DIRECT DIeet REstrictie als een toevoeging bij neoadjuvante ChemoTherapie voor HER2 negatieve borstkanker Achtergrond calorie restrictie • CR is reductie in voedselinname (10-50%) zonder malnutritie*. • CR voor langere tijd verlengt de levensduur van vele organismen*. • CR vermindert de incidentie op het ontstaan van tumoren, de groei van tumoren en het aantal metastasen in dierenstudies **. • Preklinisch onderzoek laat zien dat kortdurend vasten de effectiviteit van chemotherapie verbetert***. • Kortdurend vasten verhoogt de resistentie van normale cellen voor chemotherapie, terwijl kankercellen juist gevoeliger worden; het Differential Stress Resistance fenomeen****. • In a case series met 10 patiënten met verschillende vormen van kanker is er een verbetering in bijwerkingen van de chemotherapie gedurende kortdurend vasten*****. Fontana L,Science 2010;**De lorenzo, carcinogenesis 2011;***Lee C, Sci Transl Med. 2012;****Raffaghello L, PNAS, 2008;*****Safdie FM, Aging 2009 Preklinisch:Vasten vs FMD Vasten Lee C, Sci Transl Med. 2012 FMD CARE pilot studie • Effecten van kortdurend vasten op bijwerkingen van (neo)adjuvant chemotherapie in borstkanker patiënten CARE pilot studie • Pilot studie met 13 patiënten • Kortdurend vasten haalbaar • Ondanks vasten geen verlaging van glucose of insuline, mogelijk door gebruik dexamethason • Geen significante verschillen in bijwerkingen • Vasten had een voordelig effect op erytrocyten en trombocyten getal • Langere vasten periode mogelijk nodig*. • Grotere studies nodig om meer inzicht te geven in de mogelijke voordelen van kortdurend vasten rondom chemotherapie. *Snel, Neuroendrocrinology, 2012 De DIRECT studie Onderzoekt of een dieet waarmee vasten wordt nagebootst: I) De bijwerkingen van neoadjuvante chemotherapie te verminderen bij borstkanker patiënten en hierdoor verbetering van behandelingsacceptatie, performance en kwaliteit van leven II) De effectiviteit van de chemotherapie te versterken. DIRECT studie • Prospectieve, multi-center, open, gerandomiseerde fase II/III interventie studie • Sample size: een fase II studie (haalbaarheid) wordt uitgevoerd met de mogelijkheid door te gaan naar een fase III met 250 patiënten. • Interventie: Fasting Mimicking diet Chemolieve™ 3 dagen voor en dag van de neoadjuvant chemotherapie en voor de operatie. • Chemotherapie: 4 x AC gevolgd door 4 x docetaxel q 3 weken. Keuze AC-T vs TAC • Vergelijkbaar 3de generatie schema • Rondom AC mogelijkheid dexamethason weg te laten in interventiegroep (herintroduceren indien ernstige misselijkheid optreedt). • Voorstel anti-emetica rondom AC in interventie arm: Granisetron en metoclopramide (pm Emend) • Mogelijkheid tot hoofdhuidkoeling (effectief in 66% vs. 6%*) van den Hurk CJ, Acta Oncol 2012 Chemolieve™ dieet • L-Nutra (www.l-nutra.com) • Laag calorisch-laag eiwit Schema: Eindpunten Primaire eindpunt • Fase II: Percentage patiënten met graad III/IV toxiciteit (NCI CTCAE v4.03) • Fase III: Het percentage pathologische complete respons (Miller&Payne) Secundaire eindpunten • Graad I/II bijwerkingen van de chemotherapie NCI CTCAE v4.03) • Klinische respons • Metabolische en inflammatoire response op chemotherapie. • DNA schade, apoptose, voedingsstoffen signalering routes, hormoon receptor percentage, Ki67, immunologische tumor profiel en tumor/stroma ratio als biomarker in de tumor. • Kwaliteit van leven • Progressie-vrije overleving en mediane overleving • Bepaling SNP's voor het voorspellen van behandelingsuitkomst. Side studies • Bepalen van eiwit profielen (proteomics) en cytokines voor het voorspellen van behandelingsuitkomst. Statistiek • Poweranalyse 80%: verdubbeling pCR-> 250 patiënten • Stratificatie: stadium, oestrogeen receptor status, BMI • Haalbaarheid analyse: na 60 patiënten • Fase II/Interim analyse: na 128 patiënten • Fase III : 250 patiënten • Studieperiode: maximaal 3 jaar In- en exclusie DIRECTonderzoekers Hoofdonderzoekers LUMC Dr. Judith Kroep, Klin. Oncologie Prof. dr. Hanno Pijl, Endocrinologie Prof. Dr. Ir. Koos van der Hoeven, Klin. Oncologie Studie coördinator/PhD Drs. Stefanie de Groot Centraal datamanagement Ir. Elma Meershoek & Mw. Marjolijn Duijm Studie Sponsor BOOG Study Center Dr. A.E. van Leeuwen Drs. J. Kuilman Co-onderzoekers LUMC Prof. dr. J.W.R. Nortier Prof. dr. C.J.H. van de Velde Dr. G.J. Liefers Prof. dr. V.T.H.B.M. Smit Prof. dr. A.A. Kaptein Dr. M.J. Fischer Dr. A.N. Scholten Mw. M.E. van Veen - Lievaart Translationeel onderzoek Dr. M.P.G. Vreeswijk Prof. dr. H.J. Guchelaar Dr. W.E. Mesker Dr. B.G.A. Guigas Prof. dr. S.H. van der Burg Dr. M.J.P. Schoenmaekers-Welters Samenwerking buiten LUMC Prof. dr. J.H.J. Hoeijmakers Prof. dr. V.D. Longo Participating centers Dr. A.L.T. Imholz & Dr. L.W. Kessels, Deventer ziekenhuis, Deventer Drs. A.J.M. Pas, Langeland ziekenhuis, Zoetermeer Dr. Y. van de Wouw, Viecuri, Venlo Dr. S. Vrijaldenhoven, Medisch Centrum Alkmaar, Alkmaar Dr. N.I. Weijl, Bronovo, Den Haag Dr. A.H. Honkoop, Isala klinieken, Zwolle Dr. J.B. Heijns, Amphia ziekenhuis, Breda Dr. J.E.A. Portielje, Haga Ziekenhuis, Den Haag Dr. B.E.P.J. Vriens, Catharina ziekenhuis, Eindhoven Dr. J.M. Meerum Terwogt, OLVG, Amsterdam Dr. E.W. Muller, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem Dr. H. de Graaf, Medisch centrum Leeuwarden, Leeuwarden Dr. M.A. Dijk, Zorgsaam ziekenhuis, Terneuzen Drs. G.J. Klerk, Kennemer Gasthuis, Haarlem