特　集オピオイドの使用方法日本大学医学部麻酔科学系麻酔科学分野駿河台日本大学病院麻酔科佐伯茂 PROFILE ──────────────────────────────── ─ 佐伯茂日本大学医学部麻酔科学系麻酔科学分野診療教授 Shigeru Saeki 1980年：日本大学医学部卒業同年：日本大学医学部麻酔科入局（駿河台日本大学病院麻酔科勤務） 1990年：米国カリフォルニア大学サン・ディエゴ校麻酔科学教室 Research Fellow 1993年：日本大学医学部麻酔科学教室講師 1999年：同助教授 2010年：日本大学医学部麻酔科学系麻酔科学分野診療教授趣味：バラの栽培 ───────────── はじめにオピオイド系鎮痛薬（以下、オピオイド）のうち、我が国で非がん性慢性疼痛に使用可能な医療用麻薬には、速放性モルヒネ製剤、コデイン製剤、フェンタニル貼付剤（デュロテップ® MTパッチ）の 3 種類がある。さらに最近、非麻薬性オピオイドが非がん性慢性疼痛に使えるようになった。一つはオピオイドであるトラマドールと解熱鎮痛薬であるアセトアミノフェンの合剤である。もう一つは麻薬拮抗性鎮痛薬ブプレノルフィンの貼付剤である。非がん性慢性疼痛に対して使用できるオピオイドの種類が増えたこと、特に、麻薬取扱者免許がなくても処方できるオピオイドが使用できるようになったことから、今後、非がん性慢性疼痛患者へのオピオイドの使用が増加することが予測される。本稿ではこれら非がん性慢性疼痛に適応が認められたオピオイドの使用方法について解説する。 ───────────── オピオイドを使用するにあたり適応の有無を十分検討したうえで、患者とその家族からオピオイドを投与することに関するインフォームド・コンセント（副作用、依存、耐性、運転や危険な作業の禁止、保管方法、服用方法、治療方法などについて）を得る必要がある。また、オピオイド特有の嘔気・嘔吐、眠気、便秘などの副作用が起こり得るので、副作用対策を講じておくべきである。 ───────────── 使用開始薬剤について我々の施設では2000年 3 月〜2011年 5 月の間に非がん性慢性疼痛108症例にオピオイドが投与されているが、内訳はコデインリン酸塩（以下、コデイン）83例（76.8％）、モルヒネ塩酸塩（以下、モルヒネ）が15例（13.9％）と、これら 2 薬剤で全体の約 9 割を占めていた。コデインの方が「モルヒネ」という名称に比べ、患者にとって抵抗感が少ないこと、医師にとって説明しやすいことの表れと考えられる。以下、使用頻度の多かったコデイン、モルヒネの使用方法を当科のデータを交え解説する。さらに、フェンタニル貼付剤、トラマドール・アセトアミノフェン合剤、ブプレノルフィン貼付剤の一般的な使用方法についても解説する。 ───────────── コデイン製剤（a）一般的事項粉末と錠剤がある。粉末 1 g中にコデイン 1 gが含まれる製剤（100％：原末）、 7 A net Vol.16 No.1 2012 100mg含まれる製剤（10％）、10mg含まれる製剤（ 1％）がある。前二者は麻薬指定であるが、後者は麻薬指定ではない。錠剤は 1 錠中に 5 mg、20mg含有されている製剤（麻薬指定）がある。コデインはモルヒネよりも効力は弱く、有効限界もある。しかしながら、嘔気、便秘などの副作用の発現率はモルヒネよりも低いことから、軽度〜中等度の痛みで副作用の発現を抑えたい場合にはよい適応と考える。依存性はモルヒネよりも弱く、耐性の発現もモルヒネより遅い。作用発現は15〜60分、 30〜120分で最大の鎮痛効果が得られ、効果は 3 〜 4 時間持続する。（b）薬理学的特徴コデインの生体内利用率は40％とされている。約10％がCYP2D6により脱メチル化されモルヒネに変換され、このモルヒネが鎮痛作用を発揮する。（c）用量・用法健康成人には60mg/日（毎食後、就寝前に分服）投与するが、症状、年齢に応じて増減する。就寝前に内服させることにより良好な睡眠が得られる可能性がある。鎮痛効果の判定は、投与開始後12〜24時間以内に行う。維持量が決まるまでは 1 〜 3 日分の処方とし、鎮痛効果が不十分であれば 1 日量の 1 / 2 を増量して内服させる。前述の83症例の平均開始量、平均最大投与量を調査したところ、それぞれ71± 30mg/日、187±157mg/日であった。コデインからモルヒネに変更する場合、コデインの 1 日投与量の 1 / 6 がモルヒネの 1 日投与量となる。 ───────────── （a）一般的事項モルヒネ製剤原末、錠剤などの速放性製剤が用いられる。投与量を調節する上では原末が使用しやすいが苦みがあるのが難点である。（b）薬理学的特徴モルヒネ10mgを 4 時間毎に投与したときのモルヒネとその代謝産物であるモルヒネ−6−グルクロナイド（M−6−G）の最大血中濃度（Cmax）はそれぞれ19.5±8.1ng/ mL、85.2±21.3ng/mL、最高血中濃度到達時間（Tmax）はそれぞれ0.5±0.2時間、 1.1±0.4時間であった1）。薬理学的活性の強いM−6−Gの血中濃度の上昇は副作用増強に関与するので、肝・腎機能障害のある症例には注意が必要である。（c）用量・用法健康成人であれば60mg/日程度から開始するが、年齢、全身状態により増減する。鎮痛効果の発現は20〜30分と早いものの、作用持続時間が約 5 時間と短いため、 4 時間毎に内服させ、就寝前には良好な睡眠を確保するために 2 回分投与する。我々の施設での15例を対象とした調査では、平均開始量42±42mg/日、平均最大投与量190±343mg/日であった。中止時には漸減する。 ───────────── フェンタニル貼付剤：デュロ（a）一般的事項テップⓇMTパッチフェンタニル貼付剤が非がん性慢性疼痛患者においてモルヒネ徐放錠より有効、かつ便秘、眠気などの副作用発現率が少ないこと2,3）、QOLの向上という面からモルヒネよりもフェンタニルを選択する患者の方が多いことが報告4）されている。2.1、 4.2、8.4、12.6、16.8mgの製剤がある。本薬剤を処方するにはインターネットによるe-learningを受講しなければならない。 8 特　集（b）薬理学的特徴健康成人に16.8mgを 1 枚、あるいは2.1mgを 8 枚、クロスオーバー法で72時間単回貼付した際のTmaxは貼付後30〜36時間と長時間である。（c）用量・用法オピオイドから切り替えて使用するのが原則で、コデイン、モルヒネに対する忍容性を確認し本剤に変更する。オピオイドからの換算法をTable 1 に示した。3 日毎（約72時間）に貼り替えるが、①貼付する皮膚面をアルコールで拭かない、②貼付面の皮膚温を上昇させない、③発熱時に貼付しないなど、吸収が亢進するような状況での使用は控えなければならない。 Table 1. モルヒネ、コデインの経口投与からフェンタニル貼付剤への換算モルヒネ経口薬（mg/日） <45 45∼134 135∼224 225∼314 コデイン経口薬（mg/日） <270 270∼ ーーデュロテップ MTパッチ 3日貼付用量 2.1mg 4.2mg 8.4mg 12.6mg 定常状態における推定平均吸収速度（μg/hr） 12.5 25 50 75 定常状態における推定平均吸収量（mg/日） 0.3 0.6 1.2 1.8 ® また、他のオピオイドから本剤に切り替える場合の切り替え方は、オピオイドの 1 日の投与回数、投与経路により異なる。詳細はTable 2 に示した。中止時には漸減する。 Table 2. 他のオピオイド鎮痛薬からフェンタニル貼付剤への切り替え方使用していたオピオイド鎮痛薬の投与回数オピオイド鎮痛薬の使用方法例 1日1回投与投与12時間後に本剤の貼付を開始する。 1日2∼ 3回投与本剤の貼付開始と同時に 1回量を投与する。 1日4∼ 6回本剤の貼付開始と同時および 4∼ 6時間後に1回量を投与する。持続投与本剤の貼付開始後6時間まで継続して持続投与する。 ───────────── 一般的事項トラマドールとアセトアミノ（a）フェンの合剤：トラムセットⓇ 1 錠中にトラマドール37.5mg、アセトアミノフェン325mgを含む合剤である。適応は非オピオイド鎮痛薬で治療困難な非がん性慢性疼痛、抜歯後の疼痛である。本剤による乱用発現頻度は0.25件/10万人でトラマドール単剤よりも低い頻度である5）。（b）薬理学的特徴トラマドールとその活性代謝物であるM1（モノ− o − 脱メチル体）のオピオイドμ 受容体に対する作用、セロトニン、ノルアドレナリン系の下行性抑制系を賦活する 9 A net Vol.16 No.1 2012 作用、解熱鎮痛薬であるアセトアミノフェンによる中枢性の作用により鎮痛効果を発揮する。トラマドールの鎮痛効力はモルヒネの 1 / 5 である。（c）用量・用法成人には、1 回 1 錠、1 日 4 回経口投与する。アセトアミノフェンが含まれている関係上、1 日の最大投与量は 8 錠（トラマドールとして300mg、アセトアミノフェンとして2,600mg）までとされている。副作用である嘔気、嘔吐の予防には漸増法（ 1 日 1 錠を夕食後内服を 1 〜 3 日間⇒ 1 日 2 錠を朝・夕食後分服を 1 〜 3 日間⇒ 1 日 3 錠を朝・昼・夕食後分服を 1 〜 3 日間）が好ましい6）。中止時には漸減する。 ───────────── （a）一般的事項ブプレノルフィン貼付剤：ノルスパンⓇテープブプレノルフィンを5mg、10mg、20mg含有する3種類の製剤がある。非オピオイド鎮痛薬で十分な疼痛管理ができなかった腰痛症および変形性関節症による慢性痛が適応である。すでに世界各国で販売され、その有効性が報告7,8）されている。（b）薬理学的特徴ブプレノルフィンは初回貼付72時間後まで血中濃度が徐々に上昇し、Tmaxは平均102〜126時間である。（c）用量・用法成人に対し、前胸部、上背部、上腕外部又は側胸部に貼付し、7 日毎に貼り替える。初回は 5 ㎎製剤とし、十分な鎮痛効果が得られない場合には 5 〜10mgずつ貼り替え時に増量するが、20㎎を超えないようにする。中止時には漸減する。また、高用量（経口モルヒネ換算量80㎎/日を超える量）のオピオイドから切り替えた場合には、十分な鎮痛効果が得られない可能性が高いので、本剤に変更する前のオピオイドの投与量を考慮し、変更の是非を判断する。（d）投与継続期間と薬剤変更時の注意点 4 週間の投与で効果が得られない場合には、他のオピオイドへの変更（本薬剤を剥離後24時間以上あけて投与）、鎮痛法自体の変更を考慮する。ただし、ブプレノルフィンのオピオイドμ受容体への親和性は他のオピオイドより強いため、切り替え直後には他のオピオイドが十分に受容体に結合できず、十分な鎮痛効果が得られない可能性がある。 ───────────── オピオイド投与に際しての副作用対策副作用に対する予防薬を併用する。 1 ）嘔気・嘔吐に対し、①メトクロプラミド、②ドンペリドン、③プロクロルペラジン、④ジフェンヒドラミン・ジプロフィリンなどを使用する。 2 ）便秘に対し、①センノシド、②ピコスルファート、③酸化マグネシウムなどを併用する。 ───────────── おわりに慢性痛に使用できるオピオイドの選択肢は増え、慢性痛の緩和目的にオピオイドを使用している症例数も今後増えていくことが予想される。他施設ですでにオピオイドを投与されている症例の疼痛管理に携わらなければならない状況も想定される。痛みの治療を専門とする医師であれば、オピオイドの使用に関する知識に広く習熟している必要がある。 10 特　集 ───────────── 引用文献 1 ）平賀一陽, 横川陽子, 尾熊隆嘉, 他：モルヒネ徐放錠および水溶液投与後の癌患者におけるモルヒネの体内動態. 臨床薬理 20：639−647, 1989. 2 ）Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, et al.：Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-cancer pain. Curr Med Res Opin 20：1419−1428, 2004. 3 ）Dellemijn PL：Opioids in non-cancer pain：ａ life-time sentence ? Eur J Pain 5：333−339, 2001. 4 ）Allan L, Hays H, Jensen NH, et al.：Randomised crossover trial of transdermal fentanyl and sustained release oral morphine for treating chronic non-cancer pain. BMJ 322：1154−1158, 2001. 5 ）Cicero TJ, Inciardi JA, Adams EH et al.：Rates of abuse of tramadol remain unchanged with the introduction of new branded and generic products：results of an abuse monitoring system, 1994−2004. Pharmacoepidemiol Drug Saf 14：851−859, 2005. 6 ）Choi CB, Song JS, Kang YM, et al.：A 2-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, add-on study of the effects of titration on tolerability of tramadol/acetaminophen combination tablet in Korean adults with knee osteoarthritis pain. Clin Ther 29：1381−1389, 2007. 7 ）Sorge J, Sittl R：Transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain：results of a phaseⅢ, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled study. Clin Ther 26：1808−1820, 2004. 8 ）Landau CJ, Carr WD, Razzetti AJ, et al.：Buprenorphine transdermal delivery system in adults with persistent noncancer-related pain syndromes who require opioid therapy：a multicenter, 5-week run-in and randomized, doubleblind maintenance-of-analgesia study. Clin Ther 29：2179−2193, 2007. 11