658 藥 188. 高 木 鋭 一: Eiichi 學 雜 誌 Vol. 芳 香 族 ア ル デ ヒ ドと α-ア ミノ酸 類 の 反 應 に関 す る研 究 Takagi: Studies on Reactions between and ƒ¿-Amino (Research Laboratory, Aromatic 71 (第4報) Aldehydes Acids. ‡W. Nippon-Kasei Chemical 1. 赤 堀 反応1) に 光 学 活 性 ア ミル酸 を使 用す る 場合 に 就 い て Industries, 第3報2) Ltd.) で 芳 香 族 ア ル デ ヒ ドと脂 肪 族 の α-アミ ノ酸 との反 應 で は, 使 用 す る ア ミノ酸 の ア ミ ノ基 の型 によ り主 反 應 が 異 な る事 を 述 べた. そ こで. これ 等 の 反 應 で 光 学 活 性 ア ミノ酸 を使 用 す る場 合 を考 察 す る と, ア ミノ基が 第1級 の 場 合 に は新 反應 を起 す の で, 当 然ア ミノ酸 の 不 齊 整炭 素 原 子 は 立体 構 造 に 変 化 を 受 け る と考 え られ る. 從 つ て 反 應 生 成 物 中 に光 学 活 性 体 が 得 ら れ ぬ 事 は 問 題 な い と考 え られ る. 次 に ア ミノ基 が 第2級 の 場 合 は 赤 堀 反 應 を 起 す が, 脱 炭 酸 の起 る際 や は りア ミノ酸 の 不 齊 整 炭 素 原 子 に 立 体 構 造 の 変 化 が 起 り得 る と予 想 され るの で, 生 ず る ア ル カ ミン も恐 ら くラ セ ミ体 で あ ろ うと考 え ら れ る. 然 し赤 堀 反 應 の 場 合 は 新 反 應 の 場 合 ほ ど明 確 で な い の で, benzaldehydeとl-(+)-N-methylalanineの 反 應 に 就 き此 の問 題 を 檢 討 した. そ の結 果, 予 想 した 通 り光 学 活 性 体 を得 る事 は出 來 な か つ た. こ の反 應 に使 用 したl-(+)-N-methylalanineの 2. 反 応機 構 に対 す る 考 察 合 成 はE. 第2報4) Fischer3) の方 法 に準 じて次 式 で示 さ れ る 工 程 で 行 つた. で 述 べ た 通 りErlenmeyer jun.5) はbenzaldehydeとglycineの 就 い て反 應 機構 を考 察 して い るが, 著者 の 試 みたbenzaldehydeとdl-α-aminoisobutyric Erlenmeyer jun. の 機 構 で は 説 明 困 難 で あつ た. しか し著 者 もErlenmeyer 階 で芳 香 族 ア ル デ ヒ ドが α-アミノ酸 と結 合 してbenzal-誘 の状 態 で は 極 め て 不 安 定 で あ る ら し く, 文 献 に は そ のNa塩 acidの jun. が 考 察 した 樣 に 反 應 の 第1段 導 体 とな る と仮 定 した い. しか し斯 か る 中 間 体 は 遊 離 並 び に エ ス テ ルが 知 られ て い る の み で あ る. そ こで 著 者 は斯 か る 物 質 が何 故 容易 に 変化 す る か を 考 察 して み た. そ して 前 記 のdl-α-aminoisobutyric 含 む 一 般 の 場 合 に 対 し次 に 記 す る如 くprototropyで 反應 に 場 合 に は, acidの 場 合 を 容易 に 説 明 す る事 が で き た. 尚, 赤 堀 反 應 も新 反應 と同樣 に この 考 え 方 で 説 明 す る事 が で き, 且 つ 両 反 應 の差 異 も極 めて 合 理 的 に 説 明 で き る事 を 知 つた. (イ) 新 反 応 の 反応機 構 1) 赤 堀, 桃 谷: 3) E. Fischer, 5) Erlenmeyer 日化 64, 608 (1943). W. Lipschitz: Ber. 48, 360 (1915). jun.: Ann. 307, 113 (1899). 2) 高 木: 本 誌 71, 655 (1951). 4) 高 木, 市 川, 遠 坂: 本 誌 71, 652 (1951). No. 7 高 木: 芳 香 族 ア ル デ ヒ ド と α-ア ミ ノ 酸 類 の 反 應 に 関 す る 研 究 * glycineの (第4報) 659 場 合 は (A′) に 示 さ れ る 特 殊 型 に な る. 第1級 ア ミ ノ 基 を 有 す る α-ア ミ ノ 酸 は 上 式 の 如 き 経 路 で 新 反 應 を 起 す と す る と, carbonyl-化 合 物 の 生 成 及 び ア ミ ン 類 の 生 成 を 説 明 し得 る. 事 に 依 り反 應 の 経 過 は 一 層 円 滑 に 説 明 し 得 る. の か わ りに (A′)式 きmethylamineの が 考 え られ (A) の 代 りにH-原 jun.7) 反 應 中 に 水 分 の 出 て 來 る事 や 及 び (B) が共鳴状態 にある とする 場 合 は, 中間 に 子 の 存 在 す る 事 か らCurtius等6) 然 しbenzaldehydeとglycineの 得 ら れ る に 拘 ら ずformaldehydeが れ た た め で あ ろ う とす るErlenmeyer (A) 次 に 反 應 の 特 例 と 考 え られ たglycineの 式 のalkyl-基 生 成 も 考 え 得 る. enylethanolamineが 且つ中間の 反 應 でbenzylamineや, 檢 出 さ れ ぬ の は, (A) 式 の所見の如 1, 2-diph 樹 脂 生 成 にformaldehydeが 消費 の 考 え を も認 め ね ば な ら ぬ. (ロ) 赤 堀 反 応 の反 応機 構 赤 堀 反 應 の 場 合 も (イ) の反 應 機 構 と略 々同 樣 の 考 えで 説 明 す る事 が 出 來 る. 即 ち 赤堀反應の場合 は と 考 え ら れ る. (ハ) (イ) N-dialkyl-型 thylalanine或 の 反 應 の 場 合 と 異 な り, 中間 の (C) は 從 つ て 反 應 は 上 記 の 経 路 の 如 く進 行 し てephedrine系 ア ミノ酸 が 反 応 しな い 理 由 に 就 いて はdl-α-dimethylaminoisobutyric 起 らぬ 事 は 反 應 の 第1段 acidは 階 に 於 て 前 記 の 如 きaldehydeと 第3報2) (イ) の (A) のalkamine類 の 場 合 の 如 き 共 鳴 は 起 り難 い を 生 成 す る と 考 え ら れ る. で 述 べ た 樣 にbenzaldehydeとdl-dime 脱 炭 酸 反 應 を 起 さ な か つ た. こ れ 等 の ア ミ ノ 酸 と のbenzal-結 こ れ 等 の 場 合, 反應 の 合 が 起 り得 ぬ 事 か ら 説 明 さ れ る. 以 上 の説 明 に於 け る (イ) 及 び (ロ) の 場 合 に 就 い ては 反 應 に よ り得 られ た 混 合 物 に ベ ンゼ ン (又は エ ーテ ル を加 え て塩 酸 と振 つた の み で は 塩 基 を 簡 單 に全 部 塩 酸 中 に移 す 事 は で き な か つた. こ れ は反 應 機 構 で考 えた 樣 に 反應 に よ り生 じた 塩基 類 がbenzaldehydeとbenzal-結 6) Curtius, Lederer: Ber. 19, 2462 (1886). 合 の状 態 で存 在 す る た め と解 され る. benzal-結 合 は 一 7) Erlenmeyer jun.: Ann. 307, 113 (1899). 660 藥 學 雜 般 に 塩 酸 と処 理 す る 事 に 依 り比 較 的 容 易 に 塩 基 とbenzaldehydeに 誌 Vol. 分 解 す るが, 著 者 も前 記 71 (イ) 及 び (ロ) の 項 の場 合, 塩 酸 と振 つ た の み で 分 離 し得 な か つ た 残 部 の塩 基 を, 塩 酸 と加 温 す る事 に よ り分 離 す る 事 が で き た. 又次 項 で 述 べ る 樣 に ア ミノ酸 のacyl-誘 acceptorと し て の性 質 をacyl-基 導 体 は 脱 炭 酸 反 應 を 起 さ ぬが, 此 の 場 合 は ア ミノ酸 のN-原 子 がproton の存 在 の為 に弱 め られ て い る事 か ら説 明 し得 る. 尚 是 等 の反 應 に於 て ピ リ ジ ン は單 な る溶 媒 と して の み で な く触 媒 的 な 作 用 を 有 す る もの の 如 く反 應 の進 行 は 容 易 と な り且 つ 反 應 温 度 も低 め ら れ る. 3. 新 反 応 並 び に赤 堀 反 応 の 拡 大 に 關 す る 知 見 著 者 は 以 上 現 在 迄 に 報 告 した 以 外 に, 若 干 のaldehydeと ア ミノ酸 の組 合 わ せ で定 性 的 に脱 炭 酸 を 起 す か 否 か を 檢 し, 反 應 性 の有 無 を試 験 した. そ の 結 果 を 第1, び3表 に示 す. 第1表 nineに はbenzaldehydeに 対 す る諸aldehydeの 尚 最 近 入手 したFawzy noisobutyric carbonyl-化 acid及 対 す る諸 ア ミノ酸 の 反 應 性, 第2表 はalanine及 α2, 及 びN-methylala 反應 性, 第3表 は 以 上 に 含 ま れ ぬ 組 合 わ せ に就 い て の反 應 性 を示 した もの で あ る. G. Baddar8) の 報 告 に よ る と, o-, m-及 び α-aminophenylacetic acid等 びp-nitrobenzaldehydeとalanine, との 反 應 例が あ るが, Fawzy 合 物 と α-アミノ酸 類 との反 應 即 ち これ 等 の 研 究 者 の 所 謂"Strecker G. Baddarの α-ami 報 告 はdi degradation9), 10)" の 研 究 か ら出 発 して い るた め反 應 条 件 及 び観 点 が 著 者 の場 合 と異 つ て い る. 併 し反 應 性 の 有 無 に 就 ては 参 考 と な り得 る の で 表 中 に 括 弧 を 附 して 反 應 性 を 示 した. 第1表 8) Fawzy 9) Strecker: 10) A. (表中 の+は 反 應 す る事 を 示 し, -は 反 應 しな い事 を示 す, * 印 は 著者 の 試 み た もの を 表 わ す) G. Schonberg, Baddar: J. Ann. 123, R. Chem. 363 Maubasher, Soc. 第 2 表 (表中 の 記 号 は 第1表 に同 じ) 第 3 表 (表 中 の記 号 は第1表 に 同 じ) 1949, Suppl. Issue No . 1, 163•`167. (1862). A. Mostafa: J. Chem. Soc. 1948, 176•`182 . No.7 高 木: 芳 香 族 ア ル デ ヒ ドと α-アミノ酸 類 の反 應 に関 す る研 究 (第4報) 661 以 上 の表 か ら見 て, 今 迄 に 述 べ な か つ た 事 柄 の 中 で特 に重 視 され る 点 は 第1表 に 就 い て は acyl-誘 導体 が 反應 しな い 事, (2) (1) cinnamic hydeの aldehydeの (1) α-アミ ノ酸 の 芳 香 核 に ア ミノ基 を 直 結 して い る場 合 に は 反 應 しな い事, 第2表 に 就 い て は 如 きbenzaldehydeの"vinylogous 如 き脂 肪 族 ア ルデ ヒ ドも反 應 し得 る事, (3) series"が benzoinが 反 應 す る事, (2) 反 應 す る事, 等 で あ り第3表 enanthalde 中 に は 第1及 び 第 2表 以 外 の重 要 事 項 は含 ま れ て い な い. 終 りに臨 み御 指 導並 び に御 援 助 賜 つ た 東 京 工 業 大 学, 星 野 敏 雄敎 授 及 び本 研 究 の発 表 を許 可 せ ら れ た 日本 化 成 工 業株 式 会 社 研 究 所 長 高 橋益 雄 氏 並 び に本 研 究 発 表 に 当 り御 支 援, 御 鞭 撻 賜 つ た 次 長 兼 室 長 長 沢 不 二 男氏 に深 謝 す る. 実 験 p-Toluenesulfonyl-dl-alanineのbrucineに の 部 よ る光 学 分 割 dl-alanineか らSchotten-Baumnn反 得 たP-toluenesulfonyl-dl-alanine (mp 137∼138°) 2.5gとbrucine 2.4gと 10%ア ル コ ー ル35ccに 加 温 溶 解 さ せ 放 冷 す る 際 美 麗 な 菊 花 状 結 晶 を 析 出 す る. 10%ア ル コ ー ル で2回 使 用 し て, 再 結 晶 す る. brucineの 温 し こ れ に1 n-NaOH 3.7ccを ccを 加 え 減 圧 下 に 浴 温45∼50° gを 得. 收 量2.5g (mp 147.5∼148.5°11)) (理 論 量 の84.5%). 本 結 晶 は 〔α〕D10=-46.41° 保 つ. 3.8g, n-NaOH 反 應 液 を 氷 冷 し つ つ, 晶 化 さ せ る. (Na-塩 合成 32cc, CH3I 5 n-HClで 4.6gを 上 記 の 如 くNaOHを を 水50ccに 加 え 速 か に 氷 冷 し約20分 後 生 じ たbrucineを で 濃 縮 す る と, p-toluenesulfonyl-l-(+)-alanine p-Toluenesulfonyl-l-(+)-N-methylalanineの (+)-alanine (理 論 量 の73%). 使 用 量 を 半 減 す る 事 が で き る. 斯 く し て 得 たbrucine塩 除 去 す る. (mp 懸 垂 さ せ45° に加 濾 液 に1 n-HCl 131∼131.5°)11) 3.7 0.65 と し て の 濃 度13.25%). 内 容100ccの 混 じ65∼68° 耐 圧 壜 中 にp-toluenesulfonyl-l- で20分 間 振 盪 し て 後, 酸 性 と し, 沈 降 す る 淡 黄 色 油 状 物 を 冷 藏 庫 に1夜 こ れ を 濾 別 し, 250ccの 應 で を1 n-NaOH 5cc及 び 氷 冷 後 こ の結 晶 を 吸 引 濾過 し 沸 騰 水 か ら再 結 晶 し無 色 針 状 晶mp 117∼119°11) 68° に 猶20分 放 置 し て, 間 2.0gを 油 状 物 を結 得. (理 論 量 の50%). l-(+)-N-Methylalanineの 3gとconc. HCl toluenesulfonic 合成 11.4ccと acidを で 注 意 して 中 和 し, 封 管 中 にp-toluenesulfonyl-l-(+)-N-methylalanine を 混 じ, 沸 騰 水 中 で8時 濾 別 し, 間 加 熱 反 應 さ せ る. 氷 冷 し たconc. HClで 洗 滌 す る. 10ccの オ ク チ ル ア ル コ ー ル 数 滴 を 加 え 浴 温49° 水 ア ル コ ー ル30ccを 加 え 加 熱 抽 出 を2回 あ る 事 を 確 か め た. 125∼130° をHCl中 に 移 す. 毎 回80ccの び5% に50分 反応 塩 基 塩 酸 溶 液 に5% び5% Na2CO3で NaOH及 び5% 塩 基 を 抽 出 す る. ア ル カ リ性 に し, ル を 溜 去 し, 淡 黄 色 飴 状 の 塩 基 約2.0gを 11)Gibson, Simonsen: l-(+)-N-methylalanine Na2CO3を 次 に 再 び5% 5.45, 実 驗 値C C11H15O4NS 51.56, 6g, 5% HCl benzaldehyde 90ccを 40cc 使 用 し, 塩基 よ く 冷 却 し つ つ 徐 々 に 加 え ア ル カ リ性 に す る. HClを 用 い, 間 放 置 し た 際, 塩 基 をHCl中 に 移 し, 之 を 再 脱 水 芒硝 を加 え て乾 燥後 エ ーテ 一 部 結 晶 化 し た の で, これ を濾 J. Chem. Soc. 107, 801 (1915). はdl-N-methylalanineに で 得 ら れ たp-toluenesulfonyl-dl-N-methylalanineはmp 導 体, 加 え, 塩 基 を エ ー テ ル で 抽 出 す る. 得 . 眞 空 乾 燥 器 に1週 * p-toluenesulfonyl-dl-alapineのmethylation又 alanine-誘 熱 ア ル コ ール に は 易 溶 で あ るが 冷 ア ル コ ール こ の ア ミノ 酸 に は 極 め て 有 利 で あ る. 間 加 熱 反 應 さ せ 終 了 後 エ ー テ ル50ccを エ ー テ ル を 使 用 し3回 NaOH及 乾 涸 して 得 ら れ た 残 渣 に 無 結 晶 を 析 出す る. 收 量0.75g (理 論 量 の62.3%). 本試料 は 導 体 に 変 え, 其 の 融 点 が117∼119° で あ る 事 か ら光 学 Benzaldehydeとl-(+)-N-Methylalanineの を 混 合 し, 以 下 で 減 圧 濃 縮 す る. 尚 本 操 作 の 如 くN-methylalanineは に は 難 溶 で あ る た め 斯 か る 分 離 操 作 が, 117∼119°) 行 う. 淡 黄 色 の ア ル コ ール 抽 出 液 を 活 性 炭 で 脱 色 処 理 し て 後1/3容 に 濃 縮 し放 冷 す る と無 色 のl-(+)-N-methylalanineの Schotten-Baumann法 で, 再 びp-toluenesulfonyl誘 活 性 体*で (mp 1夜 氷 冷 後 析 出 し た 無 色 針 状 のp濾 液 を10% Na2CO3及 びNaHCO3 (p-toluenesulfonyl-dl-N-methylalanine), H 5.71, N 5.88. 104° 対 で あ つ た. しSchotten-Baumann法 mp 計 算 値C 104° のdl-N-methyl51.33, H 5.88, N 662 藥 學 雜 誌 Vol. 71 別 し石 油 エ ー テル か ら再 結 晶 しmp 108∼115° の塩 基 を得. 本 塩基 は 融 点 か ら 考 え 当然 Ψ-ephedrineと 考え られ た が こ れ を塩 酸 塩 に変 え旋 光 性 の有 無 を檢 し, 旋 光 性 の無 い事 を認 め た. 次 に 本 塩 基 を濾 去 し た油 状 塩 基 は 計 算 量 のHClを 加 え 液 量2ccの 水 溶 液 と して旋 光 度 を測 つ たが, この 場 合 も旋 光 性 を 認 め られ なか つ た. 日本 化 成 工 業株 式 会 社 研 究 所 Summary In connection reactions and with of the As differences from theory. In aldehydes derivatives and and general reactions the (iii) benzoin, special from react to a found acids is of do directly carbonyl as of aldehydes. the not and ƒ¿-amino in that the primary, no optically and react; attached compounds, on were (ii) to active found compounds the such aromatic as the of product reactions such nucleus be to as (i) aroma The anthranilic fail were electronic between also acyl acid to cinnamaldehyde October be date, groups the true: enanthaldehyde, (Received could amino through to Akabori benzaldehyde obtained tertiaryy reached observations acids, case results explanations following the experimental secondary and qualitative acids, group kinds also was aldehydes examined were mechanism and ƒ¿-amino amino it due reaction addition, aromatic acids summarization of ƒ¿-amino the of amino and a in considered which reaction active l(+)-N-methylalanine, obtained. tic the optically 2, 1950) react; in
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