NEWS FLASH第40回欧州臨床腫瘍学会大腸がん

NEWS FLASH 第40回欧州臨床腫瘍学会
Educational
Symposium
大腸がん
September 25-29, 2015 Messe Wien Exhibition & Congress Center I Wien, Austria
進行・再発大腸癌化学療法における維持療法
Systemic treatment of metastatic colorectal cancer : maintenance therapy
Department of Medical Oncology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands　Punt C.
Quick Review
進行・再発大腸癌に対する維持療法や計画的に休薬・再投与するstop & go試験では、①化学療法継続群vs経過観察群、②化学療
法継続群vsオキサリプラチン（L-OHP）の間欠投与、③維持療法に分子標的薬を用いて検討する、といった主に3種類の試験デザイ
ンが検討されてきた。
L-OHPを用いる場合には、反応性が良好でありかつ忍容性に問題がない場合には継続投与することも可能であるが、投与開始後、
AIO 0207試験、CAIR03試験の試験デザインのように4〜6ヵ月で計画的に休薬し、PDが認められた場合に再投与を検討するこ
とも可能である。イリノテカンの継続投与は、個々の患者の状態に応じて判断することが推奨される。
維持療法としてベバシズマブ（BEV）を用いる場合には、フッ化ピリミジン系薬剤（FP）と併用することでQOLスコアを低下せずに
維持できる可能性が示唆された。
Table 1
Phase3 studies on chemotherapy vs observation
Study
Induction
regimen
MRC1）
n=354
5-FU/LV
12 weeks
−5-FU/LV
−observation
OS: continuation is not superior
FOLFOX7
12 weeks
−5-FU/LV
−observation
DC/PFS: negative impact for
observation
−CAPOX/FOLFOX
−observation
OS: non-inferiority for observation not
shown
−FOLFIRI continuously
−FOLFIRI intermittently
OS: intermittent treatment noninferior
OPTIMOX2
n=202
2）
COIN3）
n=1,630
CAPOX/FOLFOX
12 weeks
GISCAD4）
n=293
FOLFIRI
8 weeks
Outcome in respect to primary
endpoint
Randomisation
1）Maughan et al. Lancet 2003,
2）Chibaudel et al. J Clin Oncol 2009
3）Adams et al. Lancet Oncol 2011, 4）Labianca et al. Ann Oncol 2011
Table 2
Phase3 studies on continuous vs intermittent L-OHP
Study
Randomisation
Outcome in respect to primary endpoint
OPTIMOX11）
n=620
−FOLFOX4 until progression
−FOLFOX7 x 12 wks, then 5-FU/LV x 24 wks,
then FOLFOX7
Disease control: intermittent not better
than continuous L-OHP
−FOLFOX7 + BEV until progression
−FOLFOX7 + BEV alternating every
16 wks with 5-FU/LV + BEV
Time to treatment failure: benefit for
intermittent L-OHP
CONcePT2）
n=139
Both studies: fixed duration of intermittent treatment
OPTIMOX1: re-introduction of FOLFOX in 40%
● CONcePT: prematurely closed
●
●
1）Tournigand et al. J Clin Oncol 2006, 2）Hochster et al. Ann Oncol 2014
Table 3
L-OHPの間欠投与を検討したOPTIMOX1
やCONcePT試験では、FPを継続しながら、
L-OHPを計画的に休薬＊することで臨床上の
ベネフィットが得られることが示唆された。
*OPTIMOX1：FOLFOX7を12週間施行後、5-FU/LVを
24週間施行し、その後FOLFOX7を施行
C O N c e P T：FOLFOX7＋BEV、5-FU/LV＋BEVを16週
間ずつ施行
Phase3 studies on maintenance therapy with single agent BEV
Study
AIO 02071）
n=476
Induction
regimen
Randomisation
−FP + BEV
L-OHP-based + BEV
−BEV
24 weeks
−observation
Outcome in respect to primary
endpoint
TFS: BEV and observation are noninferior
SAKK 41/062）
n=262
L-OHP/CPT-11based + BEV
16-24 weeks
−BEV
−observation
TTP: non-inferiority for observation
not shown
MACRO3）
n=480
CAPOX + BEV
18 weeks
−CAPOX + BEV
−BEV
PFS: non-inferiority of BEV not shown
1）Arnold et al. ASCO 2014, 2）Koeberle et al. Ann Oncol 2015, 3）Diaz-Rubio et al. Oncologist 2012
企画・提供：
L-OHPを含むレジメンでは、患者によって
は経過観察が不利益である可能性が示唆さ
れた。
一方、イリノテカンを含むレジメンでは、
イリノテカン継続投与に対する間欠投与の
非劣性が示された。
BEV単剤による維持療法について検証した
AIO 0207、SAKK 41/06、MACRO試験で
は、BEV単剤療法を用いた維持療法は推奨さ
れないことが示された。
この資材は学会の最新情報を掲載しています。
記載されている薬剤の使用にあたっては、各薬剤の添付文書を参照してください。
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September 25-29, 2015 Messe Wien Exhibition & Congress Center I Wien, Austria
進行・再発大腸癌化学療法における維持療法
Figure 1
CAIRO3 study design
PFS1
PFS2
Observation
Stable
disease
or better
after 6 cycles
CAPOX+BEV
Re-introduction
CAPOX+BEV
R
PD
PD
Any treatment incl.
CAPOX+BEV
Cape + BEV
TT2PD
Primary endpoint: PFS2
Secondary endpoints: PFS1, TT2PD, OS, QOL, response rate, toxic effects1)
1）Simkens et al. Lancet 2015
CAIRO3試験は、切除不能進行・再発大腸癌に対するCAPOX＋BEV療法による導入療法後の維持療法として、CAPOX＋BEV療法と無治療の経過
観察を比較したランダム化第Ⅲ相試験である。初回導入療法としてCAPOX＋BEV療法を6サイクル行った後、CR、PRあるいはSDと評価され、かつ
CAPOX＋BEV療法を継続可能と考えられる患者をCapecitabine（Cape）＋BEV療法を行う維持療法群、あるいは無治療で経過を観察する経過観
察群にランダムに割り付けた。ランダム化から初回PD時には両群でCAPOX＋BEV療法を再開し、さらにPDとなるまで治療を継続した。ランダム
化から初回PDまでを無増悪生存期間（PFS）1、ランダム化から2回目のPDまでをPFS2とし、初回PD時にCAPOX＋BEV療法を再開できなかった場
合にはPFS1をPFS2とした。主要評価項目はPFS2とし、CAPOX＋BEV維持療法群の経過観察群に対する優越性を検証した。
Figure 2
Figure 3
PFS2
Median PFS2
1.0
Observation
100
8.5 months (95%CI: 7.4-10.4)
90
Maintenance 11.7 months (95%CI: 10.1-13.3)
Stratiﬁed HR
0.67 (95%CI: 0.56-0.81)
p value
<0.0001
PFS2 Probability
Adjusted HR 0.64 (95%CI: 0.53-0.76)
Induction treatment of 6x cycles CAPOX + BEV
0.6
prior to randomisation not included (4-5 months)
80
Mean QoL score
0.8
QOL
70
60
Between-group diﬀerence1）:
4.2 (95%CI: 1.5-6.8), p=0.004
(Not clinically relevant, <10)
50
40
30
Observation
20
0.4
Cape + BEV
0
0.2
Observation
Observation
0.0
0
6
12
18
Maintenance
10
24
30
0
10
20
30
40
50
60
248
186
112
57
40
14
10
Maintenance 243
164
114
92
76
50
36
1）Simkens et al. Lancet 2015
36
Time (months)
Observation 279
182
101
37
16
12
7
Cape + BEV 278
206
136
76
46
26
13
主要評価項目であるPFS2中央値は、維持療法群で11.7ヵ月（95％
CI：10.1-13.3）
、経過観察群では8.5ヵ月
（95%CI：7.4-10.4）
であり、
維持療法群は有意差をもってPFS2を延長した（HR＝0.67、95％ CI：
0.56-0.81、p＜0.0001）
。
また、PFS1中央値も維持療法群で有意に延長しており、それぞれ、
8.5ヵ月（95%CI：6.5-10.3）、4.1ヵ月（95%CI：3.9-4.2）であった
（HR＝0.43、95%CI：0.36-0.52、p＜0.0001）。
企画・提供：
QOL（QLQ-C30）スコアの平均値は、維持療法群と経過観察群間の
差は3.9であり、臨床的に意味のある差はみられなかった（平均スコ
アの両群間の差が10未満であった）。つまり、維持療法群でのQOL
スコアは低下せずに維持することが示唆された。
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進行・再発大腸癌化学療法における維持療法
Figure 4
AIO 0207 study design
Induction: 24 wks
Maintenance:
non-PD
Re-introduction
FP* + BEV
FP* +
BEV +
L-OHP
R
with CR/PR/SD
Stratification
Adjuvant tx
CR/PR vs. SD
ECOG PS
CEA @baseline
Any FP*
± BEV
± L-OHP
1st progression
BEV
2nd progression
No treatment
PFS1
TFS
Primary endpoint: time to failure of strategy (TFS)
Non-inferiority design
● n=476
●
●
*FP=any fluoropyrimidine in a standard protocol（e.g. mFOLFOX6, FOLFOX4, CapeOX, 5-FU/LV; Cape 2 x 1,000）
Arnold et al. ASCO 2014
AIO 0207試験は、切除不能進行・再発大腸癌に対するFP＋L-OHP＋BEV療法による導入療法後の維持療法として、FP＋BEV療法、BEV単剤療法、
無治療の経過観察を比較したランダム化第Ⅲ相比較試験である。初回導入療法としてFP＋L-OHP＋BEV療法を24週間行い、CR、PRあるいはSDと評
価され、適格基準を満たした患者を、FP＋BEV療法群、BEV単剤療法群、あるいは経過観察群にランダムに割り付けた。なお、FPは主治医の判断に
より選択可能とした。ランダム化から初回PD時にはいずれの群でもFP±L-OHP±BEV療法を再導入し、さらにPDとなるまで治療を継続した。ラ
ンダム化から初回PDまでをPFS1、ランダム化から2回目のPDまでをtime to failure of strategy（TFS）とし、初回PD時にFP±L-OHP±BEV療法
を再導入できなかった場合にはPFS1をTFSとした。主要評価項目はTFSとし、標準アームとして設定したFP＋BEV療法群に対するBEV単剤療法群、
経過観察群の非劣性を検証した。
Figure 5
Table 4
TFS
CAIRO3 and AIO 0207 maintenance studies important differences
1.0
FP + BEV
n=141, 115 events, median=6.8 months
BEV
n=153, 129 events, median=6.5 months
No therapy n=153, 138 events, median=6.1 months
Rate without event
0.8
Design, sample size
0.6
Primary endpoint
Induction treatment
Median TFS all patients: 6.5 months (from randomization)
0.4
% re-introduction L-OHP
Inclusion criteria in relation to
intolerance to L-OHP during
induction Rx
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Prior resection of primary tumor
AIO 0207
CAIRO3
3-arm
non-inferiority
n=476
2-arm
superiority
n=556
TFS
PFS2
6 months
4.5 months
45% and 21%
60% and 47%
Eligible
Not eligible
76%
59%
Time (months)
Log rank test: p=0.099
Arnold et al. ASCO 2014
主要評価項目であるTFS中央値は、全患者で6.5ヵ月、FP＋BEV群で
6.8カ月、BEV単剤療法群で6.5カ月、経過観察群6.1ヵ月であった。
FP＋BEV群に対する経過観察群の非劣性は示されなかった。
企画・提供：
切除不能進行・再発大腸癌に対する化学療法＋BEV療法を用いた導
入療法後のFP＋BEV療法は有効であることが示された。またFP＋
BEV維持療法はQOLスコアを維持しながら治療継続が可能であるこ
とが示唆された。
この資材は学会の最新情報を掲載しています。
記載されている薬剤の使用にあたっては、各薬剤の添付文書を参照してください。

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