タミフルカプセル 75（予防）の資料本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任は、中外製薬株式会社にあります。また、本資料は当該薬剤の適正使用に利用する以外の目的に利用する事は出来ません。中外製薬株式会社目次イ．起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料 1. 起原又は発見の経緯及び開発の経緯･･･････････････････････････････････････････････････････ 1 1-1. 起原又は発見の経緯･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 1 1-2. インフルエンザ対策と管理の必要性････････････････････････････････････････････････････ 1 1-3. リン酸オセルタミビル製剤によるインフルエンザ予防････････････････････････････････････ 3 1-3-1. 本剤予防使用の位置付け及び臨床的意義････････････････････････････････････････････ 3 1-3-2. 本剤の予防使用対象集団･････････････････････････････････････････････････････････ 3 2. Ro64-0796 の開発の経緯･････････････････････････････････････････････････････････････････ 5 2-1. 海外における Ro64-0796 の開発の経緯･･････････････････････････････････････････････････ 5 2-1-1. 非臨床試験･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 5 2-1-2. 海外における臨床試験･･･････････････････････････････････････････････････････････ 6 2-1-2-1. 第Ⅱ相臨床試験（実験的発症抑制試験）･･･････････････････････････････････････ 6 2-1-2-2. 第Ⅲ相臨床試験（自然感染発症抑制試験）･････････････････････････････････････ 6 2-2. 国内における Ro64-0796 の開発の経緯･･････････････････････････････････････････････････ 7 2-2-1. 日本人に対する臨床試験･････････････････････････････････････････････････････････ 8 2-2-1-1. 第Ⅰ相臨床試験（単回投与試験，反復投与試験：プロトコール No.JP15734,JP15735）･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 8 2-2-1-2. 第Ⅲ相臨床試験（インフルエンザ流行期間を通した予防試験：プロトコール No. JV15824）･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 8 2-3. 耐性ウイルス･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 9 2-4. 予防適応の再申請の経緯と妥当性･･････････････････････････････････････････････････････ 9 2-4-1. 予防適応再申請の経緯･･･････････････････････････････････････････････････････････ 9 2-4-2. 再申請の妥当性･････････････････････････････････････････････････････････････････ 9 2-4-2-1. 再申請を支持するデータ･････････････････････････････････････････････････････ 9 2-4-2-2. 海外試験の外挿可能性について･･････････････････････････････････････････････ 10 2-4-3. 予防適応再申請内容････････････････････････････････････････････････････････････ 11 3. 特徴及び有用性････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 14 4. 特許状況･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 16 5. 海外における使用状況･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 16 6. 一般的名称････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 25 7. 同種同効品････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 25 i ニ．急性毒性，亜急性毒性，慢性毒性，催奇形性，その他の毒性に関する資料《総括》･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 39 毒性試験の構成･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 41 《要約》･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 42 1. がん原性････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 43 1-1. マウスを用いた 2 年間がん原性試験･････････････････････････････････････････････････ 43 1-2. ラットを用いた 2 年間がん原性試験･････････････････････････････････････････････････ 44 2. 幼若ラットの単回投与毒性（探索毒性）･････････････････････････････････････････････････ 59 ホ．薬理作用に関する資料《総括》･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 63 薬効薬理試験の構成･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 68 《要約》･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 68 1. ニワトリ感染モデル･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 68 2. フェレットにおける E119V 変異ウイルスの感染性･････････････････････････････････････････ 70 2-1. E119V ウイルスの感染性及び病原性･････････････････････････････････････････････････ 70 2-2. E119V ウイルスの感染性/伝播性････････････････････････････････････････････････････ 74 ヘ．吸収，分布，代謝，排泄に関する資料《総括》･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 79 薬物動態試験の構成･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 88 1. 新たに得られた試験成績及び用法・用量設定根拠･･････････････････････････････････････････ 88 《要約》･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 88 A. 動物における成績･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 88 B. ヒトにおける成績･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 88 1-1. 動物における成績･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 89 1-1-1．分布･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 89 1-1-1-1. マウスにおける Ro64-0796 及び Ro64-0802 の脳中移行性････････････････････････ 89 1-1-1-2. ラットにおける Ro64-0796 及び Ro64-0802 の脳中移行性････････････････････････ 92 1-2. ヒトにおける成績･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 96 1-2-1. 実験的ヒトインフルエンザ A 型に対する予防試験（海外；GS97-802）･････････････････ 96 1-2-2. 実験的ヒトインフルエンザ B 型に対する予防試験（海外；NP15757）･･････････････････ 96 1-2-3. 健康高齢者における反復投与試験（海外；WP15647）････････････････････････････････ 97 1-2-4. 腎機能障害を伴う被験者による反復投与試験（海外；WP15648）･････････････････････ 100 1-2-5. 肝機能障害を伴う被験者による単回投与試験（海外；WP16226）･････････････････････ 104 2. ドライシロップ剤承認時試験成績･･･････････････････････････････････････････････････････ 106 《要約》･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 106 A. 動物における成績･････････････････････････････････････････････････････････････････ 106 B. ヒトにおける成績･････････････････････････････････････････････････････････････････ 106 ii 3. カプセル剤承認時試験成績･････････････････････････････････････････････････････････････ 109 《要約》･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 109 A. 動物における成績･････････････････････････････････････････････････････････････････ 109 B. ヒトにおける成績･････････････････････････････････････････････････････････････････ 110 ト．臨床試験の試験成績に関する資料《総括》････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 113 《要約》････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 115 1. 臨床試験成績･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 121 1-1. 第Ⅰ相臨床試験･･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 121 1-1-1. 日本人における試験成績･･･････････････････････････････････････････････････････ 121 1-1-2. 外国人における試験成績･･･････････････････････････････････････････････････････ 128 1-2. 第Ⅱ相臨床試験･･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 142 1-2-1. 実験的ヒトインフルエンザ A 型に対する予防試験･･････････････････････････････････ 142 1-2-2. 実験的ヒトインフルエンザ B 型に対する予防試験･･････････････････････････････････ 151 1-3. 第Ⅲ相臨床試験･･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 160 1-3-1. 日本人における予防試験･･･････････････････････････････････････････････････････ 160 1-3-2. 外国人における予防試験･･･････････････････････････････････････････････････････ 175 1-4. 耐性ウイルス･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 243 1-4-1. カプセル剤承認時資料の要約････････････････････････････････････････････････････ 243 1-4-2. 耐性ウイルス出現率･･･････････････････････････････････････････････････････････ 243 1-4-3. 国内臨床試験における耐性ウイルス･･････････････････････････････････････････････ 247 2. 臨床試験成績のまとめ･････････････････････････････････････････････････････････････････ 248 2-1. 有効性のまとめ･･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 248 2-1-1. 日本人における有効性のまとめ･･････････････････････････････････････････････････ 248 2-1-2. 外国人における有効性のまとめ･･････････････････････････････････････････････････ 249 2-2. 安全性のまとめ･･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 259 2-2-1. 日本人における安全性のまとめ･･････････････････････････････････････････････････ 259 2-2-2. 外国人における安全性のまとめ･･････････････････････････････････････････････････ 262 2-2-3. 市販後安全性情報･････････････････････････････････････････････････････････････ 331 3. 海外臨床試験成績の外挿･･･････････････････････････････････････････････････････････････ 337 3-1. 日本人と白人の薬物動態比較････････････････････････････････････････････････････････ 337 3-2. ブリッジングに用いた試験･･････････････････････････････････････････････････････････ 339 3-2-1. 日本人に対するブリッジング試験（第Ⅲ相臨床試験）･･････････････････････････････ 340 3-2-2. 臨床推奨用量の妥当性･････････････････････････････････････････････････････････ 341 3-3. ブリッジング試験成績の比較････････････････････････････････････････････････････････ 344 3-3-1. 国内と海外の試験方法及び評価基準の比較････････････････････････････････････････ 344 3-3-2. 予防試験成績の比較･･･････････････････････････････････････････････････････････ 348 3-4. 結論･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 354 iii 効能・効果，用法・用量，使用上の注意（案）及びその設定根拠 1. 効能・効果及びその設定根拠･･･････････････････････････････････････････････････････････ 357 2. 用法・用量及びその設定根拠･･･････････････････････････････････････････････････････････ 361 3. 使用上の注意（案）及びその設定根拠･･･････････････････････････････････････････････････ 364 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ･･････････････････････････････････････････････････････ 369 iv 略語一覧表 ANOVA AUC b.i.d. BA C12 analysis of variance (分散分析) area under the plasma concentration-time curve (濃度－時間曲線下面積） bis in die, twice daily（1日2回） bioavailability (バイオアベイラビリティー，生物学的利用率) concentration 12 h post dose (投与後12時間時の血漿中濃度) CDS CI CLcr CLr Cmax Cmin COAD Core Data Sheet （コアデータシート） confidence interval（信頼区間） creatinine clearance（クレアチニンクリアランス） renal clearance (腎クリアランス） maximum observed plasma concentration（最高濃度） trough plasma concentration（トラフ血漿濃度） chronic obstructive airways disease(慢性閉塞性気道疾患） E119V H274Y HAI抗体価 HPAI I222T I222V IC50 Ki Km ln MDCK細胞 119番目のグルタミン酸がバリンに変換した変異株 274番目のヒスチジンがタイロシンに変換した変異株ヘマグルチニン凝集阻害 highly pathogenic avian influenza(強い病原性を示すトリインフルエンザ） 222番目のイソロイシンがスレオニンに変換した変異株 222番目のイソロイシンがバリンに変換した変異株 50%阻害濃度 Dissociation constant of enzyme reaction（阻害定数） Michaelis constant（Michaelis定数） natural logarithm（自然対数） Madin-Darby canine kidney cells（イヌ腎臓細胞) MSQ Mental Status Questionnaire(精神状態に関する質問書） NADPH o.d. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate once daily（1日1回） R292K 292番目のアルギニンがリジンに変換した変異株 Ro64-0796 Ro64-0802 S9 SaO2 prodrug of neuraminidase inhibitor（Ro64-0796原薬） active neuraminidase inhibitor, metabolite of Ro64-0796(Ro64-0796活性代謝物） 9000 g supernatant (9000 g上清) 動脈血酸素飽和度 standard deviation（標準偏差） effective elimination half-life（蓄積時の推定消失半減期） observed elimination half-life（見かけの消失半減期） 50%組織培養感染濃度（50% tissue culture infective dose) time to maximum observed plasma concentration（最高血漿中濃度到達時間） drug excreted in urine（尿中薬物排泄） Uridine-5'-diphosphate microcurie（マイクロキュリー） SD t1/2 effective t1/2 observed TCID50 tmax Ucum UDP μCi 用語解説本薬本概要書中では原薬であるリン酸オセルタミビルを指す。本薬カプセル剤 (本剤）本概要書中ではリン酸オセルタミビルカプセル剤を指す。本薬ドライシロップ剤本概要書中ではリン酸オセルタミビルドライシロップ剤を指す。実験的ヒトインフルエンザ試験 A型又はB型インフルエンザウイルスを健康成人の鼻腔に接種し，インフルエンザ感染を発症させ，薬剤の効果を検討した試験。海外では治療試験及び予防試験を実施した。オントリートメント期間薬剤投与開始から投与終了後2日までの期間。有害事象の成績は，この期間に発現した事象を1つのグループとしてまとめている。オフトリートメント期間薬剤投与終了後3日目から観察期間終了日までの期間。有害事象の成績は，この期間に発現した事象を1つのグループとしてまとめている。総症状スコア（AUC）インフルエンザウイルス感染による全ての症状（呼吸器系症状，全身系症状の7症状）が改善するまで，症状の程度をAUCで表した(AUC of total symptom score(hr))。感染価（TCID 50 ) 段階希釈した一定量のウイルス材料またはウイルス液を培養細胞に感染させる。通常は4穴の培養細胞に同一段階希釈したウイルス液を添加し，50%（2/4穴）の細胞がウイルス感染陽性を示す希釈段数を持ってTCID50とし，希釈度より元のウイルス液１mL中に含まれる感染性のあるウイルス量として表わす。ウイルス放出期間ウイルスの放出が認められた期間：インフルエンザ患者の鼻・咽頭ぬぐい液中に感染性のあるウイルスが確認される期間（Duration of virus shedding)。ウイルス放出量（AUC）放出されているウイルスの力価（量）：インフルエンザ患者の鼻・咽頭ぬぐい液中の単位容量当たりに含まれる感染性のあるウイルス量 (AUC of virus titer(log 10TCID50・ hours/mL))。 CDS(Core Data Sheet；コアデータシート) 医薬品の製造業者が作成した文書であり，［とりわけ］副作用（ADR)を含むすべての適切な安全性情報からなり，製造業者が，その医薬品が販売されているすべての国において記載することを要請するものである。 ITT(Intent To Treat Population) 治験薬が投与された全症例 ITTI(Intent To Treat Infected Population) ウイルス感染が確認された症例 ITTII(Intent To Treat Index Infected Population) ウイルス感染が確認された初発患者と接触した症例 ITTIINAB(Intent-To-Treat Index Infected Virus Negative at Baseline) ウイルス感染が確認された初発患者と接触し，かつ投与開始時にウイルス感染が確認されない症例 Standard 治験実施計画書適合例 SAP (Safety analysis population) 少なくとも1回の治験薬を投与した安全性解析対象集団 Mental Status Questionnaire 被験者の精神面，認識力を調査するための以下，簡単な質問書。①この町の名前，②ここはどこか？③今日は何日か？④今月は何月か？⑤今年は何年か？⑥年齢は？⑦何年に生まれたか？⑧何月に生まれたか？⑨現在の大統領（首相）の名前は？⑩その前の大統領（首相）の名前は？発症抑制効果本剤の予防効果。数値を示す場合は相対リスク減少率（RRR）を指す。例えば，各群100人の被験者を対象とした予防試験において，プラセボ群及び本剤投与群でそれぞれ10人及び2人のインフルエンザ患者が発症した場合，プラセボ群のインフルエンザ患者発症率は10%で，本剤投与群の発症率は2%である。発症抑制効果は本剤予防投与の有効性を，プラセボ群に対する「相対リスク減少率」で示したものである。これは，(プラセボ群の発症率-本剤投与群の発症率)/(プラセボ群の発症率)で算出される。この例では， (10 - 2) / 10 = 80％となる。なお，発症抑制効果とは，本剤予防投与により100人中80人が有効であった（発症しなかった）ということを意味するものではない。相対リスク減少率（RRR：Relative risk reduction）プラセボ群あるいは非予防投与群の発症率に対する絶対リスク減少率 RRR = １－相対リスク相対リスク (RR： Relative risk) プラセボ群あるいは非予防投与群の発症率に対する本剤予防投与群の発症率絶対リスク減少率（ARR： Absolute risk reduction）プラセボ群あるいは非予防投与群の発症率と本剤予防投与群の発症率との差製造（小分け）１販売名タミフルカプセル 75 ２一般名リン酸オセルタミビル３本質・構造式 O O H3C H2N O H N H H CH3 ・ H PO 3 4 H O H3C CH3 化学名：(-)-(3R,4R,5S)-4-アセトアミド-5-アミノ-3-(1-エチルプロポキシ)シクロヘキセ-1-エン-1-カルボン酸エチルエステル一リン酸塩４申請者名中外製薬株式会社５成分・分量１カプセル中有効成分リン酸オセルタミビル 98.5mg（オセルタミビルとして 75mg）含有６用法・用量 1.治療に用いる場合通常，成人及び体重 37.5kg 以上の小児にはオセルタミビルとして 1 回 75mg を 1 日 2 回，5 日間経口投与する。 2.予防に用いる場合通常，成人及び 13 歳以上の小児にはオセルタミビルとして 1 回 75mg を 1 日 1 回，7～10 日間経口投与する。７効能・効果８備考 A 型又は B 型インフルエンザウイルス感染症及びその予防