投　稿進展した上顎洞癌に対して根治的に超選択的動注化学放射線療法を施行した２例宮崎大学医学部感覚運動医学講座顎顔面口腔外科学分野市來　剛、迫田　隅男《宮崎大学医学部歯科口腔外科症例シリーズその325》緒　言治療効果と副作用の判定治療効果と副作用の程度は日本癌治療学会抗　癌剤の静脈内投与と放射線療法では局所の固形がん化学療法効果の判定基準により判制御困難な例をわれわれは多数経験している。定した。それに対して動注療法は高濃度の薬剤を腫瘍組織に到達させ、全身的にも副作用が少ない方症　例　1 法である。今回、進展した上顎洞癌に対して根治を目指患　者：50歳、男性し，超選択的動注化学放射線療法を施行した２主　訴：左側上顎歯肉の腫脹と疼痛例を経験したのでその概要を報告する。家　族　歴：母が胸腺腫にて死去。既　往　歴：幼少期に中耳炎にて両側鼓膜破裂。方　法Ｃ型肝炎を認めた。現　病　歴：2006年 10月に左側上顎歯肉腫脹の超選択的動注療法についてため、某歯科医院を受診し、切開処置を受けた Seldinger法により大腿動脈からカテーテルが改善せず、別の某歯科医院を受診。紹介にてを挿入し、外頸動脈造影を行い、原発巣の支配某大学口腔外科を受診した。口腔癌と診断され血管を同定し、カテーテルを超選択的に挿入したが、帰郷での治療を希望して 2007年 1月当科た。支配動脈が複数の場合は腫瘍に占める各動初診した。脈の割合をおおまかに判定し、その割合で薬剤口腔外所見：左側頬部腫脹が認められた。総投与量を適宜分割し、持続注入器により動注口腔内所見：左側上顎結節から左側前歯部歯肉した。動注終了後に血管内膜保護の目的でスにかけて 55mm× 38mm大の硬結を伴う限局性のテロイド剤（ソルコーテフ 100mg)の注入を行っ腫瘍を認めた。腫瘍の中心に潰瘍を認めた。（写た。真 1A）放射線療法についてＭＲＩ所見：左上顎洞内に充満する腫瘤性病変 4MV X線（電子線）を 1日 1回 2Gy,直交（右前・を認めた。T2強調画像にて不均一な高信号を認左前）を週 5日照射した。めた。（写真 2A）初診時臨床診断：左側上顎洞癌病理組織学的診断：扁平上皮癌処置ならびに経過：放射線療法として、 4MV X線 (電子線 )を 2Gy/日、5回 /週を原発巣に 60Gy頸部に 40Gy外部照射した。写真１　治療前後の口腔内写真。Ａ：治療前左側上顎結節から左側前歯部歯肉にかけて 55mm×38mm大の硬結を伴う限局性の腫瘍を認めた。腫瘍の中心に潰瘍を認めた。Ｂ : 治療後肉眼的に腫瘤は消失していた。写真２　治療前後のＭＲＩ所見。Ａ：左上顎洞内に充満する腫瘤性病変を認めた。 T２強調画像にて不均一な高信号を認めた。（矢印）Ｂ : 左側上顎部～眼窩下部の不均一な高信号はほぼ消失していた。化学療法として TS-1　80ｍｇ /日　28日間連続投与により合計 2240mg、超選択的動注化学療法として、Seldinger法で大腿動脈からカテーテルを超選択的に挿入し、腫瘍の支配動脈と思われる顎動脈と顔面動脈に 2：1の割合で 1回 CBDCA 226.3mgを 2回合計 452.6mgを動注した。（写真 3A,B）写真３　症例１の血管造影写真。顎動脈と顔面動脈にCBDCAを動注した。Ａ : 顎動脈が造影され、腫瘍血管網の大部分が造影されている。Ｂ : 顔面動脈が造影され、腫瘍の下方～前方血管網が造影されている。さらに、遠隔転移の予防のため放射線治療血液学的所見：CRP,AST,ALT, γ－ GTの上昇が終了後 40日目より DOC60mg/m2，5-FU750mg/ 認められた。他に特記事項は認められなかっ m2,CDDP70mg/m2を静脈点滴して 1クールとし、た。(表 1) 43日間の休薬後に 2クール目を実施した。合計 2クールを施行し、合計 DOC199.6mg,5-FU 2525mg,CDDP 236mgを投与した。 (図 1) 図１　超選択的動注化学放射線療法と全身化学療法の日程（症例１）表１　当科初診時の血液検査所見（症例１）治療前後の口腔内写真にて、肉眼的には腫瘤は消失していた。（写真 1B）ＭＲＩでの画像評価では、治療前は腫瘍に対して不均一な軽度高信号を示していたが、治療後はほぼ消失していた。（写真 2B）有害事象は、白血球減少 Grade4、口内炎 Grade3、貧血 Grade2であった。症　例　２患　者：61歳、男性主　訴：右側頬部腫脹現　病　歴：2007年 5月、右側頬部腫脹と義歯不適合により某歯科医院を受診。6月14日に某病院歯科口腔外科を紹介により受診した。生検で扁平上皮癌の病理診断を得たため、加療目的で 2007年 6月当科初診した。家　族　歴：特記事項なし既　往　歴：特記事項なし写真５　治療前後のＭＲＩ所見Ａ : 治療前右側上顎洞を充満するように腫瘤性病変を認めた。T2強調画像にて不均一な軽度高信号を示していた。（矢印）Ｂ : 治療後側上顎部～眼窩下部の不均一な高信号はほぼ消失していた。口腔外所見：右側鼻閉感と右側頬部腫脹が認めた。口腔内所見：右側上顎結節から右側上顎臼歯部歯肉にかけて硬結を伴う限局性腫瘤、腫瘤の中心に 15mm× 15mm× 15mm大の潰瘍を認めた。(写真 4A) 写真４治療前後の口腔内写真Ａ：治療前　右側上顎結節から右側上顎臼歯部歯肉にかけて硬結を伴う限局性腫瘤を認め、腫瘤の中心に15mm×15mm大の潰瘍を認めた。Ｂ : 治療後　肉眼的に腫瘤は消失していた。表２　当科初診時の血液検査所見（症例２） 2Gy/日、5回 /週を原発巣に 60Gy、頸部に 40Gy 外部照射した。また、超選択的動注化学療法として腫瘍の支ＭＲＩ所見：右側上顎洞を充満するように腫瘤配動脈と思われる顎動脈と顔面動脈に 3：1の割性病変を認めた。T2強調画像にて不均一な軽度合で DOC50mg/m2と CDDP 50mg/m2を 3クール合高信号を示していた。(写真 5A) 計 DOC 243.5mg、CDDP 243.5mg動注した。 (写真 6) 血液学的所見：ＣＲＰ（1.32mg/dl）の上昇が認さらに全身化学療法として 5-Fu600mg/m2を 1 められた。他に特記事項は認められなかった。クール 3日間投与し、43日間 (1回目 )、69日間 (2 (表 2) 回目 )の休薬後、3クール合計 8766mg静注した。臨床診断：右側上顎洞癌病理組織学的診断：扁平上皮癌（図 2）治療前後の口腔内写真にて、肉眼的には腫瘤は消失していた。（写真 4B）処置ならびに経過ＭＲＩでの画像評価では腫瘍に対して、治療放射線療法として、4MV X線（電子線）を前は不均一な軽度高信号を示していたが治療由の持続動注療法の報告が多い 2)。さらに ,HFT 法は、Fuwaら 3)の報告によれば、カテーテルの偏位、閉塞などのトラブルが認められ、さらに、カテーテル自己抜去の危険性もあり、ヘパリン持続点滴の厳重な管理が必要である。しかし、連日の同時放射線治療が可能であり、抗腫瘍効果が期待できる 1)。Seldinger法または、ＨＦＴ法の利点、欠点を熟知し、症例に応じた選択写真６　症例２の血管造影写真顎動脈と顔面動脈にDOCとCDDPを動注した。Ａ : 顎動脈が造影され、上方の腫瘍血管網が造影されている。Ｂ : 顔面動脈が造影され、下方の腫瘍血管網が造影されている。が望まれる。一方、 Seldinger法、ＨＦＴ法ともに脳血管障害、脳神経麻痺などの合併症を生じる可能性があるという点では動注時には細心の注意を払う必要がある。本症例では、2症例とも腫瘍の主な栄養動脈を顎動脈と顔面動脈の 2種類認めたため、カテーテル留置に関するトラブルが少なく、腫瘍の栄養動脈が複数認める腫瘍への動注が可能な Seldinger法による大腿動脈からのカテーテル挿入を選択した。本症例の動注時期であるが、文献によると動物腫瘍では腫瘍血管の拡張は 15Gy照射に続いてみられるとされていて 4)、放射線治療開始 10Gy～ 15Gy照射時に動注することで抗癌剤の図２　超選択的動注化学放射線療法と全身化学療法の日程（症例２）腫瘍内濃度が上昇することを期待した。　今回、症例 1で使用した CBDCAは濃度依存性に抗腫瘍効果を発揮する薬剤であり、その抗腫後はほぼ消失していた。（写真 5B）瘍効果は蛋白非結合型プラチナによってもた有害事象は、白血球減少 Grade4、口内炎らされ Grade3と判定し、貧血 Grade1であった。する 6)といわれている。本症例も放射線の増感 5) 、癌細胞のＤＮＡ合成、分裂を阻害効果を期待して、 10Gy～ 15Gy先行照射後、超考　察選択的動注療法を施行した。抗癌剤に関して、症例 1では CBDCAの投与量進展口腔癌に関して根治的に手術を行えば、は Calvertの公式に従って、決定した。化学療顔面変形、嚥下障害、言語障害などの障害が発法単独であれば、AUC値は 7.0を目標値として生する可能性が高い。近年、超選択動注化学するが、放射線化学療法の場合は AUC値は 4.5 放射線療法において原発病巣のコントロール～ 5.0を目標値とするため、症例 1では AUC値が高い確率で得られるようになった。したがっを 4.5とした 7）。て、患者のＱＯＬを治療により低下する。今回、 CDDPは癌細胞のDNA合成、分裂を阻害する。患者のＱＯＬを考慮し、根治的に超選択的動注腎毒性に注意が必要である。化学放射線療法を 2例施行した。 DOCは近年、細胞分裂をM期で停止させること頭頸部癌に対する動注療法は浅側頭動脈かにより抗腫瘍効果を発揮する taxan系薬剤であらカテーテルを目的とする腫瘍栄養血管の分る 6)。5-Fuは代謝拮抗剤であり、副作用は主に岐部近くに設置する選択的動注、Seldinger法白血球減少、胃腸障害、口内炎である。を用いた大腿動脈からの超選択的動注と浅側横山頭動脈からのカテーテルを留置できる超選択で有意に手術回数の減少を認めている。また、的動注動注（HFT法）三つの方法に分類される。1） CDDPと 5-FUを用いた超選択的動注療法よりは一般的には上顎癌に対しては浅側頭動脈経るかに優れているといわれている 8)は CDDP単独の動注よりも DOC併用群 4)。さらに、古阪 5)によると CDDPと DOCの超選択的動注と２）今井茂樹、業天真之、他：頭頸部癌における 5-FU静注により舌癌 19例の全症例組織的 CRで放射線療法併用超選択的動注化学療法のあり、また、吉岡 6)は CDDPの超選択的動注により進行舌癌の組織学的 CRを得ている。検討．頭頸部腫瘍29(3)：463-467，2003. ３）Fuwa,N.,Ito,Y.,et al.: A combination そのため、症例 2では、CDDPと DOCの超選択 therapy of continuous supeselective 的動注と 5-FU静注施行したが、副作用に十分 intraarterial carboplatin infusion and に注意すれば、癌細胞の DNA合成、分裂、代謝 radiation therapy for locally advanced を阻害するため、効果は十分に得られると思わ head and neck carcinoma.A phase I れる。 study.Cancer89:2099-2105,2000. 有害事象に関しては、白血球減少が出現し、４）池村邦男、大矢亮一、他：口腔癌に対する Grade4であったため、Gｰ CSF製剤投与にて対処超選択的動注療法．口腔腫瘍 19巻 2号：した。白血球減少に伴う肺炎、敗血症から死亡 25-36，2007.　した症例 9、10)も報告され、注意が必要である。５）大矢亮一、池村邦男、他：口腔癌進行症例また、口内炎が Grade3を認め、含そう剤、アに対する超選択的動注化学療法と放射線イスボールによる口腔内冷却、氷嚢による皮膚照射併用療法の経験．口腔腫瘍 8巻 4号：冷却などで対応した。 287-293，1996. 治療効果については、2症例に対して、肉眼６）藤内　祝 :口腔癌に対する化学療法―最近的な腫瘍の消失と MRIで不均一な軽度高信号のの抗癌剤、投与法についてー .歯科臨床研消失のため、臨床的 CRとした。しかし、本人究 1:27-33,2004. の承諾を得られず、生検を施行していないた７）古阪徹 :頭頸部癌における Docetaxel, め、病理学的 CRの確定は得られなかった。 Cisplatin,5-Fluorouracilによる超選択的予後について、文献により調査したところ、動注療法 .癌と化学療法 33巻 9号：1241- 古阪ら 4)は DOC、CDDP、5-Fuによる超選択的動 1246，2006. 注療法により舌扁平上皮癌に対して治療を施８）吉岡秀郎：超選択的動注化学療法にて根治行した結果、生存率は 92.7％（追跡期間中央値的に治癒した舌癌症例について .大歯会誌 : 45.7か月）であった。 10-11, 2006 2. 本症例であるが、症例 1に関しては患者の希９）L.J.C.van Warmerdam,S.Rodenhuis,et al: 望により、転院となり、予後不明である。症例 The use of the Calvert formula to deter 2に関しては、現在まで 3年 10カ月経過してい mine the optimal carboplatin dosage. るが再発、遠隔転移もなく経過良好である。 J Cancer Res Clin Oncol 121:478-486, 1995. 結　語 10）横山純吉：動注療法の位置付けと展望　頭頸部癌．癌と化学療法　29巻 2号 :169- 今回、われわれは進展した上顎洞癌に対して 175,2002. 超選択的動注化学放射線療法を施行した 2例を 11）志賀清人、横山純吉、他 :超選択的動注化経験したので報告した。学療法を用いた頭頸部腫瘍の治療．頭頸部腫瘍 29巻 (3)： 457-462, 2003 参考文献 12）長谷川賢作、山本祐子、他：頭頸部癌に対する超選択的動注療法の経験 .耳鼻臨床１）藤内　祝：頭頸部癌に対する動注化学療法. 癌と化学療法 32巻13号：2024-2029、2005. 97巻 2号：147-154，2004.