ビキサロマー 2.6.4 薬物動態試験の概要文目次 2.6.4 薬物動態試験の概要文..................................................................................................2 2.6.4.1 まとめ.........................................................................................................................3 2.6.4.2 分析法.........................................................................................................................4 2.6.4.3 吸収 ............................................................................................................................5 2.6.4.4 分布 ............................................................................................................................6 2.6.4.5 代謝 ..........................................................................................................................10 2.6.4.6 排泄 ..........................................................................................................................10 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用 ...................................................................................... 11 2.6.4.8 その他の薬物動態試験 .............................................................................................13 2.6.4.9 考察及び結論............................................................................................................13 2.6.4.10 図表 ..........................................................................................................................14 20 / アステラス製薬 1 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4 薬物動態試験の概要文本項で使用した略号及び用語の定義一覧を表 2.6.4-1 に示す。表 2.6.4-1 略号及び用語の定義一覧略号及び用語 ARB AUC Cmax LSC tmax 定義 Angiotensin II receptor blocker：アンジオテンシン II 受容体拮抗薬 Area under the serum (or plasma) concentration-time curve：血清中（又は血漿中）濃度－時間曲線下面積 Maximum concentration in serum (or plasma)：最高血清中（又は血漿中）濃度 Liquid scintillation counter：液体シンチレーションカウンター Time to reach the maximum concentration in serum：最高血清中濃度到達時間 2 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.1 まとめビキサロマーは不溶性のアミン機能性ポリマーであり，消化管内でリン酸を吸着して糞中へ排泄させることにより消化管からのリン吸収を抑制する。これらの特性上，ビキサロマーは消化管から吸収されず，組織内へ分布することなく糞中へ排泄されること，及び消化管において併用薬物の吸収に影響を及ぼす可能性があることが考えられた。そこで，ラット及びイヌにビキサロマーを投与したときの吸収，分布，排泄及び薬物動態学的薬物相互作用の特徴を明らかにするために，放射性標識体及び非標識体を使用して，種々の in vivo 試験を実施した。ラット及びイヌはビキサロマーの薬理又は毒性試験で主として使用された動物種である。投与経路は毒性試験と同様に，臨床での投与経路である経口投与とした。分析法 14 C-ビキサロマー投与時の生体試料中の放射能は，試料に直接あるいは試料を燃焼処理した後，液体シンチレーターを加えて液体シンチレーションカウンター（LSC）により測定した。吸収ラットに 14C-ビキサロマーを単回経口投与したときの全血及び血漿中放射能濃度は，投与後 15 分～72 時間におけるすべての試料採取時点において定量限界（全血及び血漿でそれぞれ 0.193 及び 0.299 µg eq./g）未満であった。イヌに 14 C-ビキサロマーを単回経口投与したときの全血中放射能濃度は，投与後 15 分～168 時間におけるすべての試料採取時点において定量限界（0.211 µg eq./g）未満であった。血漿中放射能濃度は投与後 1～8 時間において極めて低値（0.213 µg eq./g 以下）であり，その他の試料採取時点では定量限界（0.108～0.161 µg eq./g）未満であった。分布ラットに 14C-ビキサロマーを単回経口投与したときの投与後 15 分の全身オートラジオグラムにおいて，放射能濃度は胃内容物及び小腸内容物で高く，食道内容物及び胃でもわずかに検出されたが，その他の組織では検出されなかった。投与後 4 時間では，放射能濃度は大腸内容物及び盲腸内容物で高く，胃内容物及び小腸内容物でも検出されたが，その他の組織では検出されなかった。投与後 24 及び 72 時間では，いずれの組織及び消化管内容物においても放射能は検出されなかった。排泄ラットに 14 C-ビキサロマーを単回経口投与したとき，投与後 168 時間までの尿及び糞中放射能の累積排泄率は投与量のそれぞれ 0.01%及び 105%であり，投与した放射能はすべて回収された。イヌに 14 C-ビキサロマーを単回経口投与したとき，投与後 168 時間までの尿及び糞中放射能の累積排泄率は雄では投与量のそれぞれ 0.02%及び 104%，雌ではそれぞれ 0.03%及び 105%であり， 3 2.6.4 薬物動態試験の概要文イヌにおいても投与した放射能はすべて回収された。ラット及びイヌにおける放射能の主排泄経路は糞中排泄であることが示された。薬物動態学的薬物相互作用慢性腎不全患者で併用頻度が高いと考えられる薬物 10 種をラットにそれぞれ単独あるいはビキサロマーと併用投与したときの，各薬物の体内動態に及ぼすビキサロマーの影響を検討した。レボフロキサシン，メトプロロール，シナカルセト及びガバペンチンでは，単独投与時とビキサロマー併用投与時との間で血清中濃度にほとんど差が認められなかった。シプロフロキサシンでは，ビキサロマー併用投与時の最高血清中濃度（Cmax）及び血清中濃度－時間曲線下面積（AUC）は単独投与時と比較してそれぞれ 0.52 倍及び 0.64 倍，同様に，アトルバスタチンでは単独投与時のそれぞれ 0.25 倍及び 0.38 倍，エナラプリル（活性代謝物エナラプリラートを測定）ではそれぞれ 0.53 倍及び 0.72 倍，ベラパミルではそれぞれ 1.24 倍及び 0.74 倍であり，これらの薬物で AUC の低下が認められた。一方，ジゴキシンでは，ビキサロマー併用投与時の Cmax 及び AUC は単独投与時と比較してそれぞれ 1.85 倍及び 1.61 倍，同様に，ワルファリンでは単独投与時のそれぞれ 1.05 倍及び 1.36 倍であり，血清中濃度の上昇が認められた。 2.6.4.2 分析法 2.6.4.2.1 生体試料中放射能測定 2.6.4.2.1.1 標識化合物の合成 14 C-ビキサロマーは N,N,N’,N’-テトラキス(3-アミノプロピル)ブタン-1,4-ジアミンと 14 C 標識エピクロロヒドリンが反応して得られた化合物であり，において合成された（図 2.6.4-1）。各薬物動態試験で使用した標識体の比放射能は 10.56 MBq/g であり，水溶性の放射性不純物の含量は 0.01%であった。図 2.6.4-1 2.6.4.2.1.2 14 C-ビキサロマーの化学構造及び標識位置放射能の測定 ···························································· 添付資料 4.2.2.2-1, 4.2.2.2-2 生体試料中の放射能は，試料に直接あるいは試料を燃焼処理した後，液体シンチレーターを加えて LSC により測定した。放射能の定量限界はバックグランド値の 2 倍とした。得られた放射能濃度はビキサロマー当量として記載した。 4 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.2.2 生体試料中ビキサロマー濃度測定ビキサロマーは不溶性のポリマーであり，14C-ビキサロマーを用いた各種試験の成績から非吸収性であると考えられたため，生体試料中の非標識ビキサロマー濃度測定は実施しなかった。 2.6.4.2.3 被験物質の投与条件 ············ 添付資料 4.2.2.2-1, 2, 4.2.2.6-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ビキサロマーの放射性標識体及び非標識体は，ラットでは 0.5%カルボキシメチルセルロース懸濁液として，イヌでは原末カプセルとしてそれぞれ絶食下で経口投与した。薬物相互作用の検討で使用したセベラマーは，ラットに 0.5%カルボキシメチルセルロース懸濁液として絶食下で経口投与した。 2.6.4.3 2.6.4.3.1 吸収 14 C-ビキサロマー単回経口投与後の全血及び血漿中放射能濃度 ·························· 添付資料 4.2.2.2-1, 4.2.2.2-2 雄ラットに 14 C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの全血及び血漿中放射能濃度は，投与後 15 分～72 時間におけるすべての試料採取時点において定量限界（全血及び血漿でそれぞれ 0.193 及び 0.299 µg eq./g）未満であった。雄及び雌イヌに 14 C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの全血中放射能濃度は，投与後 15 分～168 時間におけるすべての試料採取時点において定量限界（0.211 µg eq./g）未満であった。血漿中放射能濃度は投与後 1～8 時間において 0.213 µg eq./g 以下と極めて低値であった。その他の試料採取時点における血漿中放射能濃度は定量限界（0.108～0.161 µg eq./g）未満であった（表 2.6.4-2）。表 2.6.4-2 雄雌 1 2 3 平均値標準偏差 1 2 3 平均値標準偏差イヌに 14C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの血漿中放射能濃度 0.25 h ND ND ND ND NC ND ND ND ND NC 0.5 h ND ND ND ND NC ND ND ND ND NC 1h ND ND ND ND NC ND 0.168 ND 0.056 0.097 2h ND 0.204 0.212 0.138 0.120 0.195 0.207 ND 0.134 0.116 血漿中放射能濃度（µg eq./g） 4h 8h 24 h 48 h ND 0.120 ND ND 0.213 0.121 ND ND 0.147 0.110 ND ND 0.120 0.117 ND ND 0.109 0.006 NC NC ND 0.118 ND ND ND 0.118 ND ND ND 0.123 ND ND ND 0.120 ND ND NC 0.003 NC NC 72 h ND ND ND ND NC ND ND ND ND NC 96 h ND ND ND ND NC ND ND ND ND NC 120 h ND ND ND ND NC ND ND ND ND NC 168 h ND ND ND ND NC ND ND ND ND NC ND：定量限界（0.108～0.161 µg eq./g）未満。 NC：算出せず。 5 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.4 分布 2.6.4.4.1 単回経口投与後の組織内放射能濃度······································· 添付資料 4.2.2.2-1 雄ラットに 14 C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの全身オートラジオグラムの画像から組織内放射能濃度を定量的に解析し，放射能の組織内分布を検討した。投与後 15 分の全身オートラジオグラムにおいて，放射能濃度は胃内容物及び小腸内容物で高く，食道内容物及び胃でもわずかに検出された（図 2.6.4-2，表 2.6.4-3）。その他の組織では放射能は検出されなかった。投与後 1 時間では，放射能は胃内容物及び小腸内容物のみで検出された。投与後 4 時間では，放射能濃度は大腸内容物及び盲腸内容物で高く，胃内容物及び小腸内容物でも検出された（図 2.6.4-3）。その他の組織では放射能は検出されなかった。投与後 24 及び 72 時間では，いずれの組織及び消化管内容物においても放射能は検出されず，薬物由来成分の残留性は認められなかった。 6 2.6.4 薬物動態試験の概要文図 2.6.4-2 ラットに 14C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの投与後 15 分の全身オートラジオグラム 7 2.6.4 薬物動態試験の概要文図 2.6.4-3 ラットに 14C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの投与後 4 時間の全身オートラジオグラム 8 2.6.4 薬物動態試験の概要文表 2.6.4-3 ラットに 14C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの組織内放射能濃度組織全血大脳小脳下垂体脊髄眼球眼球（水晶体）眼窩外涙腺眼窩内涙腺ハーダー腺甲状腺唾液腺胸腺心筋肺肝臓腎臓副腎脾臓膵臓脂肪（腹部）脂肪（褐色）骨骨髄皮膚横隔膜精巣精巣上体精嚢膀胱尿包皮腺前立腺腎皮質腎髄質髄質鼻甲介嗅葉食道食道内容物胃胃内容物小腸小腸内容物大腸大腸内容物盲腸盲腸内容物 0.25 h ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 45.6 78.2 31200a ND 20600a ND ND ND ND 1h ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 29400a ND 67800a ND ND ND ND 組織内放射能濃度 (µg eq./g) 4h ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 4360 ND 8480 ND 32100a ND 25800 24 h ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 72 h ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND オートラジオグラムの画像を定量解析した結果を表示。各時点 1 例の結果。 ND：検出されず。 a：解析時に定量上限値を超えた値を含む。 9 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.5 代謝ビキサロマーは不溶性のポリマーであり，14C-ビキサロマーを用いた各種試験の成績から非吸収性であると考えられたため，代謝に関する検討は実施しなかった。14C-ビキサロマーをヒトの擬似胃液及び擬似腸液中で 24 時間まで反応させて消化管液中での安定性を in vitro で検討した結果，ビキサロマーに相当する不溶性放射能画分の割合がほぼ一定であったことから，ビキサロマーはヒトの消化管液中において安定であると考えられた（2.7.2.2.1.1 ヒトの擬似胃液及び擬似腸液中での安定性［ME-0017］）。 2.6.4.6 排泄 2.6.4.6.1 尿糞中排泄 ····································································· 添付資料 4.2.2.2-1, 4.2.2.2-2 雄ラットに 14C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したとき，投与後 24 時間までの糞中の放射能の累積排泄率は投与量の 103%であり，放射能の排泄は速やかであった（表 2.6.4-4）。投与後 168 時間までの尿中の放射能の累積排泄率は投与量の 0.01%と極めて低値であった。ケージ洗浄液，ケージ拭き取り及び屍体の放射能はいずれも定量限界未満であった。投与後 168 時間までの放射能の総回収率は 105%であり，ラットにおいて投与した放射能はすべて体外へ排泄されることが示された。表 2.6.4-4 ラットに 14C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの放射能の尿及び糞中排泄率採取時間 (h) 0～8 0～24 0～48 0～72 0～96 0～120 0～144 0～168 ケージ洗浄液ケージ拭き取り屍体累積排泄率 (% of dose) 尿 0.00 ± 0.01 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 糞 ―a 103 ± 8 104 ± 7 105 ± 7 105 ± 7 105 ± 7 105 ± 7 105 ± 7 ND ND ND 3 例の平均値±標準偏差。 ND：定量限界未満のため算出せず。 a：測定せず。雄及び雌イヌに 14C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したとき，投与後 24 時間までの糞中の放射能の累積排泄率は雄及び雌において投与量のそれぞれ 101%及び 97%であり，放射能の排泄は速やかであった（表 2.6.4-5）。投与後 168 時間までの尿中の放射能の累積排泄率は雄及び雌に 10 2.6.4 薬物動態試験の概要文おいて投与量のそれぞれ 0.02%及び 0.03%と極めて低値であった。ケージ洗浄液の放射能はいずれも定量限界未満であり，ケージ拭き取りの放射能は雄及び雌でそれぞれ 0.00%及び 0.03%であった。投与後 168 時間までの放射能の総回収率はそれぞれ 104%及び 105%であり，イヌにおいても投与した放射能はすべて体外へ排泄されることが示された。イヌに 14C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの放射能の尿及び糞中排泄率表 2.6.4-5 採取時間 (h) 0～8 0～24 0～48 0～72 0～96 0～120 0～144 0～168 ケージ洗浄液ケージ拭き取り累積排泄率 (% of dose) 雄尿 0.01 ± 0.01 0.02 ± 0.01 0.02 ± 0.01 0.02 ± 0.02 0.02 ± 0.02 0.02 ± 0.02 0.02 ± 0.02 0.02 ± 0.02 ND 0.00 ± 0.01 雌糞 ―a 101 ± 10 103 ± 11 104 ± 11 104 ± 11 104 ± 11 104 ± 11 104 ± 11 尿 0.01 ± 0.01 0.03 ± 0.01 0.03 ± 0.01 0.03 ± 0.01 0.03 ± 0.01 0.03 ± 0.01 0.03 ± 0.01 0.03 ± 0.01 糞 ―a 97 ± 15 104 ± 12 105 ± 11 105 ± 11 105 ± 11 105 ± 11 105 ± 11 ND 0.03 ± 0.04 3 例の平均値±標準偏差。 ND：定量限界未満のため算出せず。 a：測定せず。 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用 2.6.4.7.1 In vivo 相互作用 ·········································添付資料 4.2.2.6-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 慢性腎不全患者で併用頻度が高いと考えられる薬物 10 種（レボフロキサシン，メトプロロール，シナカルセト，シプロフロキサシン，アトルバスタチン，ジゴキシン，エナラプリル，ワルファリン，ベラパミル及びガバペンチン）を雄ラットにそれぞれ単独で，あるいはビキサロマー（100 mg/kg）と併用下で単回経口投与したときの，各薬物の体内動態に及ぼすビキサロマーの影響を検討した（表 2.6.4-6）。また，各薬物をセベラマー（100 mg/kg）と併用下で単回経口投与したときの各薬物の体内動態に及ぼすセベラマーの影響についても併せて検討した。レボフロキサシン，メトプロロール，シナカルセト及びガバペンチンでは，単独投与時とビキサロマー併用投与時との間で血清中濃度にほとんど差が認められなかった。シプロフロキサシンでは，ビキサロマー併用投与時の Cmax 及び AUC は単独投与時と比較してそれぞれ 0.52 倍及び 0.64 倍，同様に，アトルバスタチンでは単独投与時のそれぞれ 0.25 倍及び 0.38 倍，エナラプリル（活性代謝物エナラプリラートを測定）ではそれぞれ 0.53 倍及び 0.72 倍，ベラパミルではそれぞれ 1.24 倍及び 0.74 倍であり，これらの薬物ではビキサロマー併用投与時において AUC の低下が認められた。一方，ジゴキシンでは，ビキサロマー併用投与時の Cmax 及び AUC は単独投与時と比較してそれぞれ 1.85 倍及び 1.61 倍，同様に，ワルファリンでは単独投与時のそれぞれ 1.05 倍及 11 2.6.4 薬物動態試験の概要文び 1.36 倍であり，これらの薬物ではビキサロマー併用投与時において血清中濃度の上昇が認められた。セベラマー併用投与時において，レボフロキサシン及びガバペンチンでは単独投与時との間で血清中濃度にほとんど差が認められなかった。メトプロロール，シナカルセト，シプロフロキサシン，アトルバスタチン，エナラプリル（活性代謝物エナラプリラートを測定），ワルファリン及びベラパミルではセベラマー併用投与時に血清中濃度の低下が認められ，ジゴキシンでは血清中濃度の上昇が認められた。表 2.6.4-6 ラットに 10 種の薬物を単独で単回経口投与したとき，及びビキサロマー（100 mg/kg）又はセベラマー（100 mg/kg）と併用下で単回経口投与したときの各薬物の薬物動態パラメータ投与薬物（投与量）レボフロキサシン（20 mg/kg）メトプロロール（10 mg/kg）シナカルセト（10 mg/kg）シプロフロキサシン（20 mg/kg）アトルバスタチン（10 mg/kg）ジゴキシン（0.2 mg/kg）エナラプリル c （1 mg/kg）ワルファリン d （2 mg/kg）ベラパミル（10 mg/kg）ガバペンチン d （50 mg/kg）単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用単独ビキサロマー併用セベラマー併用 Cmax （ng/mL） 3309.3 ± 640.8 3517.0 ± 1998.3 2713.7 ± 878.2 276.8 ± 11.5 282.8 ± 48.8 242.4 ± 29.0 22.2 ± 7.6 23.9 ± 5.2 21.9b 199.5 ± 93.0 104.2 ± 30.9 75.6b 45.5 ± 35.0 11.4 ± 3.6 11.3 ± 4.6 14.7 ± 5.7 27.2 ± 11.5 29.4 ± 6.0 155.8 ± 31.7 82.9 ± 20.9 99.1 ± 28.3 10.7 ± 3.1 11.2 ± 1.0 9.6 ± 0.7 85.5b 106.3 ± 87.2 76.7 ± 15.5 16.4 ± 2.3 22.7 ± 5.3 15.4 ± 2.0 (1.06) (0.82) (1.02) (0.88) (1.08) (0.99) (0.52) (0.38) (0.25) (0.25) (1.85) (2.00) (0.53) (0.64) (1.05) (0.90) (1.24) (0.90) (1.38) (0.94) tmax （h） 0.33 ± 0.17 0.33 ± 0.17 0.39 ± 0.10 0.75 ± 0.25 0.69 ± 0.34 0.92 ± 0.14 1.50 ± 1.32 2.33 ± 1.15 0.33b 0.17 ± 0.00 0.33 ± 0.17 0.42b 0.39 ± 0.10 0.50 ± 0.00 0.53 ± 0.21 0.47 ± 0.29 0.14 ± 0.05 0.22 ± 0.10 0.67 ± 0.14 1.00 ± 0.00 1.00 ± 0.00 1.36 ± 1.49 3.00 ± 0.00 0.56 ± 0.42 0.67b 0.39 ± 0.34 0.53 ± 0.21 1.50 ± 0.00 1.33 ± 0.29 1.83 ± 1.04 AUCa （ng·h/mL） 3183.3 ± 1253.3 3355.7 ± 771.6 3154.9 ± 742.0 516.5 ± 4.0 465.6 ± 40.8 410.6 ± 30.4 78.2 ± 32.6 75.7 ± 19.6 55.8b 233.3 ± 56.6 150.0 ± 11.6 130.7b 65.8 ± 46.1 25.3 ± 1.8 22.4 ± 9.2 17.6 ± 5.3 28.3 ± 5.3 23.5 ± 7.8 395.7 ± 44.4 283.9 ± 17.5 295.3 ± 59.3 155.7 ± 41.0 212.4 ± 6.8 120.3 ± 15.8 144.0b 107.2 ± 48.3 103.2 ± 16.4 60.5 ± 12.3 62.4 ± 12.5 58.2 ± 6.2 (1.05) (0.99) (0.90) (0.79) (0.97) (0.71) (0.64) (0.56) (0.38) (0.34) (1.61) (1.34) (0.72) (0.75) (1.36) (0.77) (0.74) (0.72) (1.03) (0.96) 3 例の平均値±標準偏差。括弧内の数値は単独投与時の値に対する比。 a：レボフロキサシン，エナラプリル及びワルファリンは AUC24h，ジゴキシン及びベラパミルは AUC3h，その他の薬物は AUC6h。 b：2 例の平均値。 c：活性代謝物エナラプリラート（エナラプリルのジアシド体）の薬物動態パラメータ。 d：ワルファリン及びガバペンチンの Cmax 及び AUC はそれぞれ µg/mL 及び µg·h/mL で示した。 12 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.8 その他の薬物動態試験該当する試験はない。 2.6.4.9 考察及び結論ラット及びイヌにおけるビキサロマーの吸収，分布，排泄及び薬物動態学的薬物相互作用の特徴を明らかにするために，放射性標識体及び非標識体を使用して，種々の in vivo 試験を実施した。ラットに 14 C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの全血及び血漿中放射能濃度はすべての試料採取時点において定量限界未満であった。イヌに 14 C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したときの全血中放射能濃度はすべての試料採取時点において定量限界未満であった。また，血漿中放射能濃度は投与後 1～8 時間において極めて低値であり，その他の試料採取時点では定量限界未満であった。ヒトにおいても，14C-ビキサロマーを 2.5 g 経口投与したときの全血及び血漿中放射能濃度はすべての試料採取時点において定量限界未満であった（2.7.2.2.2.1.1 マスバランス試験［CL-0011］）。ラットに 14 C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したとき，投与後 4 時間までの全身オートラジオグラムにおいて，放射能は食道内容物，胃，胃内容物，小腸内容物，大腸内容物及び盲腸内容物においてのみ検出された。投与後 24 時間以降ではいずれの組織及び消化管内容物においても放射能は検出されなかった。このように，消化管以外での薬物由来成分の分布は認められず，消化管においても薬物由来成分の残留性は認められなかった。ラットに 14 C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したとき，投与後 168 時間までの尿及び糞中放射能の累積排泄率はそれぞれ 0.01%及び 105%であった。イヌに 14 C-ビキサロマーを 350 mg/kg 単回経口投与したとき，投与後 168 時間までの尿及び糞中放射能の累積排泄率は雄ではそれぞれ 0.02%及び 104%，雌ではそれぞれ 0.03%及び 105%であった。これらの結果より，ラット及びイヌにおける放射能の主排泄経路は糞中排泄であることが示された。ヒトにおける尿及び糞中放射能の累積排泄率はそれぞれ 0.00326%及び 93.9%であり，ヒトでも主排泄経路は糞中排泄であった（2.7.2.2.2.1.1 マスバランス試験［CL-0011］）。ビキサロマーは不溶性のポリマーであること，14C-ビキサロマーはヒト擬似消化管液中で安定であったこと（2.7.2.2.1.1 ヒトの擬似胃液及び擬似腸液中での安定性［ME-0017］），並びにラット，イヌ及びヒトに投与した 14 C-ビキサロマー中には水溶性の放射性不純物が微量に含まれていたことから，ラット，イヌ及びヒトの尿並びにイヌの血漿中に検出された微量の放射能は，14C-ビキサロマー中に含まれていた水溶性の放射性不純物に由来する成分であると推察された。したがって， 14 C-ビキサロマーをラット，イヌ及びヒトに経口投与したとき，ビキサロマーは生体内で吸収されずに糞中に排泄されたものと考えられる。慢性腎不全患者で併用頻度が高いと考えられる薬物 10 種をラットにそれぞれ単独あるいはビキサロマーと併用投与したときの，各薬物の体内動態に及ぼすビキサロマーの影響を検討した。その結果，レボフロキサシン，メトプロロール，シナカルセト及びガバペンチンでは，単独投与時とビキサロマー併用投与時との間で血清中濃度にほとんど差が認められなかった。したがって， 13 2.6.4 薬物動態試験の概要文これら 4 種の薬物のラットにおける消化管吸収性はビキサロマー併用投与によって影響を受けないと考えられた。シプロフロキサシン，アトルバスタチン，エナラプリル（活性代謝物エナラプリラートを測定）及びベラパミルではビキサロマー併用投与時において AUC の低下が認められ，ビキサロマーがこれらの薬物を吸着することによってラットにおける消化管吸収率を低下させた可能性が示唆された。アトルバスタチン及びエナラプリルについては，ヒトにおいてもビキサロマーがこれらの薬物の体内動態に影響を及ぼすことが明らかとなっており，ビキサロマー併用投与時の血漿中アトルバスタチンの Cmax 及び AUC は単独投与時のそれぞれ 0.679 倍及び 0.806 倍であった（2.7.2.2.2.3.1 薬物間相互作用 5. 薬物相互作用試験（アトルバスタチン）［CL-0010］）。同様に，ビキサロマー併用投与時の血漿中エナラプリルの Cmax 及び AUC は単独投与時のそれぞれ 0.811 倍及び 0.821 倍であった（2.7.2.2.2.3.1 薬物間相互作用 4. 薬物相互作用試験（エナラプリル）［CL-0008］）。一方，ジゴキシン及びワルファリンについては，ラットにおいてビキサロマー併用投与時に血清中濃度の上昇が認められ，ビキサロマーがこれらの薬物の吸収過程に何らかの影響を及ぼした可能性が示唆された。しかしながら，ヒトではビキサロマーがこれらの薬物の体内動態に影響を及ぼさないことが明らかとなっている（2.7.2.2.2.3.1 薬物間相互作用 1. 薬物相互作用試験（ワルファリン）［20070751］，2. 薬物相互作用試験（ジゴキシン）［20070750］）。ヒトではビキサロマーがバルサルタンの薬物動態に影響を及ぼすことも明らかとなっており，ビキサロマー併用投与時の血漿中バルサルタンの Cmax 及び AUC は単独投与時のそれぞれ 0.385 倍及び 0.305 倍であった（2.7.2.2.2.3.1 薬物間相互作用 6. 薬物相互作用試験（バルサルタン）［CL-0009］）。そこで，バルサルタンを含む各種アンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）のビキサロマーへの吸着を検討した結果，ビキサロマーはバルサルタン，カンデサルタンシレキセチル，テルミサルタン，オルメサルタンメドキソミル及びイルべサルタンのいずれの ARB も吸着することが確認された（2.7.2.2.1.2 In vitro 薬物相互作用［ME-0018］）。このことから，ビキサロマーをバルサルタンと併用投与したとき，消化管内でビキサロマーがバルサルタンを吸着したことによってバルサルタンの消化管からの吸収率が低下したものと考えられた。また，ビキサロマーをバルサルタン以外の ARB と併用投与した場合にも消化管内でビキサロマーが ARB を吸着する可能性が示唆された。以上のように，ビキサロマーはラット及びイヌに経口投与したとき，ヒト投与時と同様に生体内に吸収されずに糞中に排泄されると考えられた。ラットにおいて一部の薬物との併用投与時にビキサロマーが併用薬物の吸収性に影響を及ぼす可能性が示された。更に，一部の薬物についてはヒトにおいても同様の傾向を示すことが確認された。ラット及びイヌにおけるビキサロマーの薬物動態は上述のようにヒトのそれに類似しており，これらの動物種はビキサロマーの安全性を評価する上で適切な動物種であると考えられた。 2.6.4.10 図表図表は各項の本文中の適切な場所に挿入した。 14 ビキサロマー 2.6.5 薬物動態試験概要表目次 2.6.5 薬物動態試験概要表 .....................................................................................................2 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表 ...............................................................................................2 2.6.5.2 薬物動態試験：単回経口投与後の全血・血漿中濃度（その 1） ..............................3 2.6.5.2 薬物動態試験：単回経口投与後の全血・血漿中濃度（その 2） ..............................4 2.6.5.3 薬物動態試験：単回投与後の組織分布......................................................................5 2.6.5.4 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害 ..............................................................6 2.6.5.5 薬物動態試験：尿・糞中累積排泄（その 1） ...........................................................7 2.6.5.5 薬物動態試験：尿・糞中累積排泄（その 2） ...........................................................8 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 1）...................................................................9 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 2）.................................................................10 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 3）.................................................................11 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 4）.................................................................12 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 5）.................................................................13 2.6.5.7 薬物動態試験：その他 .............................................................................................14 20 / アステラス製薬 1 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表被験物質：ビキサロマー試験の種類吸収単回投与；全血・血漿中放射能濃度単回投与；全血・血漿中放射能濃度分布単回投与；定量的 ARG 排泄単回投与；尿糞中放射能排泄単回投与；尿糞中放射能排泄薬物相互作用レボフロキサシンとの相互作用メトプロロールとの相互作用シナカルセトとの相互作用シプロフロキサシンとの相互作用アトルバスタチンとの相互作用ジゴキシンとの相互作用エナラプリルとの相互作用ワルファリンとの相互作用ベラパミルとの相互作用ガバペンチンとの相互作用：試験番号又は報告書番号添付資料番号経口経口 1585-ME-0003 1585-ME-0004 4.2.2.2-1 4.2.2.2-2 ラット経口 1585-ME-0003 4.2.2.2-1 ラットイヌ経口経口 1585-ME-0003 1585-ME-0004 4.2.2.2-1 4.2.2.2-2 ラットラットラットラットラットラットラットラットラットラット経口経口経口経口経口経口経口経口経口経口 1585-ME-0005 1585-ME-0006 1585-ME-0007 1585-ME-0008 1585-ME-0009 1585-ME-0010 1585-ME-0011 1585-ME-0012 1585-ME-0013 1585-ME-0014 4.2.2.6-1 4.2.2.6-2 4.2.2.6-3 4.2.2.6-4 4.2.2.6-5 4.2.2.6-6 4.2.2.6-7 4.2.2.6-8 4.2.2.6-9 4.2.2.6-10 動物種投与方法ラットイヌ試験実施施設 ILYPSA ILYPSA ILYPSA ILYPSA ILYPSA ILYPSA ILYPSA ILYPSA ILYPSA ILYPSA ，ILYPSA：ILYPSA, Inc.（現 Amgen Inc.子会社）。 ARG：オートラジオグラフィー。 2 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.2 薬物動態試験：単回経口投与後の全血・血漿中濃度（その 1）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 試料測定対象物質定量結果時間 0.25 h 0.5 h 1h 2h 4h 8h 24 h 48 h 72 h 試験番号又は報告書番号添付資料番号ラット 3M 絶食 14 C-ビキサロマー懸濁液，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 350 全血 C (総放射能) LSC 血漿 C (総放射能) LSC 14 14 放射能濃度 (µg eq./g) ND ND ND ND ND ND ND ND ND 放射能濃度 (µg eq./g) ND ND ND ND ND ND ND ND ND 1585-ME-0003 4.2.2.2-1 ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため，全血及び血漿中放射能濃度は 1 時点 3 例の結果を表示。 ND：定量限界（全血及び血漿でそれぞれ 0.193 及び 0.299 µg eq./g）未満。 3 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.2 薬物動態試験：単回経口投与後の全血・血漿中濃度（その 2）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 試料測定対象物質定量結果時間 0.25 h 0.5 h 1h 2h 4h 8h 24 h 48 h 72 h 96 h 120 h 168 h 試験番号又は報告書番号添付資料番号イヌ 3M 絶食 14 C-ビキサロマー原末カプセル経口 350 全血 C (総放射能) LSC 14 放射能濃度 (µg eq./g) ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 3F 絶食 14 C-ビキサロマー原末カプセル経口 350 血漿 C (総放射能) LSC 14 全血 C (総放射能) LSC 14 放射能濃度 (µg eq./g) 放射能濃度 (µg eq./g) ND ND ND ND ND ND 0.138 ± 0.120 ND 0.120 ± 0.109 ND 0.117 ± 0.006 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 1585-ME-0004 4.2.2.2-2 血漿 C (総放射能) LSC 14 放射能濃度 (µg eq./g) ND ND 0.056 ± 0.097 0.134 ± 0.116 ND 0.120 ± 0.003 ND ND ND ND ND ND 血漿中放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。 ND：定量限界（全血及び血漿でそれぞれ 0.211 及び 0.108～0.161 µg eq./g）未満。 4 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.3 薬物動態試験：単回投与後の組織分布被験物質：ビキサロマー動物種，系統動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg /kg) 比放射能放射性核種，定量計測時間結果組織/器官全血肺肝臓腎臓食道食道内容物胃胃内容物小腸小腸内容物大腸大腸内容物盲腸盲腸内容物試験番号又は報告書番号添付資料番号ラット，SD 系 1M/各測定時絶食 14 C-ビキサロマー懸濁液，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 350 10.56 MBq/g 14 C (総放射能)，オートラジオグラムの画像を定量解析 0.25，1，4，24 及び 72 h 0.25 h ND ND ND ND ND 45.6 78.2 31200a ND 20600a ND ND ND ND 1h ND ND ND ND ND ND ND 29400a ND 67800a ND ND ND ND 組織内放射能濃度 (µg eq./g) 4h ND ND ND ND ND ND ND 4360 ND 8480 ND 32100a ND 25800 1585-ME-0003 4.2.2.2-1 24 h ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 72 h ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 組織内放射能濃度は 1 例の結果を表示。他に，副腎，骨，骨髄，小脳，大脳，横隔膜，精巣上体，眼窩外涙腺，眼球，眼球（水晶体），脂肪（腹部），脂肪（褐色），ハーダー腺，眼窩内涙腺，髄質，心筋，鼻甲介，嗅葉，膵臓，下垂体，包皮腺，前立腺，腎皮質，腎髄質，唾液腺，精嚢，皮膚，脊髄，脾臓，精巣，胸腺，甲状腺，膀胱，尿の放射能濃度も測定したが検出されなかった。ND：検出されず。 a：解析時に定量上限値を超えた値を含む。 5 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.4 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害該当する試験はない。 6 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.5 薬物動態試験：尿・糞中累積排泄（その 1）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 比放射能測定対象物質定量結果ラット 3M 絶食 14 C-ビキサロマー懸濁液，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 350 10.56 MBq/g 14 C (総放射能) LSC 累積排泄率 (% of dose) 時間 0～8 h 0～24 h 0～48 h 0～72 h 0～96 h 0～120 h 0～144 h 0～168 h ケージ洗浄液ケージ拭き取り屍体試験番号又は報告書番号添付資料番号尿 0.00 ± 0.01 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 糞 ―a 103 ± 8 104 ± 7 105 ± 7 105 ± 7 105 ± 7 105 ± 7 105 ± 7 ND ND ND 1585-ME-0003 4.2.2.2-1 排泄率は平均値±標準偏差を表示。 ND：定量限界未満のため算出せず。 a：測定せず。 7 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.5 薬物動態試験：尿・糞中累積排泄（その 2）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 比放射能測定対象物質定量結果時間 0～8 h 0～24 h 0～48 h 0～72 h 0～96 h 0～120 h 0～144 h 0～168 h ケージ洗浄液ケージ拭き取り試験番号又は報告書番号添付資料番号イヌ 3M 絶食 14 C-ビキサロマー原末カプセル経口 350 10.56 MBq/g 14 C (総放射能) LSC 3F 絶食 14 C-ビキサロマー原末カプセル経口 350 10.56 MBq/g 14 C (総放射能) LSC 累積排泄率 (% of dose) 尿糞 0.01 ± 0.01 ―a 0.02 ± 0.01 101 ± 10 0.02 ± 0.01 103 ± 11 0.02 ± 0.02 104 ± 11 0.02 ± 0.02 104 ± 11 0.02 ± 0.02 104 ± 11 0.02 ± 0.02 104 ± 11 0.02 ± 0.02 104 ± 11 ND 0.00 ± 0.01 累積排泄率 (% of dose) 尿糞 0.01 ± 0.01 ―a 0.03 ± 0.01 97 ± 15 0.03 ± 0.01 104 ± 12 0.03 ± 0.01 105 ± 11 0.03 ± 0.01 105 ± 11 0.03 ± 0.01 105 ± 11 0.03 ± 0.01 105 ± 11 0.03 ± 0.01 105 ± 11 ND 0.03 ± 0.04 1585-ME-0004 4.2.2.2-2 排泄率は平均値±標準偏差を表示。 ND：定量限界未満のため算出せず。 a：測定せず。 8 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 1）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物併用薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 併用薬物の投与量 (mg/kg) 試料測定対象物質結果薬物動態パラメータ tmax (h) Cmax (ng/mL) AUCb (ng·h/mL) ラット 3M/各投与群絶食レボフロキサシンビキサロマー又はセベラマー懸濁液，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 20 100 血清レボフロキサシン単独 0.33 ± 0.17 3309.3 ± 640.8 3183.3 ± 1253.3 試験番号又は報告書番号添付資料番号ビキサロマー併用 0.33 ± 0.17 3517.0 ± 1998.3 (1.06) 3355.7 ± 771.6 (1.05) 1585-ME-0005 4.2.2.6-1 セベラマー併用 0.39 ± 0.10 2713.7 ± 878.2 (0.82) 3154.9 ± 742.0 (0.99) ラット 3M/各投与群絶食メトプロロールビキサロマー又はセベラマー水溶液及び懸濁液 a，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 10 100 血清メトプロロール単独 0.75 ± 0.25 276.8 ± 11.5 516.5 ± 4.0 ビキサロマー併用 0.69 ± 0.34 282.8 ± 48.8 (1.02) 465.6 ± 40.8 (0.90) 1585-ME-0006 4.2.2.6-2 セベラマー併用 0.92 ± 0.14 242.4 ± 29.0 (0.88) 410.6 ± 30.4 (0.79) 薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。括弧内の数値は単独投与時の値に対する比。 a：メトプロロールは水溶液，ビキサロマー及びセベラマーは懸濁液として投与した。 b：レボフロキサシンは AUC24h，メトプロロールは AUC6h。 9 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 2）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物併用薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 併用薬物の投与量 (mg/kg) 試料測定対象物質結果薬物動態パラメータ tmax (h) Cmax (ng/mL) AUCb (ng·h/mL) ラット 3M/各投与群絶食シナカルセトビキサロマー又はセベラマー懸濁液，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 10 100 血清シナカルセト単独 1.50 ± 1.32 22.2 ± 7.6 78.2 ± 32.6 試験番号又は報告書番号添付資料番号ビキサロマー併用 2.33 ± 1.15 23.9 ± 5.2 (1.08) 75.7 ± 19.6 (0.97) 1585-ME-0007 4.2.2.6-3 セベラマー併用 0.33a 21.9a (0.99) 55.8a (0.71) ラット 3M/各投与群絶食シプロフロキサシンビキサロマー又はセベラマー懸濁液，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 20 100 血清シプロフロキサシン単独 0.17 ± 0.00 199.5 ± 93.0 233.3 ± 56.6 ビキサロマー併用 0.33 ± 0.17 104.2 ± 30.9 (0.52) 150.0 ± 11.6 (0.64) 1585-ME-0008 4.2.2.6-4 セベラマー併用 0.42a 75.6a (0.38) 130.7a (0.56) 薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。括弧内の数値は単独投与時の値に対する比。 a：2 例の平均値。 b：AUC6h。 10 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 3）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物併用薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 併用薬物の投与量 (mg/kg) 試料測定対象物質結果薬物動態パラメータ tmax (h) Cmax (ng/mL) AUCb (ng·h/mL) ラット 3M/各投与群絶食アトルバスタチンビキサロマー又はセベラマー懸濁液，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 10 100 血清アトルバスタチン単独 0.39 ± 0.10 45.5 ± 35.0 65.8 ± 46.1 試験番号又は報告書番号添付資料番号ビキサロマー併用 0.50 ± 0.00 11.4 ± 3.6 (0.25) 25.3 ± 1.8 (0.38) 1585-ME-0009 4.2.2.6-5 セベラマー併用 0.53 ± 0.21 11.3 ± 4.6 (0.25) 22.4 ± 9.2 (0.34) ラット 3M/各投与群絶食ジゴキシンビキサロマー又はセベラマー水溶液及び懸濁液 a，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 0.2 100 血清ジゴキシン単独 0.47 ± 0.29 14.7 ± 5.7 17.6 ± 5.3 ビキサロマー併用 0.14 ± 0.05 27.2 ± 11.5 (1.85) 28.3 ± 5.3 (1.61) 1585-ME-0010 4.2.2.6-6 セベラマー併用 0.22 ± 0.10 29.4 ± 6.0 (2.00) 23.5 ± 7.8 (1.34) 薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。括弧内の数値は単独投与時の値に対する比。 a：ジゴキシンは水溶液，ビキサロマー及びセベラマーは懸濁液として投与した。 b：アトルバスタチンは AUC6h，ジゴキシンは AUC3h。 11 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 4）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物併用薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 併用薬物の投与量 (mg/kg) 試料測定対象物質結果薬物動態パラメータ tmax (h) Cmax (ng/mL 又は µg/mL) AUCd (ng·h/mL 又は µg·h/mL) ラット 3M/各投与群絶食エナラプリルビキサロマー又はセベラマー水溶液及び懸濁液 a，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 1 100 血清エナラプリラート c 単独 0.67 ± 0.14 155.8 ± 31.7 395.7 ± 44.4 試験番号又は報告書番号添付資料番号ビキサロマー併用 1.00 ± 0.00 82.9 ± 20.9 (0.53) 283.9 ± 17.5 (0.72) 1585-ME-0011 4.2.2.6-7 セベラマー併用 1.00 ± 0.00 99.1 ± 28.3 (0.64) 295.3 ± 59.3 (0.75) ラット 3M/各投与群絶食ワルファリンビキサロマー又はセベラマー水溶液及び懸濁液 b，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 2 100 血清ワルファリン単独 1.36 ± 1.49 10.7 ± 3.1 155.7 ± 41.0 ビキサロマー併用 3.00 ± 0.00 11.2 ± 1.0 (1.05) 212.4 ± 6.8 (1.36) 1585-ME-0012 4.2.2.6-8 セベラマー併用 0.56 ± 0.42 9.6 ± 0.7 (0.90) 120.3 ± 15.8 (0.77) 薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。ワルファリンの Cmax 及び AUC はそれぞれ µg/mL 及び µg·h/mL で示した。括弧内の数値は単独投与時の値に対する比。 a：エナラプリルは水溶液，ビキサロマー及びセベラマーは懸濁液として投与した。 b：ワルファリンは水溶液，ビキサロマー及びセベラマーは懸濁液として投与した。 c：エナラプリルの活性代謝物（ジアシド体）。 d：A UC24h。 12 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.6 薬物動態試験：薬物相互作用（その 5）被験物質：ビキサロマー動物種動物数・性別 (雄/雌) 給餌投与薬物併用薬物投与形態，溶媒投与方法投与量 (mg/kg) 併用薬物の投与量 (mg/kg) 試料測定対象物質結果薬物動態パラメータ tmax (h) Cmax (ng/mL 又は µg/mL) AUCc (ng·h/mL 又は µg·h/mL) ラット 3M/各投与群絶食ベラパミルビキサロマー又はセベラマー懸濁液，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 10 100 血清ベラパミル単独 0.67b 85.5b 144.0b 試験番号又は報告書番号添付資料番号ビキサロマー併用 0.39 ± 0.34 106.3 ± 87.2 (1.24) 107.2 ± 48.3 (0.74) 1585-ME-0013 4.2.2.6-9 セベラマー併用 0.53 ± 0.21 76.7 ± 15.5 (0.90) 103.2 ± 16.4 (0.72) ラット 3M/各投与群絶食ガバペンチンビキサロマー又はセベラマー水溶液及び懸濁液 a，0.5%カルボキシメチルセルロース経口 50 100 血清ガバペンチン単独 1.50 ± 0.00 16.4 ± 2.3 60.5 ± 12.3 ビキサロマー併用 1.33 ± 0.29 22.7 ± 5.3 (1.38) 62.4 ± 12.5 (1.03) 1585-ME-0014 4.2.2.6-10 セベラマー併用 1.83 ± 1.04 15.4 ± 2.0 (0.94) 58.2 ± 6.2 (0.96) 薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。ガバペンチンの Cmax 及び AUC はそれぞれ µg/mL 及び µg·h/mL で示した。括弧内の数値は単独投与時の値に対する比。 a：ガバペンチンは水溶液，ビキサロマー及びセベラマーは懸濁液として投与した。 b：2 例の平均値。 c：ベラパミルは AUC3h，ガバペンチンは AUC6h。 13 2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5.7 薬物動態試験：その他該当する試験はない。 14