きく、投与法が工夫されている。カルボプラチンなど改良した医薬品も多数研究されている。がん細胞の DNA の中の 1 つの鎖の 2 つのグアニン塩基に白金が結合することによって、ＤＮＡが複製できなくなるためがん細胞が増殖できなくなるとされている。抗ガン性を示す錯体には白金以外にもルテニウム錯体や、鉄錯体ブレオマイシンなども研究されている。金製剤昔からリューマチには金が効くといわれてきたらしい。ここに示すのは auranophin という商品名のリューマチ薬である。ビスマスを含む錯体が最近話題のピロリ菌による胃潰瘍をはじめとする各種の潰瘍に効果を示すことは以前から知られてきた。特にクエン酸の化合物などが効果を示す。クエン酸(配位子としてはシトラト配位子)錯体は実際には二核構造で、 [Bi2(citrate)2]となっている。診断薬 Gd MRI 造影剤ガドリニウムは希土類元素の 1 つで、ランタニド元素（周期表の番外ランタン以降 15 個の元素）の真ん中に位置する。この３価のイオンは不対電子を７つも持っており、常磁性が強い。ＮＭＲの原理を用いる体の断層撮影（ＭＲＩ）において写真のコントラストを高めるために注射される。 99Tc 腎機能診断放射性元素は治療のほか各種の診断にも用いられる。たとえば 99ｍTc(99Tc の中でも不安定な準安定状態と呼ばれる核種)はガンマ線を放射するが、前述の化合物や下の図に示した化合物は速やかに排泄されるため腎臓の診断に用いられる。参考 1 人ヘモグロビン結晶構造 M. Paoli, R. Liddington, J. Tame, A. Wilkinson, G. Dodson、J. Mol. Biol, V. 256, 775(1996). 参考 2 ミオグロビン結晶構造 Arcovito, A., Benfatto, M., Cianci, M., Hasnain, S.S., Nienhaus, K., Nienhaus, G.U., Savino, C., Strange, R.W., Vallone, B., Longa, S.D. Proc.Natl.Acad.Sci.USA v104 pp.6211 , 2007 参考 3 ヘモシアニン結晶構造 Hazes, B., Magnus, K.A., Bonaventura, C., Bonaventura, J., Dauter, Z., Kalk, K.H., Hol, W.G.. Protein Sci. v2 pp.597-619 , 1993 参考 4 カルボキシペプチダーゼ＋D-N-hydroxyaminocarbonyl phenylalanine, Cho, J.H., Kim, D.H., Chung, S.J., Ha, N.C., Oh, B.H., Yong Choi, K., Bioorg. Med. Chem. v10, pp.2015-2022, 2002 理工学部無機化学Ⅱ