1

2.6.4
2.6.4.
2.6.4.1.
薬物動態試験の概要文
薬物動態試験の概要文
まとめ
アデホビルピボキシル（以下、ADV）の吸収、分布、代謝及び排泄を安全性薬理ならびに
毒性試験で用いた CD-1 マウス、SD ラット及びカニクイザルにより検討した。被験物質とし
て経口投与時には ADV 又は 14C-ADV を、静脈内投与時にはアデホビル又は 14C-アデホビル
を使用した。血漿中アデホビル濃度は蛍光 HPLC 法あるいは LC/MS/MS 法により測定し、定
量限界はそれぞれ 0.06 及び 0.005µg/mL であった。薬物動態パラメータは、市販の薬物動態
解析ソフト（WinNonlin®あるいは PCNONLIN®）を用いて、モデルによらない方法により算
出した。
吸
収
マウス、ラット及びサルに ADV を単回経口投与した時、ADV は速やかに吸収され、アデ
ホビルとして体内を循環した。血漿中アデホビル濃度の tmax は約 0.4∼1.5 時間、t1/2 は約 3∼
11 時間であった。ADV 経口投与時のアデホビルのバイオアベイラビリティはラットで約
43%、サルで約 20∼31%であった。また、ADV をマウスに 10∼100mg/kg、ラットに 4∼
37mg/kg 及びサルに 0.2∼5mg/kg を経口投与した時の血漿中アデホビルの Cmax 又は AUC0-∞と
投与量との関係は線形性を示した。
マウス、ラット及びサルに ADV を反復経口投与した時の血漿中アデホビル濃度推移は概
して単回投与時と同程度であったことから、ADV の薬物動態は反復投与により変化しない
と判断した。
マウス、ラット及びサルでの ADV の薬物動態に性差はみられなかった。また、ラットで
の ADV の薬物動態に妊娠による変化は確認されなかった。
分
布
ラットに 14C-ADV を経口投与した時、投与 6 時間後には放射能が広く組織に移行し、消
化管及び腎臓で高く、脳では低かった。また、14C-ADV 経口投与時と 14C-アデホビル静脈内
投与時の放射能の組織内分布は同様であった。放射能の組織内分布に性差はみられなかった。
ラットにおける血液／血漿比は約 0.5 であった。
代
謝
In vitro 試験において、ADV 及びモノ脱エステル体はラット小腸（空腸及び回腸）管腔洗
液中では安定であったが、ラット及びヒト小腸ならびにヒト肝ホモジネート中では速やかに
脱エステル化された。また、ラットに 14C-ADV を経口投与した時の門脈血、血漿、組織及
び尿中にはアデホビルのみが検出された。これらのことから、ADV は小腸管腔内ではほと
んどが代謝を受けずに吸収され、小腸のエステラーゼにより脱エステル化された後、アデホ
ビルとして体内を循環することが推察された。
排
泄
雌雄ラット及びサルに 14C-アデホビルを静脈内投与した時、放射能の 70%以上が尿中に排
泄されたことから、主排泄経路は腎臓を介した尿であると判断した。雌サルに 14C-ADV を
経口投与した時の投与 24 時間後までの尿糞中排泄率はそれぞれ約 19 及び 36%であり、投与
24 時間後の胆汁中放射能は投与量の 0.01%以下であった。
2.6② ‐ p.1
2.6.4
薬物動態試験の概要文
その他の薬物動態試験
P-糖蛋白質（以下、P-gp）ノックアウトマウスの検討により、ADV 及びアデホビルは Pgp の基質ではないことが示唆された。
2.6.4.2.
2.6.4.2.1.
分析法
被験物質
本試験に使用した ADV 及びアデホビルの化学的純度はそれぞれ 98.9%以上及び 99.9%以
上であった。また、14C 標識体としてアデニンの 8 位を 14C 標識した ADV（以下、14CADV）及びアデホビル（以下、14C-アデホビル）を使用した（図 2.6.4-1）。14C-ADV の比放
射能は 4.06∼4.13MBq/mg（55∼56mCi/mmol）、放射化学的純度は 97.9%以上であり、14Cアデホビルの比放射能は 7.18MBq/mg（53mCi/mmol）、放射化学的純度は 98.6%であった。
NH2
NH2
N
N
N
N
*
N
O
O
P
*
O
O
N
O
O
N
N
O
O
P
OH
OH
O
O
アデホビル
アデホビルピボキシル
(ADV)
（*：14C標識位置）
図2.6.4-1
2.6.4.2.2.
2.6.4.2.2.1.
14
C-ADV 及び 14C-アデホビルの化学構造
定量分析
アデホビル
4.2.2.1.1, 4.2.2.1.2, 4.2.2.1.3 及び 4.2.2.1.4
血漿中アデホビル濃度を測定するために蛍光 HPLC 法及び LC/MS/MS 法による 2 種類の定
量法を確立した。血漿中アデホビル濃度測定法のバリデーション結果を 2.6.5.2 に示す。
蛍光 HPLC 法では、クロロアセトアルデヒドの添加により 1,N6-エテノアデノシン誘導体
を生成し、蛍光検出器を装備したイオンペア逆相 HPLC で測定した。本法はマウス、ラット
及びサルの血漿中濃度測定に用いた（定量限界 0.06µg/mL）。
LC/MS/MS 法では、PSA（ethylenediamine-N-propylsilane-bonded silica）カートリッジで抽
出後、LC/MS/MS によりラット及びサルの血漿中濃度を測定した（定量限界 0.005µg/mL）。
2.6.4.2.2.2.
放射能及び代謝物
血漿、尿、糞及び組織中放射能は試料を燃焼後、液体シンチレーションカウンターで測定
した。糞及び組織はホモジナイズ後、血漿及び尿には直接、β-グリセロールリン酸（アルカ
リホスファターゼ阻害薬）、アプロチニン及びロイペプチン（プロテアーゼ阻害薬）、オル
2.6② ‐ p.2
2.6.4
薬物動態試験の概要文
トバナジン酸ナトリウム（非特異的ホスファターゼ阻害薬）、フッ化ナトリウムならびに
0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液を添加し、放射能検出器を備えたイオン交換
HPLC 法により ADV 及び代謝物濃度を測定した。
安定性
2.6.4.2.2.3.
4.2.2.1.3 及び 4.2.2.1.4
血漿中にアデホビルを添加し、−20℃で 70 日間（ラット）、22 日間（サル）あるいは室
温で 67.9 時間（ラット及びサル）保存した時、アデホビルはいずれの条件においても安定
であった。また、−20℃での凍結及び融解を 3 回繰り返してもアデホビルは安定であった。
2.6.4.2.3.
薬物動態パラメータの定義
薬物動態パラメータは、市販の薬物動態解析ソフトである WinNonlin®（Version 1.1、2.1
又は 3.1）あるいは PCNONLIN®（Version 4.1）を使用して、モデルによらない方法により算
出した。Cmax 及び tmax は実測値を用いた。t1/2 は血漿中濃度−時間曲線の消失相を線形回帰す
ることにより求めた消失速度定数（以下、Kel）で log2 を除して算出した。AUC0-t は台形法
により、AUC0-∞は AUC0-t 及び AUCt-∞の和により算出した。なお、AUCt-∞は最終測定可能時
点の濃度を Kel で除して算出した。CL は投与量を AUC0-∞で除して算出した。ADV 経口投与
時のアデホビルの F は、経口投与時の投与量で補正した AUC0-∞をアデホビル静脈内投与時
の AUC0-∞で除して算出した。Vz は CL に平均滞留時間（以下、MRT）を乗ずることにより
求めた。MRT はモーメント解析した AUC0-∞を AUC0-∞で除して算出した。なお、CL 及び F
を算出する際は ADV の投与量を 0.545 倍（分子量：ADV；501.47、アデホビル；273.19）し、
アデホビルとしての投与量に換算した。
2.6.4.3.
吸
収
CD-1 マウス、SD ラット及びカニクイザルに ADV 又はアデホビルを単回及び反復投与し
た時の吸収を検討した（表 2.6.4-1）。
表2.6.4-1
ADV の薬物動態試験一覧（吸収）
動物種
試験の種類
投与方法
マウス
反復投与
po
単回投与
po
iv
po
ラット
反復投与
妊娠ラット
サル
反復投与
単回投与
反復投与
Gilead：Gilead Sciences (米国)、
po
po
iv
po
iv
po
性
別
♂
♀
♂
♂♀
♂
♀
♀
♂♀
♂♀
投与量
(mg/kg/日)
10, 30, 100
100
18
10#
4, 12, 37
0.4, 2, 10
10
投与期間
実施施設
資料番号
13 週間
Gilead
4.2.2.2.1
単
回
Gilead
4.2.2.2.2
14 日間
Gilead
4.2.2.2.3
26 週間
Gilead
4.2.2.2.4
6.25, 25
Gilead
4.2.2.2.5
10 日間
2.5#, 10#
0.2, 1, 5
4.2.2.2.6
単回
1#
1, 5, 25
Gilead
4.2.2.2.7
12 週間
(米国)、#：アデホビルとしての投与量
2.6② ‐ p.3
2.6.4
薬物動態試験の概要文
マウス
2.6.4.3.1.
4.2.2.2.1
雄マウスに ADV の 10、30 及び 100mg/kg/日、雌に 100mg/kg/日をそれぞれ 13 週間反復経
口投与した時の薬物動態を検討した。投与 1 及び 90 日目の血漿中アデホビル濃度推移を図
2.6.4-2に、薬物動態パラメータを表 2.6.4-2に示す。
雄に 10、30 及び 100mg/kg/日を投与した時の投与 1 日目の tmax は 0.5∼1.0 時間、Cmax はそ
れぞれ 0.310、0.855 及び 3.28µg/mL、AUC0-∞はそれぞれ 2.38、5.03 及び 15.9µg･hr/mL であっ
た。t1/2 は 6.19∼6.79 時間であった。雌に 100mg/kg/日を投与した時の Cmax は 4.80µg/mL、
AUC0-∞は 13.0µg･hr/mL であった。
雄に 10、30 及び 100mg/kg/日を投与した時の投与 90 日目の tmax は 0.5∼1.0 時間、Cmax は
それぞれ 0.300、1.39 及び 6.32µg/mL、AUC0-24 はそれぞれ 2.64、6.80 及び 21.1µg･hr/mL であ
った。t1/2 は 4.35∼6.85 時間であった。雌に 100mg/kg/日を投与した時の Cmax は 6.90µg/mL、
AUC0-24 は 22.4µg･hr/mL であった。
以上のことから、ADV は経口投与後、速やかに吸収され、アデホビルとして体内を循環
すると考えた。Cmax 及び AUC は投与量増加の割合に応じて増加し、線形性を示した
（Cmax；相関係数：0.9992、Y 切片：-0.0784、Y 切片の 95%信頼区間：-1.108∼0.951、
AUC；相関係数：0.9996、Y 切片：0.6979、Y 切片の 95%信頼区間：-2.475∼3.870）。投与 1
日目に比べて投与 90 日目では Cmax 及び AUC が 50∼80%増加したが、投与 1 日目 24 時間後
の血漿中アデホビル濃度と投与 90 日目の投与前値とは同程度であり、血漿中アデホビルの
消失速度は投与量により変化しなかったことから、反復投与による明らかな蓄積はないと判
断した。また、血漿中アデホビル濃度推移に性差はみられなかった。
1日目
90日目
10
血漿中濃度 ( g/mL)
血漿中濃度 ( g/mL)
10
1
0.1
0.01
♀ 100 mg/kg/ 日
♂ 100 mg/kg/ 日
♂ 30 mg/kg/ 日
♂ 10 mg/kg/ 日
1
0.1
0.01
0
4
8
12
16
20
24
0
4
8
投与後時間 (hr)
12
16
20
24
投与後時間 (hr)
平均値 (各時点 n=2)
図2.6.4-2
マウスに ADV 10、30 及び 100mg/kg/日を 90 日間反復経口投与した時の
血漿中アデホビル濃度推移
4.2.2.2.1 の図 1 及び 2 を修飾
2.6② ‐ p.4
2.6.4
表2.6.4-2
薬物動態試験の概要文
マウスに ADV 10、30 及び 100mg/kg/日を 90 日間反復経口投与した時の
アデホビルの薬物動態パラメータ
4.2.2.2.1 の表 5 及び 6 を修飾
#1
t1/2
CL/F#2
AUC
投与量投与期間
Cmax
tmax
(hr)
(L/hr/kg)
(µg･hr/mL)
(hr)
(µg/mL)
(mg/kg/日)
(日)
1
0.310
0.5
2.38
6.79
2.29
10
90
0.300
1.0
2.64
6.85
2.07
1
0.855
1.0
5.03
6.30
3.25
♂
30
90
1.39
0.5
6.80
5.69
2.41
1
3.28
0.5
15.9
6.19
3.43
100
90
6.32
0.5
21.1
4.35
2.58
1
4.80
0.5
13.0
3.49
4.20
100
♀
90
6.90
0.5
22.4
3.97
2.43
#1：1 日目；AUC0-∞ 、90 日目；AUC0-24、#2：90 日目；CLss/F、各時点 (n=2) の平均値より算出
性別
2.6.4.3.2.
2.6.4.3.2.1.
2.6.4.3.2.1.1.
Vz/F
(L/kg)
22.4
20.4
29.5
19.7
30.6
16.2
21.2
13.9
ラット
経口投与
単回投与
4.2.2.2.2
雄ラットに ADV の 18mg/kg を単回経口投与した時の薬物動態を検討した。血漿中アデホ
ビル濃度推移を図 2.6.4-3に示す。
血漿中アデホビル濃度の tmax は 1 時間、Cmax は 0.45µg/mL、AUC0-∞は 2.95µg･hr/mL、F（ア
デホビル静脈内投与時の AUC0-∞に対する割合、2.6.4.3.2.2参照）は 42.6%であった。
血漿中濃度 ( g/mL)
1
0.1
0.01
0
2
4
6
8
投与後時間 (hr)
10
12
平均値±標準偏差 (各時点 n=3)
図2.6.4-3
ラットに ADV 18mg/kg を単回経口投与した時の血漿中アデホビル濃度推移
4.2.2.2.2 の図 2 を修飾
2.6.4.3.2.1.2.
反復投与
4.2.2.2.3 及び 4.2.2.2.4
雌雄ラットに ADV の 4、12 及び 37mg/kg/日を 14 日間反復経口投与した時の薬物動態を検
討した。血漿中アデホビル濃度推移を図 2.6.4-4に、薬物動態パラメータを表 2.6.4-3に示す。
2.6② ‐ p.5
2.6.4
薬物動態試験の概要文
雄の 4、12 及び 37mg/kg/日群では投与 14 日目の血漿中アデホビル濃度は 0.5∼2.0 時間後
に Cmax に達し、その値はそれぞれ 0.112、0.289 及び約 1.65µg/mL、AUC0-24 はそれぞれ 0.697、
約 2.10 及び約 7.46µg･hr/mL であった。投与量で除した Cmax 及び AUC には投与期間による
増加が認められなかったことから（2 元配置分散分析）、反復投与による蓄積性はないと判
断した。ADV 投与後のアデホビルの Cmax 及び AUC は投与量増加の割合に応じて増加し、線
形性を示した（表 2.6.4-4）。また、いずれの投与群においても血漿中アデホビル濃度推移に
性差はみられなかった。
1日目
10
血漿中濃度 (µg/mL)
血漿中濃度 (µg/mL)
♂
♀
♂
♀
♂
♀
14日目
10
1
0.1
0.01
0.001
1
37 mg/kg/日
37 mg/kg/日
12 mg/kg/日
12 mg/kg/日
4 mg/kg/日
4 mg/kg/日
0.1
0.01
0.001
0
4
8
12
16
20
24
0
4
8
投与後時間 (hr)
12
16
20
24
投与後時間 (hr)
平均値±標準偏差 (各時点 n=3)
図2.6.4-4
ラットに ADV 4、12 及び 37mg/kg/日を 14 日間反復経口投与した時の
血漿中アデホビル濃度推移
4.2.2.2.3 の図 1 及び 3 を一部改変
表2.6.4-3
ラットに ADV 4、12 及び 37mg/kg/日を 14 日間反復経口投与した時の
アデホビルの薬物動態パラメータ
4.2.2.2.3 の表 13 及び 14 を修飾
性別
♂
♀
投与量投与期間
(mg/kg/日)
(日)
1
4
14
1
12
14
1
37
14
1
4
14
1
12
14
1
37
14
#
Cmax
(µg/mL)
tmax
(hr)
AUC
(µg･hr/mL)
t1/2
(hr)
Vz/F
(L/kg)
CL/F
(L/hr/kg)
0.136
0.112
0.306
0.289
0.759
1.648
0.113
0.154
0.325
0.549
1.128
1.250
1.00
2.00
1.00
0.50
0.50
1.00
0.50
0.50
0.50
0.50
0.50
0.50
0.669
0.697
2.071
2.096
5.443
7.462
0.627
0.760
2.177
1.695
4.593
5.238
4.84
8.24
5.43
5.79
7.58
5.73
4.07
4.44
10.5
8.89
5.37
4.54
22.737
37.175
24.718
26.035
40.466
22.317
20.371
NC
45.363
49.474
33.987
25.215
3.257
3.126
3.156
3.118
3.703
2.701
3.473
NC
3.003
3.857
4.388
3.848
NC：算出不可、#：1 日目；AUC0-∞ 、14 日目；AUC0-24、各時点 (n=3) の中央値より算出
2.6② ‐ p.6
2.6.4
表 2.6.4-4
薬物動態試験の概要文
ラットに ADV を単回及び 14 日間反復経口投与した時の Cmax 及び AUC と
投与量との線形性
性別
単回投与
反復投与
♂
♀
♂
♀
相関係数#
Cmax
Y 切片 (95%信頼区間)
相関係数#
AUC
Y 切片 (95%信頼区間)
0.9995
0.9994
0.9917
0.9917
0.070 (-0.105∼0.245)
-0.0271 (-0.341∼0.287)
-0.1723 (-1.974∼1.629)
0.0861 (-1.106∼1.278)
0.9985
0.9866
0.9993
0.9994
0.2132 (-2.043∼2.469)
0.4419 (-4.985∼5.869)
-0.2440 (-2.466∼1.978)
0.1416 (-1.247∼1.530)
#：回帰線の相関係数
雄ラットに ADV の 0.4、2 及び 10mg/kg/日、雌に 10mg/kg/日を 26 週間反復経口投与した
時の薬物動態を検討した。10mg/kg/日群での薬物動態パラメータを表 2.6.4-5に示す。
雄の 0.4mg/kg/日群では全時点で、2mg/kg/日群でもほとんどの時点で血漿中アデホビル濃
度は定量限界（0.06µg/mL）未満であった。
10mg/kg/日群の tmax は雌雄いずれにおいても 1 時間であった。1 週目に比べて 26 週間反復
投与により雄の Cmax は 58%、AUC は 11%増加し、雌の Cmax は 56%、AUC は 54%増加した
が、反復経口投与した時の最終投与前値は、いずれも定量限界未満であり、t1/2 に投与期間
による増加はみられなかったことから、反復投与による明らかな蓄積はないと判断した。ま
た、血漿中アデホビル濃度推移に性差はみられなかった。
表2.6.4-5
ラットに ADV 10mg/kg/日を 26 週間反復経口投与した時のアデホビルの
薬物動態パラメータ
4.2.2.2.4 の表 11 を修飾
性別
♂
♀
投与期間
(週)
1
12
26
1
12
26
Cmax
(µg/mL)
tmax
(hr)
AUC#
(µg･hr/mL)
t1/2
(hr)
0.284
0.360
0.450
0.323
0.295
0.503
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.51
1.43
1.68
1.27
2.10
1.96
6.65
2.39
3.49
3.39
5.74
4.89
#：1 週目；AUC0-∞、12 及び 26 週目；AUC0-24、各時点 (n=2) の平均値より算出
2.6.4.3.2.2.
静脈内投与
4.2.2.2.2
雄ラットにアデホビルの 10mg/kg を単回静脈内投与した時の薬物動態を検討した。血漿中
アデホビル濃度推移を図 2.6.4-5に示す。
血漿中アデホビル濃度は 2 相性を示して消失し、最終相の t1/2 は 3.14 時間、AUC0-∞は
6.92µg･hr/mL、CL は 1.44L/hr/kg であった。
2.6② ‐ p.7
2.6.4
薬物動態試験の概要文
血漿中濃度 ( g/mL)
100
10
1
0.1
0.01
0
2
4
6
8
投与後時間 (hr)
平均値±標準偏差 (各時点 n=3)
図2.6.4-5
ラットにアデホビル 10mg/kg を単回静脈内投与した時の
血漿中アデホビル濃度推移
4.2.2.2.2 の図 1 を一部改変
2.6.4.3.3.
妊娠ラット
4.2.2.2.5
妊娠 6 日目のラットに ADV の 6.25 及び 25mg/kg/日を 10 日間経口投与あるいはアデホビ
ルの 2.5 及び 10mg/kg/日を 10 日間静脈内投与した時の薬物動態を検討した。薬物動態パラ
メータを表 2.6.4-6に示す。
ADV を経口投与した時のアデホビルの Cmax 及び AUC は投与量増加に伴って増加し、F は
29.6∼48.1%であった。また、アデホビルを静脈内投与した時の C0 及び AUC は投与量増加
に伴って増加し、10mg/kg/日投与時の t1/2 は 1.46∼1.98 時間であった。
アデホビル静脈内投与時あるいは ADV 経口投与時の血漿中アデホビル濃度に妊娠ラット
と非妊娠ラット（2.6.4.3.2参照）で大きな差がなかったことから、ADV の薬物動態は妊娠に
より変化しないことが示唆された。
表2.6.4-6
妊娠ラットに ADV を 10 日間経口投与あるいはアデホビルを 10 日間静脈内
投与した時のアデホビルの薬物動態パラメータ
4.2.2.2.5 の表 4 を修飾
投与物質
ADV
アデホビル
投与経路
経
口
静脈内
投与量
投与期間
(mg/kg/日)
(日)
1
6.25
10
1
25
10
1
2.5
10
1
10
10
Cmax
(µg/mL)
tmax
(hr)
AUC
(µg･hr/mL)
t1/2
(hr)
F#5
(%)
0.262
0.374
1.58
1.20
13.4#1
9.8#1
31.6#1
35.3#1
0.5
0.5
1.0
1.0
-
0.82#2
1.33#2
4.76#3
3.71#3
2.58#4
2.91#4
7.98#3
11.50#3
NC
NC
3.56
3.39
NC
NC
1.46
1.98
29.6
48.1
43.4
33.7
-
#1：C0、#2：AUC0-12、#3：AUC0-∞、#4：AUC0-6、
#5：10mg/kg を静脈内投与時の投与 1 日目の AUC により算出
NC：算出不可、各時点 (n=2) の平均値より算出
2.6② ‐ p.8
2.6.4
2.6.4.3.4.
2.6.4.3.4.1.
2.6.4.3.4.1.1.
サ
薬物動態試験の概要文
ル
経口投与
単回投与
4.2.2.2.6
雌雄サルに ADV の 0.2、1 及び 5mg/kg を経口投与した時の薬物動態を検討した。血漿中
アデホビル濃度推移を図 2.6.4-6に、薬物動態パラメータを表 2.6.4-7に示す。
ADV を経口投与した時、投与 15 分後から血漿中にアデホビルが検出され、tmax が約 0.4∼
1.5 時間であったことから、ADV の吸収及びアデホビルへの代謝は速やかであることが示さ
れた。雄では 0.2、1 及び 5mg/kg 群のアデホビルの Cmax はそれぞれ 0.008、0.069 及び
0.250µg/mL、1 及び 5mg/kg 群の AUC0-∞はそれぞれ 0.186 及び 0.635µg･hr/mL であった。Cmax
及び AUC は投与量増加の割合に応じて増加し、線形性を示した（雄 Cmax；相関係数：
0.9961、Y 切片：0.0083、Y 切片の 95%信頼区間：-0.023∼0.039、雌 Cmax；相関係数：0.9974、
Y 切片：-0.0158、Y 切片の 95%信頼区間：-0.050∼0.018、雌雄の投与量で除した AUC；2 元
配置分散分析）。1 及び 5mg/kg 群の F は 20.1∼30.6%であった。また、血漿中アデホビル濃
度推移に性差はみられなかった。
♂
10
1 mg/kg, iv
♀
10
血漿中濃度 (µg/mL)
血漿中濃度 (µg/mL)
5 mg/kg, po
1
0.1
0.01
0.001
1 mg/kg, po
1
0.2 mg/kg, po
0.1
0.01
0.001
0
4
8
12
投与後時間 (hr)
0
4
8
12
投与後時間 (hr)
平均値±標準偏差 (n=3)
図2.6.4-6
サルに ADV 0.2∼5mg/kg を単回経口投与あるいはアデホビル 1mg/kg を
単回静脈内投与した時の血漿中アデホビル濃度推移
4.2.2.2.6 の表 1∼4 より作成
2.6② ‐ p.9
2.6.4
表2.6.4-7
薬物動態試験の概要文
サルに ADV 0.2∼5mg/kg を単回経口投与あるいはアデホビル 1mg/kg を
単回静脈内投与した時のアデホビルの薬物動態パラメータ
4.2.2.2.6 の表 5∼8 より作成
投与物質投与経路性別
投与量
(mg/kg)
0.2
1
5
0.2
1
5
1
1
Cmax
(µg/mL)
tmax
(hr)
AUC0-∞
(µg･hr/mL)
NC
0.186 ± 0.006
0.635 ± 0.126
NC
0.166 ± 0.048
0.699 ± 0.187
1.12 ± 0.215
1.28 ± 0.754
t1/2
(hr)
Vz/F#1
(L/kg)
0.008#3
0.5#3
NC
NC
0.069 ± 0.019 0.67 ± 0.28
3.21 ± 1.37
13.4 ± 2.96
0.250 ± 0.050 0.42 ± 0.14
3.91 ± 0.762 25.7 ± 10.9
ADV
経口
NC
NC
0.009 ± 0.001 1.17 ± 0.70
♀
0.038 ± 0.015 1.50 ± 2.17
3.47 ± 1.08
20.7 ± 7.03
0.323 ± 0.057 0.42 ± 0.14
5.29 ± 2.48
28.9 ± 6.56
アデホ
♂
2.40 ± 0.472 0.083 ± 0.000
1.01 ± 0.149 0.690 ± 0.266
静脈内
ビル
♀
2.59 ± 0.886 0.083 ± 0.000
1.50 ± 0.511 0.928 ± 0.356
定量限界：0.005µg/mL、平均値±標準偏差 (n=3)
#1：静脈内投与では Vss を示す、#2：静脈内投与では CL を示す、#3：平均値 (n=2)、NC：算出不可
♂
CL/F#2
(L/hr/kg)
F
(%)
NC
2.99 ± 0.731
4.42 ± 0.989
NC
3.87 ± 0.924
4.06 ± 0.947
0.921 ± 0.344
0.973 ± 0.505
NC
30.6
20.9
NC
21.0
20.1
-
反復投与
2.6.4.3.4.1.2.
4.2.2.2.7
雌雄サルに ADV の 1、5 及び 25mg/kg/日を 12 週間反復経口投与した時の薬物動態を検討
した。25mg/kg/日群の投与 1、25、53 及び 84 日目の薬物動態パラメータを表 2.6.4-8に示す。
1mg/kg/日群での血漿中アデホビル濃度は、ほとんどの時点で定量限界（0.06µg/mL）未満
であった。5mg/kg/日群では、投与 1 日目の Cmax は雄で 0.205µg/mL、雌で 0.258µg/mL、投与
84 日目ではそれぞれ 0.190 及び 0.201µg/mL であったが、投与 4 時間後以降は、いずれの個
体も定量限界（0.06µg/mL）未満であったため、AUC は算出できなかった。25mg/kg/日群で
は、投与 1 日目の Cmax は雄で 2.14µg/mL、雌で 1.57µg/mL であり、AUC0-24 は雄で 5.67µg･
hr/mL、雌で 5.59µg･hr/mL であった。投与 84 日目の Cmax は雄で 1.59µg/mL、雌で
0.855µg/mL であり、AUC0-24 は雄で 6.17µg･hr/mL、雌で 5.55µg･hr/mL であった。
投与 1 日目と 25 日目以降の 5 及び 25mg/kg/日群での Cmax ならびに 25mg/kg/日群の AUC
は同程度であった。25mg/kg/日群での雌の Cmax は雄よりも低く、tmax は遅かったが、雌雄の
AUC は同程度であった。
表2.6.4-8
サルに ADV 25mg/kg/日を 84 日間反復経口投与した時のアデホビルの
薬物動態パラメータ
4.2.2.2.7 の表 17∼24 を改変
性別
♂
♀
投与期間
例数
(日)
1
25
53
84
1
25
53
84
8
8
6
6
8
8
6
6
Cmax
(µg/mL)
2.14 ± 1.11
1.96 ± 0.367
1.34 ± 0.720
1.59 ± 0.571
1.57 ± 0.844
1.10 ± 0.514
1.20 ± 0.416
0.855 ± 0.367
tmax
(hr)
AUC*
(µg･hr/mL)
t1/2
(hr)
0.786 ± 0.567
0.625 ± 0.231
1.08 ± 0.492
0.750 ± 0.274
1.13 ± 1.19
1.44 ± 0.623
1.08 ± 0.492
1.67 ± 0.516
5.67 ± 1.20
5.36 ± 0.944
4.95 ± 1.36
6.17 ± 1.22
5.59 ± 1.67
4.80 ± 1.52
5.87 ± 1.67
5.55 ± 1.84
5.51 ± 0.743
6.73 ± 5.38
3.53 ± 1.28
6.03 ± 2.17
6.23 ± 2.98
6.90 ± 2.61
5.28 ± 1.73
6.58 ± 1.83
*：1 日目；AUC0-∞ 、25、53 及び 84 日目；AUC0-24、平均値±標準偏差
2.6② ‐ p.10
2.6.4
薬物動態試験の概要文
静脈内投与
2.6.4.3.4.2.
4.2.2.2.6
雌雄サルにアデホビルの 1mg/kg を静脈内投与した時の薬物動態を検討した。血漿中アデ
ホビル濃度推移を図 2.6.4-6に、薬物動態パラメータを表 2.6.4-7に示す。
雄での血漿中アデホビル濃度は最初の測定時点である投与 5 分後には約 2.40µg/mL であり、
その後、2 相性を示して消失した。最終相の t1/2 は約 1 時間であった。AUC0-∞は約 1.12µg･
hr/mL、CL は約 0.92L/hr/kg、Vz は 0.690L/kg であった。また、血漿中アデホビル濃度推移に
性差はみられなかった。
2.6.4.4.
分
布
14
SD ラットに C-ADV を単回経口及び 14C-アデホビルを静脈内投与した時の放射能の組織
内分布を検討した（表 2.6.4-9）。
表2.6.4-9
ADV の薬物動態試験一覧（分布）
動物種
試験の種類
投与方法
ラット
単回投与時の
組織内分布
po
iv
po
ラット
血球中への移行
Gilead：Gilead Sciences (米国)
投与量
(mg/kg)
投与期間
実施施設
資料番号
♂♀
18
10#
単回
Gilead
4.2.2.3.1
4.2.2.3.2
♂♀
18
単回
Gilead
4.2.2.3.1
性
別
(米国)
#：アデホビルとしての投与量
2.6.4.4.1.
2.6.4.4.1.1.
組織内分布試験
ラット
4.2.2.3.1 及び 4.2.2.3.2
14
雌雄ラットに C-ADV の 18mg/kg を単回経口投与又は 14C-アデホビルの 10mg/kg を単回
静脈内投与した時の投与 6 時間後の組織内放射能分布を検討した（表 2.6.4-10）。
経口投与した時の放射能は、広く組織に分布した。放射能の大部分は消化管にみられ、十
二指腸（約 55∼65µg eq./g）で最も高く、脳（0.1µg eq./g 以下）では低かった。腎臓中濃度
は約 12∼15µg eq./g、肝臓中濃度は約 2µg eq./g であった。また、放射能の組織内分布に性差
はみられなかった。
静脈内投与した時の放射能は、腎臓、盲腸、小腸及び肝臓で高く、脳、精巣及び骨格筋で
は低かった。また、静脈内投与した時の放射能の組織内分布は 14C-ADV を経口投与した時
と同様な傾向を示した。
2.6② ‐ p.11
2.6.4
薬物動態試験の概要文
ラットに 14C-ADV 18mg/kg を経口投与及び 14C-アデホビル 10mg/kg を
表2.6.4-10
静脈内投与した時の投与 6 時間後の組織内放射能
4.2.2.3.1 の補遺 C 及び 4.2.2.3.2 の表 5 を修飾
組
織
血漿
血液
脳
胸腺
心臓
肺
肝臓
膵臓
脾臓
腎臓
副腎
骨格筋
精巣
卵巣
子宮
膀胱
腸間膜リンパ節
胃
十二指腸
小腸
空腸
回腸
盲腸
大腸
結腸
直腸
組織内放射能 (µg eq./g あるいはµg eq./mL)
経口投与 (18mg/kg)
静脈内投与 (10mg/kg)
♂
♀
♂
♀
0.27 ± 0.03
0.31 ± 0.04
0.14 ± 0.04
0.14 ± 0.02
0.02 ± 0.01
0.02 ± 0.00
0.1 ± 0.0
0.1 ± 0.1
0.27 ± 0.04
0.36 ± 0.04
1.3 ± 1.6
0.2 ± 0.1
#3
0.14 ± 0.01
0.19 ± 0.02
0.4 ± 0.4
0.4 ± 0.2
0.39 ± 0.10
0.35 ± 0.07
0.3 ± 0.1
0.5 ± 0.5
4.14 ± 0.73
2.40 ± 0.54
2.1 ± 0.9
1.5 ± 0.3
#2
0.36 ± 0.10
0.40 ± 0.09
3.9
0.9 ± 1.2
1.6 ± 1.6
1.1 ± 0.9 #3
20.61 ± 1.89
16.74 ± 1.75
11.9 ± 2.4
15.4 ± 5.2
0.45 ± 0.45
0.37 ± 0.18
0.6 #1
1.5 ± 1.2 #3
0.06 ± 0.02
0.05 ± 0.02
0.4 ± 0.3
0.6 ± 0.3
0.04 ± 0.01
0.2 ± 0.1
#3
2.7 ± 3.1
0.13 ± 0.01
1.2 ± 0.9
28.7 #2
11.8 ± 16.8 #3
0.40 ± 0.03
0.26 ± 0.09
0.12 ± 0.03
0.15 ± 0.02
6.0 ± 4.8
4.5 ± 2.4
65.5 ± 26.8
54.8 ± 12.7
2.40 ± 2.09
4.48 ± 3.85
36.6 ± 13.1
50.3 ± 11.0
36.5 ± 10.0
39.8 ± 12.8
6.33 ± 5.46
7.74 ± 7.46
35.9 ± 38.1
26.5 ± 17.8
2.8 ± 2.3
7.3 ± 10.1
2.07 ± 1.37
1.48 ± 1.04
1.3 ± 1.4
3.5 ± 1.6
-：実施せず、#1：n=1、#2：n=2、#3：n=3、平均値±標準偏差 (n=4)
2.6.4.4.2.
血球中への移行
4.2.2.3.1
14
雌雄ラットに C-ADV の 18mg/kg を単回経口投与した時、投与 6 時間後の放射能の血液
／血漿比は、雄で 0.51、雌で 0.46 であった。
2.6.4.5.
代
謝
ADV の代謝を in vitro 及び in vivo 試験により検討した（表 2.6.4-11）。
2.6② ‐ p.12
2.6.4
表2.6.4-11
ADV の薬物動態試験一覧（代謝）
動物種
試験の種類
投与方法
ラット
ヒト
In vitro 試験
in vitro
門脈血中代謝物
血液、組織、
尿中代謝物
血漿中代謝物
血液、組織、
尿中代謝物
po
po
iv
po
po
ラット
サル
iv
薬物動態試験の概要文
投与量
(mg/kg)
投与期間
実施施設
資料番号
-
10µg/mL
-
Gilead
4.2.2.4.1
♂
単回
Gilead
4.2.2.4.2
単回
Gilead
4.2.2.3.1
♂♀
♀
18
18
10#
8, 75
18
30 日間
Gilead
4.2.2.4.3
♂♀
10#
単回
Gilead
4.2.2.4.4/ref
性
別
♂♀
Gilead：Gilead Sciences (米国)
#：アデホビルとしての投与量
2.6.4.5.1.
In vitro 試験
4.2.2.4.1
ラット小腸（空腸及び回腸）管腔洗液、ラット小腸ホモジネート、ラット血漿、ヒト小腸
ホモジネート、ヒト血漿及びヒト肝ホモジネート中での ADV 及びモノ脱エステル体の安定
性を試料中に添加した ADV あるいはモノ脱エステル体が半量となる時間（以下、t1/2）によ
り評価した（表 2.6.4-12）。
ADV の t1/2 はラット小腸管腔洗液中では 50 分であったことから、小腸管腔内では安定で
あると考えられた。一方、小腸ホモジネート、肝ホモジネート及び血漿中では速やかに代謝
された（t1/2<10 分）。モノ脱エステル体は、小腸管腔洗液及び血漿中では安定であった
（t1/2≥40 分）が、小腸ホモジネート及び肝ホモジネート中では比較的速やかに代謝された
（t1/2=約 10∼30 分）。
これらのことから、ADV は経口投与後、小腸管腔内ではほとんどが代謝を受けずに吸収
され、主に小腸及び肝臓中のエステラーゼによりモノ脱エステル体を経て、アデホビルに変
換されることが示唆された。
表2.6.4-12
ADV 及びモノ脱エステル体のラット及びヒト生体試料中での安定性
4.2.2.4.1 の表 1 を一部改変
t1/2 (分)
被験物質
ADV
モノ脱エステル体
2.6.4.5.2.
2.6.4.5.2.1.
小腸管腔洗液
ラット
50
40
小腸ホモジネート
ラット
ヒト
<1
<1
12.5
28
血漿
ラット
<10
>60
ヒ
ト
3
>60
肝ホモジネート
ヒト
<1
27
ラット
門脈血中代謝物
4.2.2.4.2
14
門脈内にカニュレーションした雄ラットに C-ADV の 18mg/kg を単回経口投与し、投与 2
時間後までの門脈血及び循環血中の代謝物を検討した。
2.6② ‐ p.13
2.6.4
薬物動態試験の概要文
門脈血中には最初の採血時点である投与 5 分後にアデホビルが検出されたが、ADV 及び
モノ脱エステル体は検出されなかった。それ以降の門脈血及び循環血中でもアデホビルのみ
が検出された。
血液、組織及び尿中代謝物
2.6.4.5.2.2.
4.2.2.3.1
14
雌雄ラットに C-ADV の 18mg/kg を単回経口投与し、投与 6 時間後の血漿、血液、組織
及び尿中の代謝物を検討した。
いずれの試料からもアデホビルのみが検出された。
サ
2.6.4.5.3.
ル
血漿中代謝物
2.6.4.5.3.1.
4.2.2.4.3
雌雄サルに ADV の 8 及び 75mg/kg/日を 30 日間反復経口投与した時の投与 1 及び 30 日目
の血漿中 ADV、モノ脱エステル体及びアデホビルを測定した。
8mg/kg/日群では投与 0.5∼2 時間後の 1∼2 時点でアデホビルが検出されたが、ADV 及び
モノ脱エステル体は全ての時点で検出されなかった。75mg/kg/日群では投与 0.5∼6 時間後の
血漿中には雌雄いずれもアデホビルのみが検出され、ADV 及びモノ脱エステル体は検出さ
れなかった。
血液、組織及び尿中代謝物
2.6.4.5.3.2.
4.2.2.4.4/ref
14
14
雌サルに C-ADV の 18mg/kg を単回経口投与あるいは雌雄サルに C-アデホビルの
10mg/kg を単回静脈内投与し、投与 24 時間後の血漿、血液、組織及び尿中の代謝物を検討
した。
いずれの試料からもアデホビルのみが検出された。
推定代謝経路
2.6.4.5.4.
ADV は小腸のエステラーゼにより、リン酸エステル結合が開裂し、モノ脱エステル体を
経て、アデホビルに代謝される（図 2.6.4-7）。
NH2
N
N
N
N
N
O
NH2
NH2
O
O
P O
O
O
O
エステラーゼ
N
N
N
N
O
O
P O
OH
O
O
エステラーゼ
N
N
N
O
O
アデホビルピボキシル
(ADV)
モノ脱エステル体
図2.6.4-7
ADV の推定代謝経路
2.6② ‐ p.14
アデホビル
O
P OH
OH
2.6.4
排
2.6.4.6.
薬物動態試験の概要文
泄
SD ラット及びカニクイザルに ADV 又はアデホビルを単回投与した時の放射能の尿糞中排
泄を検討した（表 2.6.4-13）。
表2.6.4-13
ADV の薬物動態試験一覧（排泄）
動物種
試験の種類
投与方法
ラット
尿糞中排泄
尿中排泄
サル
尿糞中排泄
iv
iv
po
iv
性
別
♂♀
♂
♀
♂♀
投与量
(mg/kg)
10#
10#
18
10#
投与期間
実施施設
資料番号
単回
単回
Gilead
4.2.2.3.2
4.2.2.5.1
単回
Gilead
4.2.2.4.4/ref
Gilead：Gilead Sciences (米国)
(米国)
#：アデホビルとしての投与量
ラット
2.6.4.6.1.
4.2.2.3.2 及び 4.2.2.5.1
14
ラットに C-アデホビルの 10mg/kg を単回静脈内投与した時の放射能の尿糞中排泄を検討
した。
雌雄ラットにおいて、投与 6 時間後までの尿中排泄率はそれぞれ約 70 及び 87%であり、
糞中排泄率はいずれも 0.1%以下であった（表 2.6.4-14）。また、雄ラットでは投与 24 時間
後までに投与放射能の約 83%が、168 時間後までには約 85%が尿中に排泄された。
表2.6.4-14
ラットに 14C-アデホビル 10mg/kg を単回静脈内投与した時の尿糞中排泄率
4.2.2.3.2 の表 7 を修飾
性別
尿
86.9 ± 21.2
69.8 ± 17.9
♂
♀
投与放射能に対する割合 (%)
糞
組織
0.01 ± 0.02
0.10 ± 0.17
合
7.5 ± 0.8
5.4 ± 0.8
計
94.5 ± 21.0
75.2 ± 17.3
試料採取時間：0∼6 時間、平均値±標準偏差 (n=3)
サ
2.6.4.6.2.
ル
4.2.2.4.4/ref
14
14
雌サルに C-ADV の 18mg/kg を単回経口投与あるいは雌雄サルに C-アデホビルの
10mg/kg を単回静脈内投与し、投与 24 時間後までの放射能の尿糞中排泄率及び投与 24 時間
後の胆汁中放射能を検討した。
雌に経口投与した時の尿糞中排泄率はそれぞれ約 19 及び 36%であった。
また、静脈内投与した時、雄では投与放射能の約 79%、雌では約 73%が尿中に排泄された。
放射能の糞中排泄は雌雄いずれも 0.1%以下であった。
いずれの投与経路においても、投与 24 時間後の胆汁中放射能は 0.01%以下であった。
2.6② ‐ p.15
2.6.4
2.6.4.7.
薬物動態試験の概要文
薬物動態学的薬物相互作用
非臨床の薬物動態学的薬物相互作用試験は実施していない。
2.6.4.8.
その他の薬物動態試験
その他の薬物動態試験として、P-gp ノックアウトマウスを用いて、ADV の薬物動態に対
する P-gp の影響を検討した（表 2.6.4-15）。
表2.6.4-15
動物種
ADV の薬物動態試験一覧（その他の薬物動態試験）
試験の種類
mdr1a-/-マウス P-糖蛋白質
Gilead：Gilead Sciences (米国)
2.6.4.8.1.
投与方法
po
性
別
♀
投与量
(mg/kg)
92
投与期間
実施施設
資料番号
単回
Gilead
4.2.2.7.1
P-糖蛋白質
4.2.2.7.1
雌の野生型（以下、FBV）及び P-gp ノックアウト（以下、mdr1a-/-）マウスに ADV の
92mg/kg を単回経口投与した時のアデホビルの薬物動態を検討した。
FBV 及び mdr1a-/-マウスの AUC0-8 はそれぞれ約 16.5 及び 17.6µg･hr/mL（中央値、各時点
n=3）であり、P-gp の欠損は血清中アデホビル濃度推移に影響を与えなかった。したがって、
ADV の薬物動態に P-gp は関与しないものと考えられた。
2.6.4.9.
考察及び結論
ADV の吸収、分布、代謝及び排泄を安全性薬理ならびに毒性試験で用いたマウス、ラッ
ト及びサルにより検討した。被験物質として経口投与時には ADV 又は 14C-ADV を、静脈内
投与時にはアデホビル又は 14C-アデホビルを使用した。血漿中アデホビル濃度は蛍光 HPLC
法あるいは LC/MS/MS 法により測定し、定量限界はそれぞれ 0.06 及び 0.005µg/mL であった。
薬物動態パラメータは、市販の薬物動態解析ソフトを用いて、モデルによらない方法により
算出した。
吸
収
マウス、ラット及びサルに ADV を単回経口投与した時、ADV は速やかに吸収され、アデ
ホビルとして体内を循環した。血漿中アデホビル濃度の tmax は約 0.4∼1.5 時間、t1/2 は約 3∼
11 時間であった。経口バイオアベイラビリティはラットで約 43%、サルで約 20∼31%であ
った。また、ADV をマウスに 10∼100mg/kg、ラットに 4∼37mg/kg 及びサルに 0.2∼5mg/kg
を経口投与した時の血漿中アデホビルの Cmax 又は AUC0-∞と投与量との関係は線形性を示し
た。
マウス、ラット及びサルに ADV を反復経口投与した時の血漿中アデホビル濃度推移は概
して単回投与時と同程度であったことから、ADV の薬物動態は反復投与により変化しない
ことが示唆された。経口投与後の血漿中アデホビル濃度推移に性差はみられなかった。また、
ラットでの ADV の薬物動態に妊娠による変化は確認されなかった。
2.6② ‐ p.16
2.6.4
薬物動態試験の概要文
ラット及びサルにアデホビルを静脈内投与した時の血漿クリアランスは肝血漿流量1）より
低かったこと、ラットでの血球移行性が低かったことから、血漿からの消失は肝血流量に依
存していると考えられた。
分
布
ラットに 14C-ADV の 18mg/kg を単回経口投与した時の投与 6 時間後には放射能が広く組
織に分布した。放射能の組織内移行は、消化管及び腎臓で高く、脳では低いことが示され、
放射能の腎臓／血漿比は約 44 であった。アデホビルはラットの有機アニオントランスポー
ター（以下、rOAT1）の基質であること2）、rOAT1 は尿細管上皮細胞において血液中から細
胞内への取り込みに関与していることから、アデホビルは rOAT1 により尿細管上皮細胞に
取り込まれることによって、腎臓中濃度が血漿中よりも高くなったと考えられた。また、脳
内放射能が低かったことから、アデホビルの中枢移行性は低いことが示唆された。なお、ラ
ットでの放射能の組織内分布に性差はみられなかった。
ラットに 14C-ADV を単回経口投与及び 14C-アデホビルを静脈内投与時の投与 6 時間後の組
織内放射能分布は同様であった。また、マウスに 14C-アデホビルの 100mg/kg を単回静脈内
投与した時の投与 10∼60 分後の放射能は投与 10 分後から全身に分布し、いずれの時点にお
いても腎臓で最も高かった3）。マウスでの組織内放射能は血清中と同様に経時的に低下した
こと、マウスでの放射能分布はラットと類似したことから、ラットでの組織内放射能は血漿
中と同様に推移すると考えられた。
ラット反復経口投与毒性試験の 10mg/kg/日以上及び臨床試験の 30mg 以上（臨床至適用量
の 3 倍以上）でアデホビルによると考えられる腎機能障害が確認された（2.6.6.3 及び
2.5.5.6.1 参照）。ラットに ADV を反復投与した時の組織内分布試験は実施していないが、
12mg/kg を単回投与した時の血漿中濃度（2.6.4.3.2.1.2 参照、LC/MS/MS 法、定量限界
0.005µg/mL）から定常状態における腎臓中濃度を推定した。その結果、腎臓中濃度は反復投
与 3 日目に定常状態に達し、その時の Cmax は約 14µg eq./mL であり、最終投与 72 時間後に
は定量限界未満になると推定された。なお、ヒトにおいても尿細管上皮細胞に hOAT1 が発
現しており、アデホビルは hOAT1 の基質でもあることから2）、ラットと同様に腎臓中濃度
は血漿中濃度より高くなるが、休薬後には経時的に減少すると推察される。
アデホビルの胎盤通過は明らかではないが、ラミブジン4）、サニルブジン5）などのほかの
核酸誘導体でいずれも胎盤通過が認められていることから、アデホビルも胎盤を通過して、
胎児に移行すると推察された。また、動物におけるアデホビルの血漿蛋白結合率は検討して
いないが、アデホビルのヒト血漿蛋白結合率は 4%以下と低かったこと（2.7.2.2.1.2 参照）、
ラミブジンは動物血漿中でほとんどが非結合型として存在すること4）から、アデホビルの動
物での血漿蛋白結合率も低いものと考えられた。ラットにおける血液／血漿比は約 0.5 であ
ったことから、アデホビルはほとんど血球に結合しないと判断した。
代
謝
In vitro 試験において、ADV 及びモノ脱エステル体はラット小腸（空腸及び回腸）管腔洗
液中では安定であったが、ラット及びヒト小腸ならびにヒト肝ホモジネート中では速やかに
脱エステル化された。また、ラットに 14C-ADV を経口投与した時の門脈血、血漿、組織及
び尿中にはアデホビルのみが検出された。これらのことから、ADV は小腸管腔内でほとん
2.6② ‐ p.17
2.6.4
薬物動態試験の概要文
どが代謝を受けずに吸収され、小腸のエステラーゼにより脱エステル化された後、アデホビ
ルとして体内を循環すると推察された。なお、細胞内に取り込まれたアデホビルは主にアデ
ニル酸キナーゼによりアデホビル一リン酸を経てアデホビル二リン酸にリン酸化され6）、ア
デホビル二リン酸が HBV DNA ポリメラーゼを阻害することにより、抗ウイルス活性を示す
と考えられている（2.6.2.2.1 参照）。一方、ADV から脱離したピボキシル基は、塩酸セフカ
ペンピボキシルの場合7, 8）と同様に、ピバリン酸及びホルムアルデヒドに代謝され、ホルム
アルデヒドは炭酸ガスとして呼気へ、ピバリン酸は血中でカルニチンと抱合体を形成して、
ピバロイルカルニチンとして速やかに尿中へ排泄されるものと推察される。
排
泄
雌雄ラット及びサルに 14C-アデホビル 10mg/kg を静脈内投与した時の放射能の排泄は速や
かであり、尿中排泄率はいずれも 70%以上であったことから、アデホビルは主に腎臓を介し
て尿中に排泄されると考えられた。雌サルに 14C-ADV の 18mg/kg を経口投与した時の投与
24 時間後までの尿中排泄率は約 19%、投与 24 時間後の胆汁中放射能は投与量の 0.01%以下
であったことから、ADV の吸収率は 19%以上であると判断した。
また、ラミブジン4）、サニルブジン5）、ビダラビン9）などほとんどの核酸誘導体が乳汁中
に移行することからアデホビルも乳汁中に移行すると推察された。
その他の薬物動態試験
P-gp ノックアウトマウスでの検討により、ADV 及びアデホビルは P-gp の基質ではないこ
とが示唆され、P-gp を阻害する薬剤（ベラパミル、キニジン、シクロスポリン A など）10）
との併用によりアデホビルの薬物動態は変化しないと判断した。
種
差
マウス、ラット、サル及びヒト（健康成人あるいは B 型慢性肝疾患患者）（2.7.1.2.5、
2.7.2.2.2.1.1 及び 2.7.2.2.2.2.2 参照）に ADV を単回経口投与した時、ADV はいずれも速やか
に吸収された後、アデホビルとして体内を循環し、主に腎臓を介して尿中に排泄された。ま
た、反復投与時の血漿中アデホビル濃度に蓄積はみられなかった。以上のことから、動物と
ヒトでの薬物動態に種差はないものと判断された。
ラミブジンとの併用による影響
ADV はラミブジンに対する感受性が低下した YMDD 変異ウイルスを発現した B 型慢性肝
疾患患者に対してラミブジンと併用投与されることから（1.5.7.3 参照）、併用投与による薬
物動態学的相互作用について考察した。
ADV 及びラミブジンはいずれも吸収過程に P-gp が関与しなかったこと、アデホビル及び
ラミブジンの血漿蛋白結合率は低く、ほとんど代謝を受けないと推察されていることから4）、
吸収、分布及び代謝過程において薬物動態学的相互作用を引き起こす可能性は低いと考えら
れた。排泄に関しては、アデホビル及びラミブジンはいずれも腎臓を介して尿中に排泄され
るが、アデホビルでは rOAT1、ラミブジンでは有機カチオントランスポーター（以下、
OCT2）11）の関与が示唆されており、アデホビルは OCT2 により輸送されないことが明らか
になっていること2）から、両剤が排泄過程においてこれらの輸送担体上で競合する可能性は
低いと考えられた。なお、健康成人に ADV とラミブジンを併用投与した時、いずれの薬物
2.6② ‐ p.18
2.6.4
薬物動態試験の概要文
動態に相互作用が認められなかった（2.7.2.2.2.4 参照）。以上のことから、ADV とラミブジ
ンとの併用投与により薬物動態学的相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた。
結
論
ADV のマウス、ラット及びサルにおける薬物動態を検討した。
ADV は経口投与後、速やかに吸収され、主に小腸のエステラーゼによりアデホビルに代
謝された。その後、アデホビルは広く組織に移行し、腎臓を介して尿中に排泄された。
動物での ADV の薬物動態に性差はみられなかった。また、動物及びヒトでの ADV の薬
物動態に種差はないものと判断した。
更に、ADV 及びラミブジンの薬物動態の特性により、併用投与による薬物動態学的相互
作用を引き起こす可能性は低いと考えられた。
2.6.4.10.
図
表
図表は本文中に記載した。
2.6.4.11.
参考文献
1）Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm Res
1993;10:1093-5
2）Cihlar T, Lin DC, Pritchard JB, Fuller MD, Mendel DB, Sweet DH. The antiviral nucleotide
analogs cidofovir and adefovir are novel substrates for human and rat renal organic anion transporter 1.
Mol Pharmacol 1999;56:570-80.
3）Naesens L, Balzarini J, De Clercq E. Pharmacokinetics in mice of the anti-retrovirus agent 9-(2phosphonylmethoxyethyl) adenine. Drug Metab Dispos 1992;20:747-52.
4）ラミブジン／ゼフィックス錠 100
製造・輸入承認申請書添付資料概要
5）ゼリットカプセル 15、ゼリットカプセル 20、添付文書 2002 年 12 月改訂（第 11 版）
6）Robbins BL, Greenhaw J, Connelly MC, Fridland A. Metabolic pathways for activation of the
antiviral agent 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine in human lymphoid cells. Antimicrob Agents
Chemother 1995;39:2304-8.
7）Totsuka K, Shimizu K, Konishi M, Yamamoto S. Metabolism of S-1108, a new oral cephem
antibiotic, and metabolic profiles of its metabolites in humans. Antimicrob Agents Chemother
1992;36:757-61.
8）Nakashima M, Uematsu T, Oguma T, Yoshida T, Mizojiri K, Matsuno S, et al. Phase I clinical
studies of S-1108: safety and pharmacokinetics in a multiple-administration study with special
emphasis on the influence on carnitine body stores. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:762-8.
9）アラセナ-A、添付文書 2003 年 11 月改訂（第 3 版）
10）辻
彰．薬物相互作用−P 糖蛋白質、ファルマシア 1995;31:997-1001.
11）Leung S, Bendayan R. Uptake properties of lamivudine (3TC) by a continuous renal epithelial
cell line. Can J Physiol Pharmacol 2001;79:59-66.
2.6② ‐ p.19
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.
2.6.5.1.
薬物動態試験概要表
一覧表
動物種
定量法
吸収
試験の種類
投与方法実施施設#
マウス
ラット
血漿
血漿
-
サ
血漿
-
ル
マウス
ラット
反復投与
単回投与
反復投与
po
po, iv
po
妊娠ラット
サル
反復投与
反復投与
po, iv
po, iv
po
po
iv
po, iv
in vitro
po
po
po
po, iv
iv
iv
po, iv
po
分布
ラット
代謝
ラット
ラット、ヒト
ラット
サ
ル
排泄
ラット
その他
サル
mdr1a-/-マウス
単回投与時の組織分布
血球移行
In vitro 代謝
門脈中代謝物
血液、組織、尿中代謝物
血漿中代謝物
血液、組織、尿中代謝物
尿糞中排泄
尿中排泄
尿糞中排泄
P-糖蛋白質
*：GLP 適合試験
#：
(米国)
(米国)
(米国)
Gilead：Gilead Sciences (米国)
(米国)
(米国)
2.6② ‐ p.20
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
Gilead
資料番号
4.2.2.1.1*
4.2.2.1.2*
4.2.2.1.3*
4.2.2.1.4*
4.2.2.1.3*
4.2.2.2.1*
4.2.2.2.2
4.2.2.2.3*
4.2.2.2.4
4.2.2.2.5
4.2.2.2.6*
4.2.2.2.7*
4.2.2.3.1*
4.2.2.3.2
4.2.2.3.1*
4.2.2.4.1
4.2.2.4.2
4.2.2.3.1*
4.2.2.4.3
4.2.2.4.4/ref
4.2.2.3.2
4.2.2.5.1
4.2.2.4.4/ref
4.2.2.7.1
2.6.5.2.
資料番号
分析方法及びバリデーション試験
4.2.2.1.1
動物種
試料
測定薬物
2.6② ‐ p.21
マウス
血漿
アデホビル
内標準：GS-1278
測定法
蛍光 HPLC
特異性クロマトグラム上に内因性夾
雑物による影響は認められな
かった。
直線性
0.059∼9.65µg/mL
r>0.999
日内変動添加濃度真度
精度
(%)
(%)
(µg/mL)
0.232
92.2
2.28
2.32
98.7
2.08
7.72
99.2
1.46
日間変動
定量限界
0.06µg/mL
4.2.2.1.2
4.2.2.1.3
ラット
4.2.2.1.4
4.2.2.1.3
サ
血漿
アデホビル
内標準：GS-1278
蛍光 HPLC
クロマトグラム上に内因性夾
雑物による影響は認められな
かった。
0.061∼9.91µg/mL
r>0.999
添加濃度真度
精度
(%)
(%)
(µg/mL)
0.238
93.7
3.52
2.38
98.7
2.53
7.93
99.4
0.60
-
血漿
アデホビル
内標準：GS-1278
LC/MS/MS
クロマトグラム上に内因性夾
雑物による影響は認められな
かった。
0.00501∼1.00192µg/mL
r>0.997
添加濃度真度
精度
(%)
(%)
(µg/mL)
0.00501
92.9
12.9
0.01497
103.7
7.7
0.29939
106.3
7.8
0.79836
99.9
8.5
0.06µg/mL
0.00501µg/mL
血漿
アデホビル
内標準：GS-1278
蛍光 HPLC
クロマトグラム上に内因性夾
雑物による影響は認められな
かった。
0.0612∼10.2µg/mL
r>0.999
添加濃度真度
精度
(%)
(%)
(µg/mL)
0.245
106.1
6.48
2.45
102.4
1.86
8.16
100.9
1.67
添加濃度真度
精度
(%)
(%)
(µg/mL)
0.245
102.9
8.64
2.45
98.8
3.11
8.16
97.3
3.21
0.06µg/mL
ル
血漿
アデホビル
内標準：GS-1278
LC/MS/MS
クロマトグラム上に内因性夾
雑物による影響は認められな
かった。
0.00501∼1.00192µg/mL
r>0.997
添加濃度真度
精度
(%)
(%)
(µg/mL)
0.00501
108.1
8.9
0.01497
103.9
2.7
0.29939
104.2
1.9
0.79836
101.6
2.6
0.00501µg/mL
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.3.
薬物動態試験：単回投与後の吸収
被験物質：アデホビルピボキシル, アデホビル
資料番号
動物種
性別 (♂/♀)／動物数
給餌
溶媒／投与形態
投与方法
投与量 (mg/kg)
ＰＫパラメータ
2.6② ‐ p.22
試料
定量（対象）物質
定量法
性、投与量 (mg/kg)
Cmax (µg/mL)
tmax (hr)
AUC (µg･hr/mL)
(算出時間−hr)
t1/2 (hr)
F (%)
CL/F (L/hr/kg)
VZ/F (L/kg)
4.2.2.2.2
4.2.2.2.6
ラット
♂/3 (各時点)
絶食
PEG400
水溶液
／溶液
／溶液
経口
静脈内
10
18
(アデホビル)
血漿
血漿
アデホビル
アデホビル
蛍光 HPLC
蛍光 HPLC
♂3
♂3
0.45
17.0
1.0
0.08
2.95
6.92
(0-∞)
(0-∞)
3.14
42.6
1.44
-
サ
ル
♂♀/3
絶食
50mmol/L クエン酸／溶液
経
♂ 0.2
0.00765#1
0.5#1
-
♂1
0.0693#1
0.67#1
0.186#1
(0-∞)
3.21#1
30.6#1
2.99#1
13.36#1
口
0.2, 1, 5
血漿
アデホビル
LC/MS/MS
♂5
♀ 0.2
0.250#1
0.0094#1
0.42#1
1.2#1
0.635#1
(0-∞)
3.91#1
20.9#1
4.42#1
25.67#1
-
♀1
0.0380#1
1.5#1
0.146#1
(0-∞)
3.72#1
21.0#1
3.87#1
20.74#1
♀5
0.323#1
0.42#1
0.699#1
(0-∞)
5.29#1
20.1#1
4.06#1
28.87#1
5.3.3.1.1
5.3.3.2.2
健康成人
(日本)
♂/12
絶食
B 型肝炎患者
(欧米)
♂9/♀5
絶食
生理食塩液／溶液
錠
剤
錠
剤
静脈内
経
口
経
口
1 (アデホビル)
10mg
10mg
血漿
アデホビル
LC/MS/MS
♂1
♀1
2.396#1
2.585#1
0.08#1
0.08#1
1.116#1
1.278#1
(0-∞)
(0-∞)
1.01#1
1.50#1
0.921#1, 2
0.973#1, 2
0.690#1, 3
0.928#1, 3
血漿
アデホビル
LC/MS/MS
♂ 10mg
0.0229#1
0.75#4
0.2394#1
(0-∞)
6.89#1
-
血漿
アデホビル
LC/MS/MS
♂♀ 10mg
0.0175#5
1.75#4
0.2102#5
(0-∞)
7.22#4
58.6#4
0.3049#4
-
-：算出せず、#1：算術平均値、#2：CL、#3：Vss、#4：中央値、#5：幾何平均値
2.6.5 薬物動態試験概要表
追記：
ラット及びサルにおいてアデホビルの Cmax 及び AUC は投与量に比例して増加した。
ラット及びサルにおいて薬物動態パラメータに性差はみられなかった。
2.6.5.4.
薬物動態試験：反復投与後の吸収
資料番号
4.2.2.2.1
4.2.2.2.3
マウス
♂♀/2 (各時点)
摂食
50mmol/L クエン酸／溶液
経口
♂：10, 30, 100
♀：100
13 週間
血漿
アデホビル
蛍光 HPLC
ラット
♂♀/3 (各時点)
摂食
50mmol/L クエン酸／溶液
経口
被験物質：アデホビルピボキシル
動物種
性別 (♂/♀)／動物数
給餌
溶媒／投与形態
投与方法
投与量 (mg/kg)
ＰＫパラメータ
2.6② ‐ p.23
♂ 10
♂ 30
♂ 100
14 日間
血漿
アデホビル
LC/MS/MS
♀ 100
♂4
1
90
1
90
1
90
1
90
1
14
0.310 0.300 0.855 1.39 3.28 6.32 4.80 6.90 0.136 0.112
0.5
1.0
1.0
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
1.00 2.00
2.38 2.64 5.03 6.80 15.9 21.1 13.0 22.4 0.669 0.697
(0-∞) (0-24) (0-∞) (0-24) (0-∞) (0-24) (0-∞) (0-24) (0-∞) (0-24)
6.79 6.85 6.30 5.69 6.19 4.35 3.49 3.97 4.84 8.24
2.29 2.07 3.25 2.41 3.43 2.58 4.20 2.43 3.257 3.126
22.4 20.4 29.5 19.7 30.6 16.2 21.2 13.9 22.737 37.175
追記：
マウス、ラット及びサルにおいて反復経口投与による蓄積はみられなかった。
マウス、ラット及びサルにおいて性差はみられなかった。
♂ 12
1
0.306
1.00
2.071
(0-∞)
5.43
3.156
14
0.289
0.50
2.096
(0-24)
5.79
3.118
♂ 37
1
0.759
0.50
5.443
(0-∞)
7.58
3.703
14
1.648
1.00
7.462
(0-24)
5.73
2.701
♀4
♀ 12
♀ 37
1
14
1
14
1
0.113 0.154 0.325 0.549 1.128
0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
0.627 0.760 2.177 1.695 4.593
(0-∞) (0-24) (0-∞) (0-24) (0-∞)
4.07 4.44 10.5 8.89 5.37
3.473
3.003 3.857 4.388
24.718 26.035 40.466 22.317 20.371
-
14
1.250
0.50
5.238
(0-24)
4.54
3.848
45.363 49.474 33.987 25.215
2.6.5 薬物動態試験概要表
投与期間
試料
定量（対象）物質
定量法
性、
投与量 (mg/kg)
投与期間 (日)
Cmax (µg/mL)
tmax (hr)
AUC (µg･hr/mL)
(算出時間−hr)
t1/2 (hr)
CL/F (L/hr/kg)
VZ/F (L/kg)
-：算出せず
4, 12, 37
2.6.5.4.
薬物動態試験：反復投与後の吸収（続き）
資料番号
4.2.2.2.4
被験物質：アデホビルピボキシル, アデホビル
動物種
性別 (♂/♀)／動物数
給餌
ラット
♂♀/2 (各時点)
摂食
溶媒／投与形態
妊娠ラット
♀/2 (各時点)
摂食
0.5%CMC Na, 0.9%NaCl, 0.9%
ベンジルアルコール, 0.5%ポリ
ソルベート 20／溶液
経口
50mmol/L クエン酸／溶液
投与方法
投与量 (mg/kg)
ＰＫパラメータ
2.6② ‐ p.24
26 週
0.136
2.0
NC
(0-24)
NC
-
経口
♂：2, 10
♀：10
26 週間
血漿
アデホビル
蛍光 HPLC
♂ 10
1週
12 週 26 週
0.284 0.360 0.450
1.0
1.0
1.0
1.51
1.43
1.68
(0-∞) (0-24) (0-24)
6.65
2.39
3.49
-
1週
0.323
1.0
1.27
(0-∞)
3.39
-
♀ 10
12 週
0.295
1.0
2.10
(0-24)
5.74
-
26 週
0.503
1.0
1.96
(0-24)
4.89
-
蒸留水／溶液
静脈内
6.25, 25
2.5, 10
10 日間
血漿
アデホビル
蛍光 HPLC
10 日間
血漿
アデホビル
蛍光 HPLC
6.25
1
10
0.262 0.374
0.5
0.5
0.82
1.33
(0-12) (0-12)
NC
NC
29.6
48.1
25
1
1.58
1.0
4.76
(0-∞)
3.56
43.4
10
1.20
1.0
3.71
(0-∞)
3.39
33.7
2.5
1
10
13.4#1 9.8#1
0
0
2.58
2.91
(0-6)
(0-6)
NC
NC
-
10
1
31.6#1
0
7.98
(0-∞)
1.46
-
10
35.3#1
0
11.50
(0-∞)
1.98
-
2.6.5
投与期間
試料
定量（対象）物質
定量法
性、投与量 (mg/kg)
♂2
投与期間 (日)
1週
12 週
0.083 0.084
Cmax (µg/mL)
tmax (hr)
1.0
1.0
NC
NC
AUC (µg･hr/mL)
(算出時間−hr)
(0-∞) (0-24)
t1/2 (hr)
NC
NC
F (%)
NC：算出不可、-：算出せず、#1：外挿値
4.2.2.2.5
薬物動態試験概要表
2.6.5.4.
薬物動態試験：反復投与後の吸収（続き）
被験物質：アデホビルピボキシル
資料番号
動物種
5.3.3.1.1
4.2.2.2.7
サ
ル
ＰＫパラメータ
2.6② ‐ p.25
性別 (♂/♀)／動物数
♂♀/4 (5mg/kg), 8 (25mg/kg)
給餌
摂食
溶媒／投与形態
蒸留水／懸濁液
投与方法
経口
5, 25
投与量 (mg/kg)
投与期間
91 日間
試料
血漿
定量（対象）物質
アデホビル
定量法
蛍光 HPLC
性、投与量 (mg/kg)
♂5
♀5
♂ 25
1
25
53
84
1
25
53
84
1
25
53
投与期間 (日)
0.205 0.214 0.180 0.190 0.258 0.343 0.292 0.201
2.14
1.96
1.34
Cmax (µg/mL)
tmax (hr)
1.13
0.375 0.750
1.38
1.25
0.500 0.875
2.00
0.786 0.625
1.08
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
5.67
5.36
4.95
AUC (µg･hr/mL)
(算出時間−hr)
(0-∞) (0-24) (0-24) (0-24) (0-∞) (0-24) (0-24) (0-24) (0-∞) (0-24) (0-24)
t1/2 (hr)
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
5.51
6.73
3.53
NC：算出不可、#1：中央値、#2：幾何平均値（その他は算術平均値）
84
1.59
0.750
6.17
(0-24)
6.03
1
1.57
1.13
5.59
(0-∞)
6.23
♀ 25
25
53
1.10
1.20
1.44
1.08
4.80
5.87
(0-24) (0-24)
6.90
5.28
84
0.855
1.67
5.55
(0-24)
6.58
5.3.3.2.2
健康成人 B 型肝炎患者
(日本)
(欧米)
♂/12
♂9/♀5
絶食
絶食
錠剤
錠剤
経口
経口
10mg
10mg
5 日間
7 日間
血漿
血漿
アデホビルアデホビル
LC/MS/MS
LC/MS/MS
♂ 10mg
♂♀ 10mg
5
7
0.0245
0.0183#2
1.00#1
1.00#1
0.2493
0.2035#2
(0-24)
(0-24)
7.73
7.14#1
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.5.
薬物動態試験：分布
資料番号
動物種
性別 (♂/♀)／動物数
給餌
溶媒／投与形態
投与方法
投与量 (mg/kg)
放射性核種
比放射能
測定時間
4.2.2.3.1
被験物質：アデホビルピボキシル, アデホビル
4.2.2.3.2
ラット
♂♀/4
絶食
摂食
PEG400／溶液
蒸留水／溶液
経口
静脈内
10 (アデホビル)
18
14
14
C
C
7.18MBq/mg (53mCi/mmol)
4.13MBq/mg (56mCi/mmol)
6 時間
6 時間
濃度 (µg eq./g)
♂
♀
♂
♀
0.27 ± 0.03
0.31 ± 0.04
0.14 ± 0.04
0.14 ± 0.02
0.02 ± 0.01
0.02 ± 0.00
0.1 ± 0.0
0.1 ± 0.1
0.27 ± 0.04
0.36 ± 0.04
1.3 ± 1.6
0.2 ± 0.1
0.14 ± 0.01
0.19 ± 0.02
0.4 ± 0.4
0.4 ± 0.2#4
0.39 ± 0.10
0.35 ± 0.07
0.3 ± 0.1
0.5 ± 0.5
4.14 ± 0.73
2.40 ± 0.54
2.1 ± 0.9
1.5 ± 0.3
0.36 ± 0.10
0.40 ± 0.09
3.9#3
0.9 ± 1.2
1.6 ± 1.6
1.1 ± 0.9#4
20.61 ± 1.89
16.74 ± 1.75
11.9 ± 2.4
15.4 ± 5.2
0.45 ± 0.45
0.37 ± 0.18
0.6#2
1.5 ± 1.2#4
0.06 ± 0.02
0.05 ± 0.02
0.4 ± 0.3
0.6 ± 0.3
0.04 ± 0.01
0.2 ± 0.1
#4
2.7 ± 3.1
0.13 ± 0.01
1.2 ± 0.9
28.7#3
11.8 ± 16.8#4
0.40
±
0.03
0.26
±
0.09
0.12 ± 0.03
0.15 ± 0.02
6.0 ± 4.8
4.5 ± 2.4
65.5 ± 26.8
54.8 ± 12.7
2.40 ± 2.09
4.48 ± 3.85
36.6 ± 13.1
50.3 ± 11.0
36.5 ± 10.0
39.8 ± 12.8
35.9 ± 38.1
26.5 ± 17.8
6.33 ± 5.46
7.74 ± 7.46
2.8 ± 2.3
7.3 ± 10.1
2.07 ± 1.37
1.48 ± 1.04
1.3 ± 1.4
3.5 ± 1.6
組織／臓器
血漿#1
血液#1
脳
胸腺
心臓
肺
肝臓
膵臓
脾臓
腎臓
副腎
骨格筋
精巣
卵巣
子宮
膀胱
腸間膜リンパ節
胃
十二指腸
小腸
空腸
回腸
盲腸
大腸
結腸
直腸
#1：µg eq/mL
#2：n=1
#3：2 例の算術平均値
#4：3 例の算術平均値±標準偏差、その他は 4 例の算術平均値±標準偏差
-：実施せず
追記：
血液／血漿比は雄で 0.51、雌で 0.46 であった。
2.6② ‐ p.26
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.6.
薬物動態試験：蛋白結合
実施せず
2.6.5.7.
薬物動態試験：妊娠動物における試験
実施せず
2.6.5.8.
薬物動態試験：その他の分布試験
実施せず
2.6② ‐ p.27
薬物動態試験：In Vivo における代謝
2.6.5.9.
資料番号
4.2.2.4.2
4.2.2.3.1
被験物質：アデホビルピボキシル, アデホビル
4.2.2.4.3
4.2.2.4.4/ref
動物種
性別 (♂/♀)／動物
数
給餌
ラット
ラット
サ
♂／3
♂♀／4
♂♀／2
♂♀／1
♂♀／1
摂食
絶食
PEG400／溶液
絶食
PEG400／溶液
絶食
蒸留水／溶液
ル
投与方法
投与量 (mg/kg)
放射性核種
経口
18
14
C
経口
18
14
C
摂食
0.5%CMC Na, 0.9%NaCl,
0.9%ベンジルアルコール,
0.5%ポリソルベート 20／溶液
経口
8, 75
（非標識体）
比放射能
4.06MBq/mg (55mCi/mmol)
4.13MBq/mg (56mCi/mmol)
-
溶媒／投与形態
2.6② ‐ p.28
測定試料
（採血時点）
血漿
(投与 1 及び 30 日目の各投与
0.5, 1, 2, 4, 6 及び 12 時間後)
いずれの試料においてアデホ
ビルのみが検出された。
経
口
静脈内
10(アデホビル)
18
14
14
C
C
4.13MBq/mg
7.18MBq/mg
(56mCi/mmol) (53mCi/mmol)
血漿、血液、脳、眼房水、硝子
体液、心臓、肺、肝臓、膵臓、
脾臓、腎臓、副腎、骨格筋、膀
胱、胃、十二指腸、空腸、回
腸、盲腸、直腸、結腸、胆嚢、
尿、胆汁、糞
(いずれも投与 24 時間後)
雄尿中でモノ脱エステル体及び
アデホビルが検出されたが、そ
の他の試料ではアデホビルのみ
が検出された。
薬物動態試験概要表
果
血漿、血液、脳、胸腺、心
臓、肺、肝臓、膵臓、脾臓、
門脈血 (投与 5, 15, 30, 45 分, 1, 腎臓、副腎、骨格筋、精巣、
1.5, 2 時間後)
卵巣、子宮、膀胱、胃、十二
循環血 (投与 0.5, 1, 2 時間後)
指腸、空腸、回腸、盲腸、直
腸、結腸、尿
(いずれも投与 6 時間後)
いずれの試料においてアデホいずれの試料においてアデホ
ビルのみが検出された。
ビルのみが検出された。
ル
2.6.5
結
30∼40%PEG400/50mmol/L
クエン酸／溶液
サ
2.6.5 薬物動態試験概要表
薬物動態試験：In Vitro における代謝
2.6.5.10.
被験物質：アデホビルピボキシル, モノ脱エステル体
資料番号
4.2.2.4.1
アデホビルピボキシル又はモノ脱エステル体の 10µg/mL を生体試料（ラット小腸腔洗液、ラット小
腸ホモジネート、ヒト小腸ホモジネート、ラット血漿、ヒト血漿、ヒト肝ホモジネート）に添加
試験系
し、37℃で 60 分間インキュベートした。試料中の残存量を経時的に HPLC で測定し、試料中での消
失半減期（分）を算出した。
試料
小腸腔洗液
小腸ホモジネート
血漿
肝ホモジネート
動物
ラット
ラット
ヒト
ラット
ヒト
ヒト
ADV
50
<1
<1
<10
3
<1
40
12.5
28
>60
>60
27
モノ脱エステル体
薬物動態試験：推定代謝経路
2.6.5.11.
NH2
N
N
N
N
O
NH2
NH2
N
O
O
O
P O
O
O
エステラーゼ
N
N
N
N
O
O
P O
OH
O
O
エステラーゼ
N
N
N
O
O
P OH
OH
O
アデホビルピボキシル
(ADV)
2.6.5.12.
モノ脱エステル体
アデホビル
薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害
実施せず
2.6.5.13.
薬物動態試験：累積排泄
資料番号
4.2.2.3.2
動物種
ラット
性別(♂/♀)／動物数
♂♀／4
給餌
摂食
媒体／投与形態
蒸留水／溶液
投与方法
静脈内
投与量 (mg/kg)
10 (アデホビル)
定量（対象）物質
総放射能
定量法
LSC
累積排泄率 (%)#1：
♂
♀
排泄経路
尿
糞
合計#2
尿
糞
合計#2
69.8
0.10
75.2
時間 0-6hr
86.9
0.01
94.5
0-24hr
0-168hr
-：実施せず、#1：算術平均値、#2：死体中放射能を含む
2.6.5.14.
薬物動態試験：胆汁中排泄
実施せず
2.6② ‐ p.29
被験物質：アデホビル
4.2.2.5.1
♂／3
絶食
生理食塩液／溶液
静脈内
10 (アデホビル)
総放射能
LSC
♂
尿
糞
83.1
85.0
-
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.15.
薬物動態試験：薬物相互作用
実施せず
2.6.5.16.
2.6.5.16.1.
薬物動態試験：その他
P-糖蛋白質
被験物質：アデホビルピボキシル
4.2.2.7.1
資料番号
動物種
性別 (♂/♀)／動物数
給餌
溶媒／投与形態
投与方法
投与量 (mg/kg)
試料
定量（対象）物質
定量法
PK パラメータ：
Cmax (µg/mL)#
tmax (hr) #
AUC (µg･hr/mL) #
(算出時間−hr)
#：中央値
FVB 系マウス（野生型及び mdr1a-/-）
♀/3 (各時点)
絶食
50mmol/L クエン酸／溶液
経口
92
血清
アデホビル
LC/MS/MS
野生型
mdr1a-/6.33
12.9
0.03
0.08
16.5
17.6
(0-8)
(0-8)
2.6② ‐ p.30

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