Voorspelling van respons op neoadjuvante chemotherapie met behulp van moleculaire markers Esther Lips BOOG symposium 17 april 2014 CTMM BreastCare project DOEL: Het vinden van biomarkers voor chemotherapie respons klinische test HOE: klinische data, mRNA expressie, aCGH, NGS van preoperatieve biopten CTMM: Center for Translational Molecular Medicine BreastCare: Neoadjuvant drug treatment for Breast CAncer-REsponseprediction and response monitoring Mijlpalen BreastCare project 5 resistentie genen voor HER2-negatieve borstkanker BRCA1/2-like profiel is geassocieerd met goede respons op hoge dosis chemotherapie MLPA BRCA1-like assay ontwikkeld als snelle en robuuste klinische test Neoadjuvante Chemotherapie Biopsy for biomarkers Biopsy Voordelen neoadjuvante chemotherapie Vaker borstsparend opereren Monitoren respons en eventueel aanpassen chemotherapie regime Voordelen voor biomarker studies: Snelle (intermediaire) respons maat: pathologische complete remissie Biopten beschikbaar voor onderzoek Mijlpalen BreastCare project 5 resistentie genen voor HER2-negatieve borstkanker BRCA1/2-like profiel is geassocieerd met goede respons op hoge dosis chemotherapie MLPA BRCA1-like assay ontwikkeld als snelle en robuuste klinische test De ideale situatie… Ideal situation De Ronde, Lips, et al, Breast Cancer Res Treatment, 2013 …en werkelijk Ideal situation De Ronde, Lips, et al, Breast Cancer Res Treatment, 2013 Actual situation …en werkelijk Ideal situation De Ronde, Lips, et al, Breast Cancer Res Treatment, 2013 Actual situation Conclusie en volgende stappen 80% van de resistente tumoren heeft afwijkende expressie van één of meer van de 5 resistentie genen Validatie in onafhankelijke series Ontwikkelen van klinische assay De Ronde, Lips, et al, Breast Cancer Res Treatment, 2013 Mijlpalen BreastCare project 5 resistentie genen voor HER2-negatieve borstkanker BRCA1/2-like profiel is geassocieerd met goede respons op hoge dosis chemotherapie MLPA BRCA1-like assay ontwikkeld als snelle en robuuste klinische test Homologe Recombinatie Deficiëntie (HRD) en BRCAness BRCA DNA dubbelstrengs breuk (DSB) BRCA mutatie DSB herstel door homologe recombinatie HRD Genomische Instabiliteit Overleving Cel dood • BRCA1/2 gemuteerde tumoren zijn gevoelig voor • chemotherapie die dubbelstrengs breuken induceert Sommige sporadische tumoren hebben eenzelfde gevoeligheid voor dubbelstrengsbreuk-inducerende therapie: “BRCAness” BRCA-like genomische profielen Sporadiclike BRCA1like BRCA2like p=0.001 BRCA1-like Sporadic-like Joosse, Breast Cancer Res Treat, 2009 Joosse, Breast Cancer Res Treat, 2010 Gerandomiseerde hoge dosis chemotherapie trial BRCA1/2-like profiel n=249 HER2-tumors Rodenhuis et al. 2003 NEJM Patiënten met BRCA1/2-like tumoren hebben baat bij hoge dosis chemotherapie P-interaction = 0.004 Vollebergh, Lips, et al. Breast Cancer Res, 2014 Mijlpalen BreastCare project 5 resistentie genen voor HER2-negatieve borstkanker BRCA1/2-like profiel is geassocieerd met goede respons op hoge dosis chemotherapie MLPA BRCA1-like assay ontwikkeld als snelle en robuuste klinische test Van 3000 probe aCGH assay naar 34 MLPA probes Robuust, snel, goedkoop, geschikt voor FFPE Loss probes MLPA BRCA1-like als klinische test 3q gain 5q loss 6p gain 12p gain 12q loss 13q gain Gain probes BRCA1-like aCGH profile Probe SEMA3B - 3 RASSF1 - 1 DEPDC1B - 2 MCCC2 - 16 GPR98 - 90 APC - 1 LMNB1 - 7 PTEN - 1 PTEN - 9 CEP290 - 26 BTG1 AREA - 29 PAH - 3 BMP4 - 4 GCH1 - 6b RDH12 - 7 THBS1 - 1 CAPN3 - 16 FBN1 - 4 CASR - 7 ATR - 47 HLTF - 1 PDCD10 - 5 PIK3CA - 2 TPMT - 5 HFE - 2 FANCE - 7 GATA3 - 1 CUGBP2 - 6 FGF23 - 1 ETV6 - 5 ABCC4 - 23 PCCA - 6 PCCA - 11 FGF14 - 2 Location 03-050282676 03-050353347 05-060018734 05-070984253 05-090495354 05-112071337 05-126184598 10-089614110 10-089714978 12-087019051 12-090905485 12-101812669 14-053488631 14-054380537 14-067263397 15-037660496 15-040479002 15-046679657 03-123485226 03-143651063 03-150286916 03-168905298 03-180399607 06-018247829 06-026198995 06-035535433 10-008136773 10-011017023 12-004358933 12-011913651 13-094525703 13-099607548 13-099718959 13-101366785 NeoTN studie: Gerandomiseerd fase II/III studie naar geïndividualiseerde chemotherapie bij tripel negatieve borstkanker BRCA1-like BRCA1-like MLPA test Totaal: 270 patiënten Mijlpalen BreastCare project 5 resistentie genen voor HER2-negatieve borstkanker BRCA1/2-like profiel is geassocieerd met goede respons op hoge dosis chemotherapie MLPA BRCA1-like assay ontwikkeld als snelle en robuuste klinische test Acknowledgments Moleculaire Pathologie Lennart Mulder Jorma de Ronde Marieke Vollebergh Medische Oncologie Sjoerd Rodenhuis Sabine Linn Marjo Holtkamp Margaret Schot Pathologie Jelle Wesseling Petra Nederlof Radiologie Claudette Loo Moleculaire Carcinogenese Lodewyk Wessels Heelkunde Marie-Jeanne Vrancken-Peeters Data Center Ingrid Mandjes
© Copyright 2024 ExpyDoc
