Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Foto: Fotolia Dr. J. Brüggmann Seite 1 Bedeutung Haefeli, Heidelberg Ursachen für arzneimittelbezogene Probleme: • 50-60% Dosierungsfehler 60% davon wegen Niereninsuffizienz 15-25% Kontraindikationen missachtet 15-20% Arzneimittelinteraktionen 70% davon dosisabhängige Interakt. <10% Übersehen bekannter Allergien Ursachen Demographische Entwicklung Multimorbidität + Therapeutische Möglichkeiten Leitlinien Polypharmazie Fallbeispiel Hypothetischer geriatrischer Patient: 79 J., Diabetes mellitus Typ II, Hypertonie, COPD, Osteoporose (jeweils mäßiger Schweregrad) Nach Anwendung der aktuellen Leitlinien der AWMF) 12 Medikamente 19 Einzeldosen 9 Mögliche Interaktionen 8 Einnahmeinweise 2 Relative Kontraindikationen Arzneimittelinteraktionen Resorption Verteilung Metabolisierung/Transport Resorption Exkretion Freisetzung Verteilung Metabolisierung Synergismus Antagonismus Wirkung Elimination LADME-System Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakokinetische Interaktionen Patient „Ein Arzneimittel wirkt bei zwei Patienten nie gleich“ - Interindividuelle Unterschiede (z.B. Alter) - Intraindividuelle Unterschiede (z.B. Krankheit) - Genetische Varianten (Polymorphismen) Agenda Blutungs- und Embolierisken Wirkungsabschwächungen/-Verstärkungen QTc-Zeit Verlängerungen Anticholinerge NW Antibiosen – eingeschränkte Wirkung Elektrolytverschiebungen Dr. J. Brüggmann Seite 9 Blutungs- und Embolierisiken NOAK Phenprocoumon Thrombozytenaggregationshemmer SSRI Perioperative Gabe NOAK - Übersicht n. Bauersachs RM Thromb. Res. 2012 Resorption Dabigatran: HPMC- Kaps. nicht öffnen, BV um 75% erhöht Nicht in die Sonde (Weinsäurepellets) Rivaroxaban: Einnahme mit der Nahrung (AUC + 39%) Ceiling-Effekt bei 50 mg (schlechte Resorption) Apixaban/Edoxaban: Unabhängig von der Nahrung Cave: Motilitätssteigerung Ziel: - gleicher Zeitpunkt - hohe Compliance !!! Schematische Darstellung der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve und der gerinnungshemmende Wirkung Schnelle Wirkung nach 30 min, Maximum nach 2 h Blutungssrisko 6 h - (8h) nach Einnahme hoch! Nach 24 h nur noch eine geringe Wirkung Phenprocoumon nach 72-96 h Das PK Profil ist wichtig für die antithrombotische Wirkung und des Blutungsrisikos. modifizerit n. Eriksson BI et al Ann Rev Med 2011 NOAK: Interaktionen - Inhibition Cave Cave NOAK: Interaktionen Reduktion Reduktion Reduktion Blutungskomplikationen Phenprocoumon Blutungsrisiken unter NOAKs ASS </= 100 mg oder Clopidogrel 75 mg Blutungsrisiko erhöht, gleich wie ok = Naproxen, NSAR ok = mit VKA oder NMH Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH Duale Plättchenhemmung ASS + Clopidogrel ASS + Prasugrel ASS + Ticagrelor Stopp = Blutungsrisiko deutlich erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH Keine geprüften Hinweise auf eine Dosisreduktion! Blutungsrisiken unter SSRI SSRI und SNRI können die Serotonin-Konzentration der Thrombozyten verringern und damit deren Funktion beeinträchtigen - Ekchymosen Blutungsrisko steigt bei Komedikation mit: Antikoagulantien ASS + Clopidogrel, Ticagrelor NSA Cave: Gefahr von Hirnblutungen, Magenblutungen Eingriffe mit einem mittleren und hohen Blutungsrisiko Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Wirkungsverstärkungen - Inhibition Wirkungsabschwächungen – Induktion CYP-Enzyme P-Glykoprotein-Transporter Dr. J. Brüggmann Seite 20 Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9 nur in der Leber CYP 1A2 andere 2% 3% CYP 2C9 10% CYP 3A4 55% CYP 2D6 30% auch im Dünndarm Arzneimittelinteraktionen CYP-Enzyme Fluvoxamin Wirkungsverstärkung Metabolisierung - Enzyminhibition Makrolid-Antibiotika, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, (nicht Azithromycin) Azole: Itraconazol, Fluconazol (CYP2C9) Ca-Antagonisten: Verapamil, Diltiazem hemmen den oxidativen Metabolismus über CYP3A4 von • Fentanyl Atemdepression • Eplerenon Hyperkaliämie • CSE-Hemmer Lovastatin, Simvasatin, Atorvasatin. Die erhöhten Plasmakonzentrationen der CSE-Hemmer können zu Myopathien/Nierenversagen führen. Wirkungsverstärkung Metabolisierung - Enzyminhibition SSRI: Paroxetin, Fluoxetin, Duloxetin, Sertralin (nicht Citalopram) hemmen den oxidativen Metabolismus über CYP2D6 von • Metoprolol • Nebivolol (nicht Bisoprolol) Inhibition Wirkungsabschwächung Metabolisierung - Enzyminduktion Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut chronisches Rauchen (Benzpyrene) CYP1A2, chronische Alkoholzufuhr induzieren die oxidativen Leberenzyme CYP3A4 und beschleunigen den Abbau von: VKA, NOAK, Ciclosporin, Digitoxin, Doxycyclin, Azol-Antimykotika, hormonale Kontrazeptiva, Sulfonylharnstoffen Die Wirkung dieser Susbtanzen wird verringert !!! Darstellung der Funktionsweise von P-Glykoprotein (P-gp) PZ Aktivierung und Hemmung von intestinalen P- Glykoprotein Aktivatoren Johanniskrautextrakt L-Thyroxin Rifampicin Lovastatin, Artovastatin Simvastatin Inhibitoren: Makrolidantibiotika Moxifloxacin Azolantimykotika Grapefruitsaft Dronedaron Substrate Dexamethason Indinavir u.a. Cyclosporin Dabigatran Digoxin Indinavir u.a. Carvedilol Dabigatran Effekt Plasmakonzentration Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen QTc-Zeit Verlängerungen Torsade-de-pointes Arrhythmien Dr. J. Brüggmann Seite 30 QT-Zeit Verlängerung: Risiken Weibliches Geschlecht >65 J Hypokaliämie KHK, HI Interaktion 2 und mehr Hohe Plasmakonz. Frequenz-Korrektur QTc-Zeit > 500 ms Kardiale HERG-Kalium-Kanäle als Bindungspartner für Pharmaka Pharmaka, die eine Verlängerung der QT-Zeit bewirken können Indikation Wirkstoffe (Beispiele) Herz-KreislaufMedikamente Adrenalin, Dobutamin, Dopamin, Ephedrin, Indapamid, Isradipin, Midodrin, Noradrenalin Antiarrhythmika Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Sotalol ZNSPharmaka Amitriptylin, Chloralhydrat, Citalopram, Chlorpromazin, Clomipramin, Doxepin, Felbamat, Fluoxetin, Flupentixol, Galantamin, Haloperidol, Imipramin, Levomepromazin, Lithium, Methadon, Methylphenidat, Nortriptylin, Olanzapin, Paroxetin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Sertralin, Thioridazin, Tizanidin, Trimipramin, Venlafaxin, Citalopram Magen-DarmMittel Cisaprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Octreotid, Ondansetron, Sibutramin Asthmamittel Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin Antibiotika Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol Virustatika Amantadin, Foscarnet antiparasitäre Mittel Chinidin, Chloroquin, Mefloquin, Pentamidin Antimykotika Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol andere Wirkstoffe Alfuzosin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Tacrolimus, Tamoxifen, Vardenafil Cave: Kombination von ≥ 2 AM www.qtdrugs.org, Anticholinerge NW als Grund für Klinik-Einweisungen Periphere NW: Arrhythmien, Harnverhalt, Ileus Akkomodationsstörungen, Glaukom Zentrale NW: Senkung der Krampfschwelle anticholinerges Delir Dr. J. Brüggmann Seite 33 Anticholinerge Wirkungen Synergistischen Arzneimittelinteraktion Pharmakodynamische Interaktion durch additive Effekte: bei Kombination: Amitriptylin, Olanzapin Clozapin, Doxepin, Clomipramin, Promethazin Biperiden, Trihexphenidyl, Darifenacin, Fesoterodin, Oxybutinin, Tolterodin, Solifenacin, Trospiumchlorid Dimenhydrinat, Scopolamin Dr. J. Brüggmann Seite 34 Serotonin-Syndrom Foto: Fotolia/Minerva Studio Störung Beispiele mentale Ebene Ängstlichkeit, Agitiertheit bis zum Delir, Ruhelosigkeit, Verwirrung, Desorientiertheit autonome Störungen starkes Schwitzen, Tachykardie, Hyperthermie, Hypertonie, Erbrechen, Durchfall neuromuskuläre Hyperaktivität Tremor, Muskelrigidität, Myoklonus, Hyperreflexie Welche Arzneistoffe sind beteiligt: Arzneistoffe mit „serotonerger“ Wirkung: Wirkung auf Serotonin Arzneistoffe (Beispiele) verstärkte Bildung Tryptophan verstärkte Freisetzung Amphetamine, Cocain, Ecstasy, Levodopa, Mirtazapin, Methadon, Valproinsäure Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt SSRI, SNRI, Trizyklika, Johanniskraut, Methadon, Pethidin, Fentanyl, Tramadol, Cocain, Ecstasy, Dextromethorphan, Ondansetron, Granisetron, Abbau-Hemmung Tranylcypromin, Moclobemid, Selegilin, Rasagilin, Linezolid direkte Agonisten Buspiron, Ergotalkaloide, Fentanyl, LSD, Triptane kompetetiver Synergismus erhöhte Empfindlichkeit postsynaptischer Serotoninrezeptoren Lithium Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Antibiosen –Wirkungseinschränkung Eingeschränkte Resorption Bioverfügbarkeit Wirkung Dr. J. Brüggmann Seite 37 Fluorchinolone MHK: MSSA 0,6 mg/l Fluorchinolone intraluminale Interaktion Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Elektrolytverschiebungen (Diabetiker) Hypokaliämie Hyponatriämie Dr. J. Brüggmann Seite 41 ACE-Hemmer und Spironolacton Risikoreiche Kombination ACE-Hemmer und Spironolacton Risikoreiche Kombination Spironolacton bei Herzinsuffizienz Angioödem, Hyperkaliämie Valsartan+Sacubitril (Neprilysin-Antagonist) ACE-Hemmer: Angioödem Entresto erst nach 36 h Absetzen Angiotensin-1-Rezeptorantagonsiten Aliskiren + Diabetes mellitus oder +NI Hyperkaliämie, Hypotonie Kalium-Sparer (Eplerenon): Hyperkaliämie Statine: AUC erhöht bis zum 2fachen Sildenafil: Hypotonie Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Hyponatriämie (Diabetiker) Verminderte ADH-Sekretion Verwirrtheit, Schwindel, Krampfanfälle……. SSRI/SNRI + ACE-Hemmer, AT-1-Blocker, Carbamazepin, Diuretika Dr. J. Brüggmann Seite 46 Arzneimittelinteraktionen als Grund für Klinik-Einweisungen Applikation und Nahrung Dr. J. Brüggmann Seite 47 Pharmakokinetische Wechselwirkungen Resorption - Beispiel (3) Captopril, Bisphosphonate (Alendronat, Risedronat) Levothyroxin, L-Dopa, Rifampicin, Isoniazid weisen bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr signifikant niedrigere Resorptionsquoten auf und sollen 30 Minuten bis 1 Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen Resorption - Beispiel (3) Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika bilden infolge ihres basischen Stickstoffatoms mit Gerbstoffen vom Polyphenoltyp in Schwarztee Komplexe, diese werden: • schlecht resorbiert und können zu • signifikant erniedrigten Plasmakonzentrationen führen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen Resorption - Beispiel (4) Albendazol, Cefuroximaxetil, Ciclosporin, Griseofulvin weisen bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr eine signifikant höhere Resorption auf und sollen während oder direkt nach der Mahlzeit eingenommen werden. Vermeiden von Arzneimittelinteraktionen Augen auf ! Kommunikation zwischen Arzt und Apotheke Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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