産婦人科教室抄読会平成26年6月9日 NAME 太田剛 TITLE 卵巣がんにおけるBevacizumabの効果とそのbiomarkerについて SUMMARY 1. 2013年11月、血管新生阻害薬であるアバスチン(Bevacizumab)がTC療法との併用、維持療法で保険適応となった。その根拠となったのはGOG-218試験で、日本からも44名の患者が登録された。TC療法、TC+Bev併用療法、TC+Bev併用+Bev維持療法の3群によるRCT (Randomized control trial)が行われ、無病生存期間（Progression-free survival: PFS)はTC療法が10.3ヶ月、TC+Bev併用療法で11.2ヶ月、 TC+Bev併用+Bev維持療法で14.1ヶ月で、TC療法に比較してBevacizumabの併用、維持療法により、病変進行のリスクを約30%低下させた。全生存期間(Overall survival: OS)については3群間で有意差を認めなかった。 2. ICON7試験はTC療法とTC+Bev併用+Bev維持療法の2群間で行われたRCTで、PFSはTC療法が22.4ヶ月で、Bev併用、維持療法で24.1か月(P<0.001)であった。High-rsik症例(stage IV or 初回手術後、残存病変 1 cm以上のIII期）では、PFSがTC療法で14.5ヶ月、Bev併用、維持療法で18.1ヶ月(p<0.001)、 OSがそれぞれ28.8ヶ月、36.6ヶ月(p<0.002)とPFS, OSにともにTC療法に対するBevの併用、維持療法の有効性が示された。 3. OCEANS試験はプラチナ感受性再発卵巣がんを対象に、Gemcitabine+Carboplatin (GC)療法にBevの併用効果があるかを検討した。PFSがGC療法で8.4ヶ月、Bev併用、維持療法で12.4ヶ月(p<0.001)と Bev併用、維持療法により、進行のリスクを約50%低下させた。AURELLIA試験はプラチナ抵抗性再発卵巣がんを対象に、2nd lineの化学療法にBevの併用効果があるかを検討し、PFSにおいて2nd line が3.4ヶ月、Bev併用が6.7ヶ月(p<0.001)とプラチナ抵抗性再発卵巣がんに対してもBev併用の有効性が示された。 4. Bevacizumabのbiomarkerとして肥満との関連を検討した研究があり、Bev投与群でBMIの高い患者では、低い患者に比較してVEGF (vascular endothelial growth factor; 血管内皮細胞増殖因子), Angioprotein-2が高値であった。TC投与群ではBMI, SFA(subcutaneous fat area; 皮下脂肪), VFA (visceral fat area; 内臓脂肪)とPFS, OSに関連は認めなかったが、TC+Bev投与群ではBMIとPFS、SFAと OSに関連を認めた。 5. がん細胞の進展、浸潤、血管新生と関連のある miR-378の発現をHuman Ovarian Surface Epithelial (HOSE) cellsとovarian cancer cellsで比較したところ、卵巣癌細胞での発現が有意に高かった。HOSE とhuman high grade serous ovarian tumorsを比較でも同様の結果であった。The Cancer Gemone Atlas (TCGA)をもとに再発卵巣がん患者でbevacizumab投与を受けた患者を対象とし、miR-378の発現とPFSとの関連を検討したところ、low miR-378でPFSが9.2ヶ月、high miR-378で4.2ヶ月であった。 miR-378により発現調節をうける遺伝子ではALCAMが低発現している、またはEDHが高発現している患者でPFSが短縮していた。 REFERENCE 1. Burger RA et al. N Engl J Med 2011;26:2473-2483 ① 2. Perren TJ et al. N Engl J Med 2011;26:2484-2496 ② 3. Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012;30:2039-2045 ④ 4. Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl): abste#LBA5002 ④ 5. Katsumata N, et al. Lancet Oncol 2013;14:1020-1026 ⑤ 6. Slaughter KN et al. Gynecol Oncol 2014;133:11-15 ⑥ 7. Chan JK et al. Gynecol Oncol 2014;133:568-574 ⑦ ① Bevacizumab (抗VEGF抗体)の臨床試験 (GOG-218) Burger RA et al. N Engl J Med 2011 第Ⅲ相臨床試験対象：初回手術後の卵巣癌Ⅲ・Ⅳ期目的：1st lineの化学療法にbevacizumabの併用効果があるか検討 Control (N=625) Bevacizumab-initiation (N=625) Bevacizumab-throughout (N=625) Cycles 1-6: Carboplatin, AUC 6 Paclitaxel, 175mg/m2 Placebo (starting in cycle 2) every 3wk Cycles 7-22: Placebo every 3wk Cycles 1-6: Carboplatin, AUC 6 Paclitaxel, 175mg/m2 Bevacizumab 15 mg/kg (starting in cycle 2) every 3wk Cycles 7-22: Placebo every 3wk Cycles 1-6: Carboplatin, AUC 6 Paclitaxel, 175mg/m2 Bevacizumab 15 mg/kg (starting in cycle 2) every 3wk Cycles 7-22: Bevacizumab every 3wk TC療法+Bev TC療法+Bev+Bev維持療法 TC療法 Median PFS Control: 10.3 months Bev initiation: 11.2 months Bev throughout: 14.1 months Bev throughoutはcontrolに対して Hazard ratio, 0.717; 95% CI (0.625-0.824); p<0.001 OS Control: 39.3 months Bev initiation: 38.7 months Bev throughout: 39.7 months 3群間でOSに有意差は認めなかった主な有害事象として高血圧がBev併用(16.5%)、併用・維持(22.9%)とコントロール(7.2%)に比較して高い割合で認めた（有意差あり）。腸管損傷については、コントロール(1.2%)、併用(2.8%)、併用・維持(2.6%)であった（有意差なし）。 GOG-218試験には日本からも44名の患者が登録された。この試験の結果をもってアバスチンが保険適応（FIGO stage Ⅲ以上の卵巣癌患者）となった。 ② Bevacizumab (抗VEGF抗体)の臨床試験 (ICON7) Perren TJ et al. N Engl J Med 2011 第Ⅲ相臨床試験対象：初回手術後の卵巣癌Ⅰ~ⅡA期の明細胞腺癌またはgrade3、ⅡB~Ⅳ期目的：1st lineの化学療法にbevacizumabの併用効果があるか検討 Standard chemotherapy (N=764) Cycles 1-6: Carboplatin, AUC 5 or 6 Paclitaxel, 175mg/m2 every 3wk Standard chemotherapy plus bevacizumab (N=764) Cycles 1-6: Carboplatin, AUC 5 or 6 Paclitaxel, 175mg/m2 Bevacizumab 7.5 mg/kg every 3wk 12 additional cycles or until progression disease Bevacizumab 7.5 mg/kg every 3wk Standard chemotherapy Bevacizumab P value All patients 22.4 M 24.1 M <0.001 High risk 14.5 M 18.1 M <0.001 All patients 44.6 M 44.5 M Interim data High risk 28.8 M 36.6 M 0.002 PFS OS High risk (n=465): stage IV or 初回手術後、残存腫瘍1cm以上のIII期症例 High risk症例ではPFS, OSともにBev併用・維持療法の有効性が示された。 ③ JGOG 3022 FIGO進行期Ⅲ-Ⅳ期の上皮性卵巣癌・卵管癌・原発性腹膜癌に対する初回治療としての標準的なプラチナ併用化学療法+ベバシズマブ同時併用に続くベバシズマブ単独継続投与例の前向き研究主要評価項目・ベバシズマブの重要な有害事象・上記以外のGrade 3以上の有害事象副次評価項目主解析対象におけるPFS、奏功割合この試験はGOG-218試験における日本人の症例が少なかったため計画された。倫理委員会へ申請予定（7月）。 ④ 再発卵巣癌に対するBevacizumabの効果 Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012 1) OCEANS試験第Ⅲ相臨床試験対象：プラチナ感受性の再発卵巣癌目的：GC (gemcitabine + carboplatin)療法にbevacizumabの併用効果があるか検討プラチナ感受性再発卵巣癌に対してもBevacizumabの併用によりPFSが延長した。 OSに関しては現在のところ有意差なし。 2) AURELIA試験 ASCO 2012 第Ⅲ相臨床試験対象：プラチナt抵抗性の再発卵巣癌 (n=361) 目的：2nd line (pegylated liposomal doxorubicin, paclitaxel or topotecan)にbevacizumab の併用効果があるか検討 CTx (PLD, P or TOP) CTx + Bev P value CR+PR 12.6 % 30.9 % 0.001 PFS 3.4 M 6.7 M <0.001 OS 13.3 M 16.6 M 0.174 コントール群でPDとなった場合、主治医の判断でBevの投与が認められた。 ⑤ JGOG 3016 Katsumata N et al. Lancet Oncol 2013 第Ⅲ相臨床試験対象：初回手術後の卵巣癌Ⅱ~Ⅳ期目的：TC vs dd-TCの比較試験(primary endopoint:PFS, secondary endpoint:OS) TC (n=319), dd-TC (n=312) TC dd-TC P value PFS 17.5 28.2 0.0037 OS 62.2 100.5 0.039 Dose-dense TCのエビデンスは初回化学療法に対してのみ。むしろ初回再発卵巣癌でアバスチンを併用すべきではないか。 ⑥ ⑦ MicroRNA s(miRs)とはmRNAの degradationを誘導し、transcript を阻害することで蛋白発現を調整する。 MicroRNAの標的遺伝子は多数である。 In vitroのdataをconfirmするためThe Cancer Genome Atlas (TCGA)からBev投与された再発卵巣がん患者34名を選択した。 PFS:9.2 M PFS:4.2 M PFS: 9.4 M PFS: 7.9 M PFS: 2.3 M PFS: 4.2 M ⑧ 我々の研究 WT1 variant AをSKOV3に過剰発現させ、マウス腹腔内に播種するとと腹水・腫瘍産生量が増加する。 Bevacizumab投与により、腹水・腫瘍産生量が減少した。 WT1 variant Aの発現がBevacizumabの効果に対する Biomarkerとなる可能性がある