薬 剤 は 肝 臓 に お い て 主 に 代 謝 酵 素 チ ト ク ロ ー Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １９ の 遺 伝 的 多 型 に つ い て （１ ０ ３ ２） 分 影 響 す る と 考 え ら れ る 。 れ の て 除 き 菌 た 治 が２）療 、 の 逆 成 流 績 性 に 食 影 道 響 炎 を の 与 治 え 療 る に こ 関 と し が て 報 も 告 十 さ の 症 状 で 患 者 の 流 症 ︶ の 最 も 典 型 的 な 病 態 で あ り 、 胸 や け な ど 逆 流 性 食 道 炎 ︵ 逆 食 ︶ は Ｇ Ｅ Ｒ Ｄ ︵ 胃 食 道 逆 は じ め に こ と が 明 ら か に な っ て き た 。 こ の 遺 ︵ 伝 的 多 型 は ︶ そ の 結 果 Ｐ Ｐ Ｉ の 薬 物 体 内 動 態 に 個 体 差 が あ る ５ ０ ︵ Ｃ Ｙ Ｐ ︶ ２ Ｃ １ ９ に 遺 伝 的 多 型 が 存 在 し 、 を 低 下 さ せ 、 重 Ｐ Ｐ Ｉ を 用 い た 治 療 − ム Ｐ ４ ５ ０ に て 代 謝 を 受 け る が 、 こ の 代 謝 酵 素 症 例 で は 出 血 や 狭 窄 な ど の 原 因 と も な る 。 さ ら 影逆 流 性 食 道 炎 の Ｐ Ｐ Ｉ 療 法 に 酸 Ｃ 響 分 Ｙ を 泌 Ｐ 与 抑 ２ え 制 Ｃ 効１ ９る 果 遺 因 伝 子 子 多 型 と − に は 様 々 な サ ブ タ イ プ が 存 在 し 、 薬 剤 に よ り 代 ︵ 以 下 、 Ｐ Ｐ Ｉ ︶ は そ る に 可 近 能 年 性 で が は 示 、 唆 胃 さ 食 れ 道 て 接 い 合 る１）部 。 癌 の 増 加 に も 関 与 す H. pylori の 強 力 な 胃 酸 分 泌 抑 制 効 果 か ら 、 逆 流 性 食 道 炎 Helicobacter pylori に 対 し 最 も 効 果 的 な 治 療 薬 と し て 使 用 さ れ て い quality of life る 。 Ｐ Ｐ Ｉ は 主 に 肝 臓 に て 代 謝 を 受 け る が 、 近 Proton pump inhibitor 年 こ の 代 謝 酵 素 の 一 つ で あ る チ ト ク ロ ー ム Ｐ ４ 川大 村原 昌秀 司一 ＊ CLINICIAN ’03 NO. 525 82 ① 各プロトンポンプ阻害剤の代謝経路 5-O-Desmethylomeprazole 3-Hydroxyomeprazole CYP2C19 CYP3A4 Lansoprazole Omeprazole CYP2C19 CYP2C19 CYP3A4 5-Hydroxyomeprazole CYP3A4 Omeprazole sulphone CYP3A4 5-Hydroxylansoprazole Lansoprazole sulphone CYP2C19 Omeprazole hydroxysulphone Rabeprazole CYP2C19 nonenzymatic CYP3A4 Rabeprazole thioether Demethylated-rabeprazole Rabeprazole sulphone （文献 3） より引用改変） extensive metabolizer homo-EM metabolizer hetero-EM 83 せ に よ り 、 変 異 の み ら れ な い homozygous heterozygous extensive 方 に 点 突 然 ︵ 変 異 を 認 め ︵ る ︶ 、 両 方 に ︶ 点 、 突 ど 然 ち 変 ら 異 か 一 を ク ソ ン ４ に お け る ２ つ の 点 突 然 変 異 の 組 み 合 わ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ の 遺 伝 的 多 型 は エ ク ソ ン ５ と エ こ と が 注 目 さ れ て き た 。 Ｐ Ｉ 内 服 時 の 体 内 薬 物 動 態 の 個 体 差 に 影 響 す る Ｐ ２ Ｃ １９ に 遺 伝 的 多 型 が 存 在 し 、 こ の 多 型 が Ｐ CLINICIAN ’03 NO. 525 て Ｚ い に る お ︵ い 図 て !３）は そ ︶ 。 の そ 影 し 響 て が 最 少 近 な こ い の こ 代 と 謝 が 酵 報 素 告 Ｃ さ Ｙ れ は Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ の 影 響 が 大 き い の に 対 し 、 Ｒ Ｐ り 若 干 異 な る 。 Ｏ Ｐ Ｚ 、 Ｌ Ｐ Ｚ の 代 謝 に お い て ４ が 影 響 す る が 、 代 謝 経 路 は Ｐ Ｐ Ｉ の 種 類 に よ さ れ 、 サ ブ タ イ プ の Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １９ や Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ プ ラ ゾ ー ル ︵ Ｒ Ｐ Ｚ ︶ ︶ も こ の 経 路 に よ り 代 謝 ︵ Ｏ Ｐ Ｚ ︶ 、 ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル ︵ Ｌ Ｐ Ｚ ︶ 、 ラ ベ 用 さ れ て い る ３ 種 類 の Ｐ Ｐ Ｉ ︵ オ メ プ ラ ゾ ー ル 謝 に 関 わ る サ ブ タ イ プ が 異 な る 。 現 在 国 内 で 使 （１ ０ ３ ３） ② ランソプラゾール 30mg/day 内服8日後の血中濃度 LPZ 30mg 1800 : homo-EM : hetero-EM : PM Plasma LPZ（ng/m/） 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 hr Time P＜0.0001 AUC for LPZ（ng/h/m/） 10000 8000 6000 4000 2000 0 homo-EM hetero-EM PM （文献 4） より引用改変） （１ ０ ３ ４） ｅ ｏ れ 認 ｒ る め ｏ Ｅ 。 る Ｍ Ｐ Ｅ に Ｐ Ｍ 対 Ｉ で し 内 は 、 服 薬 １ 時 剤 つ の 代 の 薬 謝 変 剤 ︵ が 異 代 や が 謝 ︶ や み が の 遅 ら 正 ３ く れ 常 群 、 る な に Ｐ ｈ ｈ 分 Ｍ ｅ ｏ 類 に ｔ ｍ さ CLINICIAN ’03 NO. 525 poor metabolizer PM 12000 お い て は 代 謝 酵 素 の 失 活 に よ り 代 謝 が も っ と も − P=0.0537 P=0.0019 遅 く な る 。 こ の 薬 剤 代 謝 能 の 差 に よ り Ｐ Ｐ Ｉ と − 14000 く に Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 代 謝 酵 素 の 影 響 の 大 き い Ｏ Ｐ 84 ③ CYP2C19遺伝子多型とランソプラゾール30mg/day 投与8週後の逆流性食道炎治癒率 P＜0.05 P＜0.05 95.0% 89.8% 100% 77.4% homoEMs n=31 heteroEMs n=40 PMs n=17 Ｃ １９ 遺 伝 的 多 型 は 人 種 間 に よ り そ の 頻 度 が 異 な こ と Ｅ が Ｍ 明 、 ら Ｐ か Ｍ と の さ 順 れ に て 酸 い 分 る５）泌 。 抑 さ 制 ら 効 に 果 、 が Ｃ 強 Ｙ く Ｐ な ２ る よ り も 顕 著 に 表 れ る と 推 測 さ れ る 。 療 効 果 に Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 遺 伝 的 多 型 の 影 響 が 欧 米 胃 内 pH に も Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １９ 遺 伝 的 多 型 各 群 に お い 差 異 が み ら れ ︵ 図 ! ︶ 、 そ の 結 果 薬 剤 服 用 時 の Ｚ や Ｌ Ｐ Ｚ４） に お い て 、 内 服 時 の 薬 物 血 中 濃 度 に で Ｅ は Ｍ ｈ ４０ ｏ ∼ ｍ ５０ ｏ ％ 、 Ｅ Ｐ Ｍ Ｍ 約 ３０ ２０ ∼ ％ ４０ と ％ 報 、 告 ｈ さ ｅ れ ｔ て ｅ お ｒ り６）ｏ 、 Ｐ Ｍ 数 ％ で あ る の に 対 し 、 日 本 を 含 め た ア ジ ア り 、 欧 米 に お い て は ｈ ｏ ｍ ｏ て 差 が み ら れ 、 ｈ ｏ ｍ ｏ − 全体 n=88 − 治癒率 （％） Ｅ Ｍ 、 ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ （文献 7） より引用改変） CLINICIAN ’03 NO. 525 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 遺 伝 的 多 型 逆 と 流 性 食 道 炎 の 治 療 そ の 頻 度 よ り 日 本 に お い て は Ｐ Ｐ Ｉ 治 療 時 の 治 − け る わ Ｐ れ Ｐ わ Ｉ れ の は 一 代 つ 謝 で 酵 あ 素 る Ｃ Ｌ Ｙ Ｐ Ｐ Ｚ ２ ３ ０Ｃ "１ ９ ／ の 日 影 を 響 用 を い う − て び ら ん 性 逆 流 性 食 道 炎 と 診 断 さ れ た 患 者 を 対 − Ｅ Ｍ 群 や ２ つ の 変 ｏ 果 Ｐ 象 ｍ 、 ２ と ｏ Ｃ Ｃ し ９て Ｙ１ Ｅ Ｐ 遺 初 Ｍ ２ 伝 期 群 Ｃ 的 治 ９多 療 の１ ８ 遺 型 を 週 伝 の 行 後 子 関 い の に 係 、 逆 変 を そ 食 異 検 の 治 の 討 治 癒 み し 療 率 ら た７）成 が れ 。 績 、 な そ と １ い の Ｃ つ ｈ 結 Ｙ − 85 の 変 異 を 持 つ ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ − 異 を 持 つ Ｐ Ｍ 群 に 比 べ 有 意 に 低 い と い う 結 果 が Ｅ Ｍ ７０ ∼ ８０ ％ 、 （１ ０ ３ ５） ら れ る も の と 推 測 さ れ る 。 一 方 、 薬 物 血 中 濃 度 な 薬 物 血 中 濃 度 が 得 ら れ 、 良 好 な 治 療 効 果 が 得 慮 し 、 常 用 量 Ｐ Ｐ Ｉ よ り も 増 量 投 与 に よ り 有 効 よ っ て こ の よ う な 症 例 に は 、 薬 物 の 代 謝 能 を 考 告 の さ 非 れ 再 て 発 い８）率 る９）が 。 約 し ７０ か ∼ し ９０ 、 ％ Ｐ と Ｐ 良 Ｉ 好 維 な 持 治 療 療 法 成 中 績 に が お 報 れ た 。 Ｐ Ｐ Ｉ に よ る 逆 食 維 持 療 法 は 内 服 １ 年 後 Ｏ Ｐ Ｚ 、 Ｌ Ｐ Ｚ 、 さ ら に Ｒ Ｐ Ｚ で も 保 険 認 可 さ 近 年 国 内 で も よ う や く 逆 食 に 対 す る 維 持 療 法 が 期 治 療 後 に も 維 持 療 法 が 必 要 に な る 症 例 が 多 く 、 逆 流 性 食 道 炎 は 再 発 ・ 再 燃 を 繰 り 返 し 易 く 初 （１ ０ ３ ６） ら れ て い な い 症 例 が 存 在 し て い る と 考 え ら れ た 。 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １９ 遺 伝 的 多 型 の 影 響 量 の Ｌ Ｐ Ｚ ３０ " で は 十 分 な 酸 分 泌 抑 制 効 果 が 得 Ｐ Ｐ Ｉ 維 持 療 法 に お け る Ｅ Ｍ 患 者 の 中 に は そ の 速 や か な 代 謝 よ り 常 用 与 え 、 Ｌ Ｐ Ｚ に よ る 逆 食 の 治 療 で は 、 ｈ ｏ ｍ ｏ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 遺 伝 的 多 型 が 逆 食 の 治 療 成 績 に 影 響 を こ と か ら Ｐ Ｐ Ｉ の 薬 物 動 態 に 影 響 を 与 え る Ｃ Ｙ 癒 率 と の 明 ら か な 関 係 は 見 ら れ な か っ た 。 こ の い て も 検 討 を 行 っ た が 、 こ れ ら の 因 子 は 逆 食 治 ら れ る 。 効 果 が 得 ら れ る 治 療 法 と な り 得 る 可 能 性 も 考 え 剤 の 増 量 以 外 に 、 Ｒ Ｐ Ｚ へ の 変 更 が 良 好 な 治 療 ら れ な い ｈ ｏ ｍ ｏ 想 さ れ 、 さ ら に 他 Ｐ Ｐ Ｉ 投 与 で 十 分 な 効 果 が 得 Ｅ Ｍ 症 例 に お い て は 、 同 薬 胃 粘 膜 萎 縮 の 指 標 と な る の 逆 食 の 治 療 前 の 重 症 度 、 H. pylori の 高 く な る Ｐ Ｍ 群 の 中 に は 、 Ｐ Ｐ Ｉ を 常 用 量 よ pepsinogen I/II り 減 量 し て 投 与 し て も 有 効 な 治 療 成 績 が 得 ら れ − い て も 再 発 す る 症 例 が み ら れ る 。 こ の よ う な 再 る 症 例 が 存 在 す る 可 能 性 が 考 え ら れ る 。 − こ れ に 対 し 、 Ｒ Ｐ Ｚ は 非 酵 素 的 代 謝 が 中 心 で 感 染 比 の に 有 つ 無 、 用 い た 場 合 は 、 安 定 し た 効 果 が 得 ら れ る 事 が 予 な い 薬 剤 で あ る 。 よ っ て 逆 食 の 治 療 に Ｒ Ｐ Ｚ を CLINICIAN ’03 NO. 525 得 ら れ た ︵ 図 ! ︶ 。 ま た こ の 検 討 で は 、 各 患 者 あ り 、 当 然 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １９ 遺 伝 的 多 型 の 影 響 が 少 86 H. 助 教 授 ︶ ＊ Lagergren, J., Bergstrom, R., Lindgren, A., et al. : Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N. Engl. J. Med., 340, 825 831(1999) 消 化 器 内 科 ︶ Furuta, T., Shirai, N., Takashima, M., et al. : Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin. Clin. Pharmacol. Ther., 69, 158 168(2001) Ishizaki, T., Horai, Y., Review article : cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors-emphasis on rabeprazole. Aliment Pharmacol. Ther., 13 Suppl 3, 27 36(1999) Furuta, T., Shirai, N., Xiao, F., et al. : Effect of high-dose lansoprazole on intragastric pH in subjects who are homozygous extensive metabolizers of cytochrome P 4502C19, Clin. Pharmacol. Ther., 70, 484 492(2001) Adachi, K., Katsube, T., Kawamura, A., et al. : CYP2C 19 genotype status and intragastric pH during dosing ∼ pylori ︵ 帯 広 第 一 病 院 ∼ （１ ０ ３ ７） CLINICIAN ’03 NO. 525 87 １）文 献 ２） ∼ ∼ 感 染 率 の 低 下 な ど で 、 今 後 日 本 に お い て ３） ４） ５） 発 の 原 因 に は 様 々 な 要 因 が 報 告 さ れ て い る が 、 影 い Ｐ 響 う Ｐ を 報 Ｉ 与 告 内 え が 服 る 見 時 Ｃ ら の Ｙ れ 胃 Ｐ る１０）内 ２ 。 pH Ｃ Ｐ の １９ Ｐ 値 遺 Ｉ が 伝 内 再 的 服 発 多 時 に 型 の 関 は 胃 連 当 内 す 然 pH る 維 に と 持 療 法 に お け る 有 効 性 に も 影 響 を 及 ぼ す こ と が 予 想 さ れ る 。 お わ り に わ が 国 に お け る 逆 食 の 今 後 に 関 し て は 、 食 生 活 を 中 心 と し た 生 活 習 慣 の 欧 米 化 、 人 口 の 高 齢 化 、 さ ら に 逆 食 の 発 症 に 抑 制 的 に 作 用 す る 増 加 す る こ と が 懸 念 さ れ て い る 。 よ っ て 、 逆 食 の 治 療 に 有 効 な Ｐ Ｐ Ｉ は さ ら に 重 要 な 薬 剤 に な る と 推 測 さ れ 、 今 回 述 べ た Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９ 遺 伝 的 多 型 の 影 響 な ど の Ｐ Ｐ Ｉ の 治 療 効 果 に 影 響 を 及 ぼ す 要 因 の 臨 床 的 意 義 も さ ら に 重 要 に な る も の と 考 え ら れ る 。 ︵ 東 北 大 学 消 化 器 内 科 ・ 保 健 管 理 セ ン タ ー with lansoprazole or rabeprazole. Aliment Pharmacol. Ther., 14, 1259 1266(2000) Ishizaki, T., Sohn, DR., Kobayashi, K., et al. : Interethnic differences in omeprazole metabolism in the two Smephenytoin hydroxylation phenotypes studied in Caucasians and Orientals. Ther. Drug Monit., 16, 214 215(1994) Kawamura, M., Ohara, S., Koike, T., et al. : The effect of lansoprazole on erosive reflux oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol. Ther., 17, 965 973(2003) Gough, AL., Long, RG., Cooper, BT., et al. : Lansoprazole versus ranitidine in the maintenance treatment of reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol. Ther., 10, 529 539(1996) Robinson, M., Lanza, F., Avner, D., et al. : Effective maintenance treatment of reflux esophagitis with lowdose lansoprazole. A randomized, double-blind, placebo gastric pH monitoring. Am. J. Gastroenterol., 95, 374 380(2000) 88 CLINICIAN ’03 NO. 525 （１ ０ ３ ８） ∼ ∼ ∼ ∼ -controlled trial. Ann. Intern. Med., 124, 859 867 (1996) Ladas, SD., Tassios, PS., Raptis, SA., : Selection of patients for successful maintenance treatment of esophagitis with low-dose omeprazole : use of 24-hour ∼ ６） ７） ８） ９） １ ０） ∼
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