Leponex - Kombination mit Gastroenterologika

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Leponex - Kombination mit Gastroenterologika
Leponex® (Wirkstoff: Clozapin) ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung der therapieresistenten Schizophrenie nach erfolgloser Anwendung
mindestens zweier verschiedener Neuroleptika, einschließlich mindestens eines Atypikums. Des Weiteren ist Leponex bei Psychosen im Verlauf eines
Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt (1,2).
Auf Grund zusätzlicher Erkrankungen kann vorübergehend eine Kombination
von Leponex mit einem Gastroenterologikum notwendig werden, wobei hierbei auf mögliche Interaktionen bzw. Kontraindikationen zu achten ist.
Der Hauptabbauweg von Clozapin verläuft über das CytochromperoxidaseEnzym 1A2 (Cytochrom P450 1A2 bzw. CYP 1A2), aber auch CYP 2C19 sowie
(weniger ausgeprägt) das Transporter-Protein ABCB1 (P-Glycoprotein 1) und
das Enzym FMO3 (Flavin containing Mono-Oxygenase 3) (3) tragen zur Metabolisierung von Clozapin bei, während CYP 3A4 lediglich bei Patienten mit
verminderter CYP 1A2-Aktivität zum Tragen kommt (4).
Enzym-inhibierendes Potential besitzt Clozapin gegenüber dem TransporterProtein ABCG2 (Brustkrebs-Resistenz-Protein, BCRP) (5) sowie der AldehydOxidase (AOX1) (6), hingegen existieren keine überzeugenden in-vivoStudien für Clozapin als CYP-Inhibitor bzw. CYP-Induktor.
Aus der Gruppe der primär therapeutisch genutzten H2-Rezeptorinhibitoren
sollte Cimetidin (z.B. CimeHexal®) auf Grund seiner inhibierenden Eigenschaften auf CYP 1A2 sowie CYP 2C19 wegen der Gefahr einer daraus resultierenden – und bereits beobachteten - klinisch relevanten ClozapinspiegelErhöhung nicht eingesetzt werden (7,8).
Aus pharmakokinetischer Sicht wären Ranitidin (z.B. Zantic®) und Famotidin (z.B. Fadul®) – für die gegenwärtig keine auf relevante Interaktionen
hinweisende in-vivo-Daten bekannt sind – mögliche Alternativen (9). Famotidin wirkt allerdings als schwacher Inhibitor von CYP 1A2, sodass eventuell
die Plasmaspiegel von Norclozapin (und Clozapin) erhöht sein können (10).
Bei allen H2-Rezeptorantagonisten wäre auf die allgemeine Verträglichkeit
zu achten, insbesondere auf zentralnervöse Nebenwirkungen wie Benommenheit, Desorientiertheit und psychotische Symptome.
Allerdings sind sowohl für Cimetidin und Ranitidin als auch für Famotidin
seltene Fälle von Agranulozytose als Nebenwirkung bekannt geworden, so
dass diese Substanzen als kontraindiziert für eine Kombination mit Leponex
gelten müssen (1,2,11,12).
Für den sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch einsetzbaren Protonenpumpenhemmer Omeprazol (z.B. Antra®) liegen derzeit widersprüchliche Daten vor: Einerseits wurde eine deutliche Reduktion der Clozapinspiegel beobachtet, was sich mit der Induktion von CYP 1A2 durch Omeprazol
erklären lässt (10,13). Andererseits gibt es auch Fallberichte über einen Anstieg der Clozapinspiegel (14), was durch den genetischen Polymorphismus
erklärt werden könnte, dem das CYP 1A2-Enzym unterliegt: Bei einem CYP
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1A2-„Poor Metabolizer“ könnte die durch Omeprazol gleichfalls bewirkte Inhibition des CYP 2C19 überwiegen.
Bei Tabak, einem ebenfalls starken Induktor von CYP 1A2, hat sich gezeigt,
dass nach Absetzen von Omeprazol die Clozapinspiegel nur bei Nichtrauchern ansteigen (15,16).
In einer neueren Studie an 20 Patienten konnte weder für Omeprazol noch
für Rabeprazol ein Einfluss auf die CYP 1A2-vermittelte Clearance von Clozapin festgestellt werden (17).
Bei einer Anwendung von Omeprazol in Kombination mit Clozapin sollte daher dem möglichen Interaktionspotential durch Beobachtung der Plasmaspiegel von Clozapin Rechnung getragen werden.
Der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol (z.B. Nexium®) könnte theoretisch als mäßiger CYP 2C19-Inhibitor die Clozapinspiegel erhöhen, insbesondere bei CYP 1A2-„Poor Metabolizern“.
Lansoprazol (z.B. Agopton®) ist ein schwacher Induktor von CYP 1A2 sowie ein Inhibitor von CYP 2C19 und könnte dementsprechend die Clozapinspiegel beeinflussen.
Rabeprazol (z.B. Pariet®) inhibiert zwar CYP 3A4, klinisch relevant erhöhte
Clozapinspiegel sind bei dieser Kombination dennoch kaum zu erwarten.
Pantoprazol ist ein Inhibitor von CYP 2C19 und könnte somit die Clozapinspiegel anheben.
Allerdings ist bei Pantoprazol, Omeprazol, Esomeprazol sowie Lansoprazol
jeweils Agranulozytose als (seltene oder sehr seltene) Nebenwirkung aufgeführt, so dass diese Substanzen als formal kontraindiziert in Kombination mit
Leponex gelten müssen (1,2,11). Lediglich in der Fachinformation von Rabeprazol ist Agranulozytose – bei vorhandenem blutbildschädigenden Potential
– nicht explizit als Nebenwirkung aufgeführt, wobei dies auch mit den vergleichsweise geringen Verordnungszahlen zusammenhängen könnte.
Für das rein prophylaktisch einzusetzende synthetische ProstaglandinAnalogon Misoprostol (z.B. in Arthotec®) sind keine pharmakokinetischen
Interaktionen mit Clozapin zu erwarten. Jedoch sind für das in Arthotec®
enthaltene Diclofenac Blutbildstörungen bekannt, so dass – streng genommen – eine Kombination mit Leponex kontraindiziert ist (1,2).
Eine Kombination mit Antazida erscheint unproblematisch, ggf. könnte aber
die Resorption von Clozapin verzögert sein, sodass eine zeitlich getrennte
Einnahme sinnvoll sein kann. Es existiert ein Fallbericht, wonach es nach Absetzen von Aluminiumhydroxid zu einem starken Anstieg des Clozapinspiegels kam (18).
Stand: 05/2015
NOVARTIS Pharma GmbH
LITERATUR:
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Fachinformationen Leponex 25mg / 100mg
Fachinformation Leponex 50 mg
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