抗血栓薬内服の必要な ITP患者の管理 ○杉本健1)、大幡真也1)、髙橋利匡2)、阿部智喜3)、古賀明日香3) 竹内健人2)、髙吉倫史2)、西山勝人3)、原賢太2)、安友佳朗3) 北播磨総合医療センター 1)血液腫瘍内科、2)糖尿病・内分泌内科、3)内科・老年内科内容の一部は日本内科学会第206回近畿地方会に発表されたものです抗血栓療法の必要な疾患とITP • 抗凝固療法 – 心房細動 – 深部静脈血栓症 – 抗リン脂質抗体症候群 – 弁膜症手術後 • 抗血小板療法 – PTCA適応症例 – CABG後 – 心筋梗塞 – 脳梗塞後 ITP 1 目的 • ITP患者の診療において、並存疾患のために抗血栓薬内服の必要な場合がある。 • この場合出血リスクは高くなると判断しつつ診療を行うことになる。 • 抗血栓薬投与の必要なITP患者の管理について検討する。検討 • 2014年1月～12月の1年間に当科を受診しITPと確定診断もしくは疑いと判断した患者：32名 • 抗血栓薬の内服を必要とする患者は9名（28％） – 抗凝固薬：心房細動、ペースメーカーや除細動器の挿入のために投与（5例） • ワルファリンカリウム：４ • 凝固第Ⅹa因子阻害薬：１ – 抗血小板薬：脳梗塞後再発予防やCABG後、陳旧性心筋梗塞のために投与（4例） • アスピリン：２ • サルポグレラート（アンプラーグ®）：１ • シロスタゾール（プレタール®）：１ • 抗凝固薬内服中に血小板数が1万/μL未満となり出血を認めた症例が2例存在した 2 症例1: 85歳男性 • 主訴：紫斑 • 既往：僧帽弁・三尖弁形成術、心房細動、慢性心不全、慢性腎機能低下 • 現病歴：既往疾患のフォローにて当院循環器内科受診中。汎血球減少傾向を指摘されていた。当科紹介の約1カ月前から四肢の紫斑を自覚したが、皮膚の出血傾向が明らかとなり紹介される • 家族歴：特記所見なし • 内服薬：抗血栓薬：ワルファリンK 3.5mg/day。他5種類 • 診察所見： • 前胸部に出血斑が散在 • 両側四肢に出血斑あり。点状出血斑を下肢に認める症例1胸部写真（紹介時） 3 症例1検査所見（血液学検査） WBC (/μl) 4440 Stab (%) 2 Seg (%) 45 Lym (%) 39 Mono (%) 7 Eos (%) 6 Baso (%) 1 RBC (104/μl) 303 Hb (g/dl) 9.7 3 MCV（μm ） 92.7 Ht (%) 28.1 Ret (x104/μl) 1.4 (4-8) Plt (104/μl) 1.3 （生化学検査） T-Bil (mg/dl) I-Bil (mg/dl) AST (IU/l) ALT (IU/l) ALP (IU/l) LDH (IU/l) BUN (mg/dl) Cre (mg/dl) Na (mEq/l) K (mEq/l) Cl (mEq/l) CRP (mg/dl) 0.7 0.2 27 21 222 240 49.9 1.67 141 5.2 104 0.1 症例１検査所見（続） (免疫学的検査) IgG (mg/dl) 1593 IgA (mg/dl) 214 IgM (mg/dl) 36 Haptoglobin (mg/dl) <10 DAT (-) ANA x40 PAIgG 146 (感染症検査) HBs-Ag HCV-Ab HIV-Ag/Ab UBIT (凝固検査) PT-INR APTT (sec.) Fib (mg/dl) FDP (g/ml) 1.87 34 (24-39) 296 0.9 (-) (-) (-) (-) 4 症例１骨髄穿刺検査有核細胞数巨核球数 M/E比 2.7 50 1.56 x104/μl /μl 成人特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の診断基準（案） • 血小板数減少（10万/μl以下） • 末梢血塗抹標本で3系統すべてに明らかな形態異常を認めない • 以下の所見のうち3つ以上を満たす – 貧血がない – 白血球数が正常 – 末梢血中の抗GPⅡb/Ⅲa抗体産生B細胞の増加 – 血小板関連抗GPⅡb/Ⅲa抗体の増加 – 網状血小板数比率の増加 – 血漿トロンボポエチン値は軽度上昇にとどまる（<300pg/ml） • 他の免疫性血小板減少性紫斑病（SLE、リンパ増殖性疾患、HIV 感染症、肝硬変、薬剤性など）を除外できる •富山佳昭ほか. ITP（特発性血小板減少性紫斑病）研究報告. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業血液凝固異常症に関する調査研究. 平成20-22年度総括・分担研究報告書. 5 症例1入院後経過 PC 10U PSL(mg) 20 15 10 PCP肺炎 5 Warfarin 25 入院 20 15 Plt (x104/uL) 10 Plt 5 0 7/1 8/1 9/1 10/2 出血は軽度であり、赤血球輸血を行わず。ワルファリン継続症例1 PCP肺炎 6 症例2：70歳男性 • 主訴：紫斑、黒色便 • 既往：陳旧性心筋梗塞、心室頻拍（ICD植込み術施行）、糖尿病、脂質異常症 • 現病歴：既往疾患のフォローにて近医受診中。来院19日前の血液検査では異常を指摘されず。来院3日前から全身に紫斑が出現し、来院当日朝に黒色便を認め緊急受診 • 家族歴：特記所見なし • 内服薬：抗血栓薬：ワルファリンK 2.5mg/day。他14種類 • 診察所見： • 眼瞼結膜に出血点や貧血なし • 口腔内出血あり • 臍部および両側四肢に点状出血あり。紫斑あり症例2来院時の紫斑 7 症例2画像検査腹部単純ＣＴ上部消化管内視鏡検査症例2検査所見（血液学検査） WBC (/μl) 10200 Stab (%) 3 Seg (%) 57 Lym (%) 27 Mono (%) 5 Eos (%) 7 Baso (%) 1 RBC (104/μl) 330 Hb (g/dl) 10.7 3 MCV（μm ） 94.8 Ht (%) 31.3 Ret (x104/μl) 11.3 (4-8) Plt (104/μl) 0.2 （生化学検査） T-Bil (mg/dl) I-Bil (mg/dl) AST (IU/l) ALT (IU/l) ALP (IU/l) LDH (IU/l) BUN (mg/dl) Cre (mg/dl) Na (mEq/l) K (mEq/l) Cl (mEq/l) CRP (mg/dl) Fe (μg/dl) 1.7 1.5 29 26 659 282 35.6 1.47 137 4.0 102 0.63 71 8 症例2検査所見（続） (免疫学的検査) IgG (mg/dl) 2451 IgA (mg/dl) 871 IgM (mg/dl) 62 Haptoglobin (mg/dl) <10 DAT (+) ANA x80 ADAMTS-13 (%) 50 PAIgG 202 (感染症検査) HBs-Ag HCV-Ab HIV-Ag/Ab UBIT (凝固検査) PT-INR APTT (sec.) Fib (mg/dl) FDP (g/ml) 3.63 55 (24-39) 317 3.0 (-) (-) (-) (+) 症例２骨髄穿刺検査有核細胞数巨核球数 M/E比 17.3 131 1.74 x104/μl /μl 9 症例２経過 IVIG 20g/日プレドニゾロン 60mg 50mg RBC 2U PC 10U FFP 4U 16 14 12 10 8 6 4 2 0 ワルファリン Hb (g/dl) PLT (×104/μl) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 病日下血症例２上部消化管内視鏡検査治療前治療29日目 10 問題点 • 抗血栓薬（特に抗凝固薬）内服患者がITPを起こした場合 – 出血時の止血対応 – 血小板数のコントロール – 抗血栓薬の中止と再開の基準成人ITP治療の流れ（2012年度版） ITPの確定診断陽性除菌療法ピロリ菌検査陰性、除菌無効例治療対象：血小板数≦2万/μl 或いは重篤な出血症状、多発する紫斑、点状出血、粘膜出血 First line治療：ステロイド Third line治療： TPO受容体作動薬、ダナゾール Second line治療：脾摘アザチオプリン、シクロホスファミドビンカアルカロイド緩速点滴静注療法デキサメタゾン大量療法、ステロイドパルス療法（藤村欣吾, 他. 臨床血液 53: 433-442, 2012）シクロスポリン療法、リツキシマブ 11 薬剤の効果発現までの時間の比較治療薬投与期間プレドニゾロン 1〜4mg/kg/日 (1〜4週) 治療効果発現までの日数治療効果最大までの日数 4〜14日 7〜28日摘脾 - 1〜56日 7〜56日トロンボポエチン受容体作動薬 50〜70mg/日 7〜28日 14〜90日 1〜3日 2〜7日免疫グロブリン 0.4〜1g/kg/日 (1〜5日) 大量療法（IVIG）（Rodeghiero et al. Blood. 113: 2386-2393, 2009） IVIG投与後の血小板数上昇(n=40) IVIG投与後24-48hrで血小板数5万が期待できる 5万 Spahr JE, et al. Treatment of immune-mediated thrombocytopenia purpura with concurrent intravenous immunoglobulin and platelet transfusion: a retrospective review of 40 patients. Am J Hematol. 83:122-5, 2008. 12 91歳男性。慢性心房細動にて抗凝固剤内服下でのITP出血 Immune thrombocytopenia and anticoagulation: the role of romiplostim in the early treatment British Journal of Haematology. Volume 157, Issue 5, pages 639-641,2012 治療アルゴリズム抗凝固療法の必要な血小板減少が遷延するITP患者重篤な出血有り（WHO Ⅲ/Ⅳ）出血は認めないか軽度（WHO ０/Ⅰ/Ⅱ）のみ Plt＜5万/μL 抗凝固療法なし抗凝固を半量から開始（未分画ヘパリン推奨） Plt＞5万/μL 抗凝固を通常の治療量から開始症状により抗凝固療法の強度を変える。出血増悪で抗凝固は減量/中止。血栓増悪で抗凝固を強める。DVTでは血栓再燃の危険度が高ければ下大静脈フィルターを考慮する。 Axel Matzdorff , Juerg-Hans Beer Immune Thrombocytopenia Patients Requiring Anticoagulation—Maneuvering Between Scylla and Charybdis Seminars in Hematology, Volume 50, Sup1, 2013, S83 - S88 13 まとめ重篤出血を伴うITP患者対応 • 局所止血対応 • 血小板数を速やか安全レベル(3-5万/μL)に迄上げる – IVIG – （血小板輸血） – 副腎皮質ステロイド • TPO受容体刺激剤(TRAs)の使用 – 副腎皮質ステロイドの減量を試み、 IVIGの効果が現弱し始める時期に使用 • 抗凝固剤投与の中止継続基準について – 明らかなガイドラインは存在しない – 血小板数5万未満、及び赤血球輸血を必要とする程度の出血があれば抗凝固剤の中止・減量を考慮 14