○シラザプリルの臨床○ 一う高血圧患者では、腎機能正常な高血圧患者に比筆者らは、これまでにカプトプリル、エナラプ較し、薬物の血中濃度曲線下面積︵AUC︶の増すようにピリダジノ・ジアゼピンニ環縮合環を有ラートとなり、強いACE阻害作用を発揮する。リル、アラセプリル、デラプリル、リシノプリル現在、本邦で発売されている、あるいは近日中にし、分子中にSH基やプロリン骨格をもたない。発売が予定されるACE阻害薬を化学構造上の特加、尿中排泄率の低下がみられることを報告した。 ⑪ シラザプリル︵インヒベース︶についても、腎および降圧効果について検討を行い、腎障害を伴徴などを考慮して分類すると、表②に示す通りで機能障害を伴う高血圧患者および腎機能正常な高などいくつかのACE阻害薬について、薬物動態ある。これらACE阻害薬は、いずれも腎から排血圧患者に、本薬を連続投与した場合の薬物動態本薬はプロドラッグに属し、経口投与後、体内でる。薬物動態と降圧効果を臨床的に検討する必要があ腎機能障害をも2局血圧患者におけるシラザプリルの降圧効果と薬物動態シラザプリルは新しく開発されたアンジオテン郎朗洋脱エステル化されて、島碧こ体であるシラザプリシン変換酵素︵ A C E ︶阻害薬であり、図 ① に示真秀泄されるので、腎障害を伴う高血圧患者における C：LINICIAN，91No．398 48 特集・ACE阻害薬と高血圧治療トピックス植姫塩之田野入と降圧効果の差異について検討したので、その概要を記述する。対象は高血圧入院患者一二例であり、尿蛋白の有無、血清クレアチニン値︵S−α︶、クレアチニン・クリアランス値︵Ccr︶によって、腎機能正常︵NRF︶群五例︵平均年齢五七歳、S−α一・二㌦、Ccr六八・九嘱︶と腎機能障害︵1 Ccr二九・八努︶に群別した。シラザプリル RF︶群七例︵平均年齢五一歳、S−α三・五覧、ゆハ一・二五㎎を単回経口投与による血圧、脈拍の測 ①シラザプリルと活性型代謝物シラザプりラートの化学構造嚇癖・豊・・ cilazapri1 二R二・OC2H5 cilazaprilat：R二一〇H ②アンジオテンシン変換酵素阻害薬の分類 1群 II群 lll群プロリン骨格（＋） a類活性型で投与カプトプリル SR基（＋〉 b類体内で活性化アラセプリルプロリン骨格（＋〉 a類活性型で投与リシノプリル SH基（一） b類体内で活性化エナラプリルインダニル骨格（＋） a類 SH基（一〉 b類体内で活性化デラプリルプロリン骨格（一〉体内で活性化シラザプリルヤ1群ピリダジノ・ a類ジアゼピン骨格（＋〉 SH基（一〉プロリン骨格（一） 49 C：LINICIAN，91No、398 b類（175） ③腎機能正常群（NRF、n＝5、○……○）および腎機能異常群（IRF、n＝ 7、● ●）におけるシラザプりル1．25mg単回投与ならびに連続投与時の血圧・脈拍の推移 180 ベースライン単回投与時連続投与時 16（）1響艶a 、．悉詫G！−一”つ、、＊＊＊爵徳＊、，二＊＊攣・＊繍＊＊＊＊＊＊聾1…難＊＊＊＊血140 圧120 温 Hg100 ）拡張期ゲσ．つ’一・σ一網＊＊＊＊一＊＊＊＊弟＊＊＊＊＊＊＊箸、看’＊’糠．欝＊＊ 80 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ 60 脈80 拍］＿一一鈎・や一一勲一一一鞠，卜r ，〆r ／r 260 愈 O1246810122401246810！22401246810！224 投与時間（時間））5＊＊p＜0．01＊＊＊p＜0．001：対応のあるt検定（べ一スラインとの比較）＊p＜0．05 ＊＊p＜0．01 定とともに、薬物血中濃度測定と尿中排泄量測定を経時的に行った。また、同用量のシラザプリルを一日一回経口投与を五∼八日問続け、投与最終日に、初日単回投与と同様に血圧と脈拍を測定し、 IRF群ともにシラザプリル単回投与後一時間で採血および採尿を行った。その結果、NRF群、血圧は有意に下降し、最大降圧は投与後二∼四時間で認めた︵図③︶。とくに連続投与時には、その降圧効果は二四時間持続し、血圧の日内変動は小さかった。降圧の程度は両群で同様であり、脈拍の有意の変動は伴わなかった。血漿中のシラザプリル濃度およびシラザプリラート濃度の経時的推移を図④に示した。単回および連続投与時のシラザプリル血中濃度はNRF群とIRF群で全く同様であったが、IRF群のシラザプリラート血中濃度は投与後二四時間にわたってNRF群より高値を示した。また、本薬の連続投与により、IRF群では血中シラザプリラート濃度およびAUCの増大傾向を認め、そのAU （176） CLINICIAN，91No．398 50 0 0 1 ・0 ヨ0 む能●シーむ −む、の血中ジアシド体濃度血中シラザプリル濃度＜︵㎎／認︶︵㎎／一︶＊ ④腎機能正常群（NRF、n＝5、○一一一〇）および腎機能異常群（lRF、nニ 7、● ●）におけるシラザプリル1．25mg単回投与ならびに連続投与時のシラザプりルとジアシド体の血中濃度推移塑1000r 単回投与時連続投与時懸＿！、、、 ”、椀φ 隔、、ひ嚇り巻も α ら＊σ じ＊σ’ σ 燦、、叫、苔心＊灘蕊験一鈎鎌 ω 0 ¶■ ・ 0 0 1 1 1 0 012468 12 語も q、、凄 012468 12 24 間（時間）定（両側）による二群間比較 p＜0．05 ＊＊p＜0．01 ＊＊＊p＜0．001：s ⑤腎機能正常群（NRF、nニ5、○…一〇＝シラザプリル、△一一△：ジアシド体）および腎機能異常群（lRF、n＝7、●一●：シラザプリル、▲一一一▲＝ジアシド体）におけるシラザプリルL25mg単回投与（左）ならびに連続投与（右）時のシラザプリルとジアシド体の累積尿中排泄率 100 連続投与時／単回投与時 80 累一’△ 一・〃一積君 ’ 尿60 中述！．K ．．イた一一込 K▼ 排ノなの遭一ム’ ！ 1！戸泄40 （％） 0 20 ノQ； 4’ ＿．…。＋．．一〃’可？2一ご二・ーく＞一く〉一〇一一一十！一しご 024681012 24024681012 ＾ ● ● ” うア「干 1 1 1 暫 1 ご璽！ノムノ ’ ムノ ” 投与後時間（時間）＊p＜0。051studentのt検定（両側）による二群間比較 51 CLINICIAN，91 No．398 （177） D三一〇＜霧ρ℃げ巽ヨ鎖8一。一一“ のω霞○口o一拝頃こ簿巴． H旨09 P一〇〇〇㎝および連続投与後二四時問のシラザプリルおよびのω寓o口o一μ国49巴． ”﹂。O巽＆o＜器ρ℃げ鷲目凶oo一、まu 謹鉾一〇〇〇〇 Cの増大はCcr低値例で著しかった。単回投与シラザプリラートの累積尿中排泄率は図⑤に示し紹♪一80 た。初回投与時の累積排泄率はIRF群で低値を示したが、連続投与時のシラザプリラートの排泄率の増加は I R F 群でより顕著であった。以上の成績から、シラザプリルは降圧作用の発現が速く、降圧効果持続時間の長いACE阻害薬であり、一日一回投与による血中コントロールが可能であることが示された。さらに、腎機能障害を伴う高血圧患者では血中シラザプリラート濃度とそのA U C が増大するが、他の A C E 阻害薬に比べ、尿中排泄率の増加を認めるので体内蓄積性は低いと考えられた。︵横浜市立大学講師内科学︶＊︵横浜市立大学内科学︶文献 D＞淳ミOo鼻］≦●菊；9鋤一乙閃国ωωい簿け一①㎝品Oど一〇〇〇斜 ⑳Z象o駿−Hト←9巴■﹂70巽島o＜餌ωρ℃げ巽ヨ鋤ooピコ CLINICIAN，91No．39852 （178）㎝① 〇