激変するＲＡ治療安倍千之作成している。その中で、ＳＡＳＰ、ブシラミの併用療法 csDMARD 日本における３剤併用療法ン︵︶、ＭＴＸをレベルＡに分類している。関節リウマチ︵ＲＡ︶の治療で、従来型合成抗リウマチ剤︵︶が汎用されている。したがって、ＨＣＱの代わりにを採用して３ csDMARD 剤併用療法とすることは理に適っている。そのうち、サラゾスルファピリジン︵ＳＡＳ３剤併用療法の改善効果Ｐ︶、ヒドロキシクロロキン︵ＨＣＱ︶およびメトトレキサート︵ＭＴＸ︶の３剤併用療法に日本においては、クロロキン剤でクロロキン網膜症およびクロロキン角膜症という副作用を ①︶。雄性ＭＲＬ／ｌマウスを８週齢から実験変改善効果を示すことを、すでに報告した︵表 Bc 認めたために、ＲＡ症例での使用が禁止されてされている。３剤併用療法︵ＳＡＳＰ＋＋ＭＴＸ︶が、疾患モデルで、臨床的にも病理学的にも関節病１．疾患モデルマウスにおける解析 Bc 関しては、米国および欧州から多くの報告がな Bc に供した。各薬剤の至適有効量はＳＡＳＰ１０ 3) 5) 24 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (164) 1) 2) いる。厚生労働省はＲＡの治療ガイドラインを 4) ①単剤（有効量）・３剤（低用量）の効果比較絨毛形成 − ※※ − − 軟骨変性 − ※ − − 骨軟骨の結合織による置換 − − − ※※ 線維素の析出 ※ − − ※※ 線維芽細胞増殖 ※ − − ※※ リンパ球 − − − − 形質細胞 ※ − − − 病理学的所見好中球 ※ − − − パンヌス形成 − − − ※※ − 骨周囲炎 − − − 骨新生 − − − − 血管炎 − − − − （文献５より）０㎎／㎏、㎎／㎏、ＭＴＸ０・３㎎／㎏であった。ＳＡＳＰ、は有効量の１／量を、ＭＴＸは１／３量を低用量とした。週齢まで、週３回経口投与した。有効性の作用機序を解明するには至らなかった。を有意差をもって抑制した。ＩＬ１β 、ＩＬる。２．３剤併用療法が標的とするものＣＢＬ／６マウスの骨髄細胞を培養し、その培養液中に薬剤を入れた報告がある。ＳＡＳ有意差 ※ p<0.05 ※※ p<0.01 Wilcoxon’s U–test（多重比較） χ２乗テストさらに、サイトカインレベルの解析を行った。疾患モデルでのサイトカインに対する効果をも解析した。低用量の３剤併用療法が４つのサイトカインを有意差をもって抑制した。ＩＬ６、 − 、ＩＦＮ γ 、Ｍ − ※※ ※※ 10 15 − ６、ＴＮＦ α 、ＩＬ 13 ＩＰ１β であった。図②にその一部を提示す − − ※ Bc 、ＩＦＮ γ 、ＭＩＰ１β である。 − ＩＬ 13 至適用量の３剤併用療法が６つのサイトカイン − 6) 10 Bc 10 − ※※ ※※ 滑膜細胞重層 − − ＰとＭＴＸの組み合わせがＲＡＮＫＬ︵ receptor 57 6 匹数（MRL/l mice, male） (165) CLINICIAN Ê15 NO. 636 25 − ※ ※※ 滑膜下組織浮腫 0.1 1 4 5 0.3 10 MTX 10 SASP ＋ Bc ＋ MTX Bc 100 用量 mg/kg SASP 薬剤 ②３剤併用が関節炎モデルのサイトカインを抑制㻵㻸㻙㻢㻌䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅㼀㻺㻲㻙䃐㻌䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅㻿㼠㼡㼐㼑㼚㼠䇻㼟㻌㻌㼠㻙㼠㼑㼟㼠㻖㻌㻌㻌㼜㻨㻜㻚㻜㻡㻖㻖㻌㻌㻌㼜㻨㻜㻚㻜㻝㻹㻌㼼㻌㻿㻌㻱㻖㻝㻜㻟㻜㻜㻤㻖㻢㻖㻖㻞㻜㻜㻠㻝㻜㻜㻞㼏㼛㼚㼠㼞㼛㼘㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻗㻝㻗㻜㻚㻝㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻜㻗㻝㻜㻗㻜㻚㻟㻿㻭㻿㻼㻌㻗㻌㻮㼏㻗㻌㻹㼀㼄㼚㻌㻩㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻟㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡㻵㻸㻙㻝䃑㻌䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅㼏㼛㼚㼠㼞㼛㼘㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻗㻝㻗㻜㻚㻝㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻜㻗㻝㻜㻗㻜㻚㻟㻿㻭㻿㻼㻌㻗㻌㻮㼏㻗㻌㻹㼀㼄㻡㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡㼚㻌㻩㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻟㻵㻸㻙㻝㻣㻌䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅㻠㻜㻜㻠㻜㻟㻜㻜㻟㻜㻖㻞㻜㻜㻞㻜㻝㻜㻜㻝㻜㼏㼛㼚㼠㼞㼛㼘㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻗㻝㻗㻜㻚㻝㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻜㻗㻝㻜㻗㻜㻚㻟㻿㻭㻿㻼㻌㻗㻌㻮㼏㻗㻌㻹㼀㼄㼚㻌㻩㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻠㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡 CLINICIAN Ê15 NO. 636 κ ︵ nuclear factor of activated NFATc1 ︶発現を抑制し、骨芽 activator of NF- B ligand 細胞の分化を促進する。さらに３剤がＲＡＮＫ 7) Ｌ系を介した T cells ︶ c1発現を抑制し、破骨細胞分化を抑制する。３剤併用療法が、サイトカイン系および Bc ＲＡＮＫＬ系を標的として作用することから、多標的療法︵ multi-target therapy ︶と呼ぶことができよう。さらに、ＳＡＳＰ、、ＭＴＸの組み合わせを、多標的抗リウマチ剤︵ multiｓ target anti-rheumatic drugsＭＴＡＲＤ︶と呼ぶことができよう。 12 （文献６より）３．臨床症例における解析 (166) 臨床症例は、診断後３年以内の早期症例を解析対象とした。生物学的製剤︵ bDMARD ︶を用いた症例は除外した。治療カ月まで解析対 − 6) 象とした。 − まず、初診時のサイトカイン陽性、陰性の症例の分布を表③に示した。３つのサイトカイン︵ＩＬ１β 、ＩＬ６、ＴＮＦ α ︶陽性の − 㼏㼛㼚㼠㼞㼛㼘㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻗㻝㻗㻜㻚㻝㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻝㻜㻜㻗㻝㻜㻗㻜㻚㻟㻿㻭㻿㻼㻌㻗㻌㻮㼏㻗㻌㻹㼀㼄㼚㻌㻩㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻟㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻡 26 ③診断後３年以内の RA 症例―３剤併用療法開始時のサイトカイン活性 IL-6 TNF- α 症例数 A ↑ ↑ ↑ 10 B − ↑ ↑ 10 C − − ↑ 2 D − ↑ − 3 E − − − 4 症例数 10 23 22 29 症例は例中例︵Ａ群︶、２つのサイトカイン︵ＩＬ６、ＴＮＦ α ︶陽性の症例は例 29 ６陽性症例は例中例︵％︶、ＴＮＦ４例︵Ｅ群︶であった。見方を変えると、ＩＬ例は３例︵Ｄ群︶、サイトカイン陰性の症例は − 性の症例は２例︵Ｃ群︶、ＩＬ６単独陽性症 − ︵Ｂ群︶、１つのサイトカイン︵ＴＮＦ α ︶陽 10 29 ＡＳＥＳＲの疾患活動性は、どの群においてた。ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準のスコア、Ｄ α 陽性症例は例︵％︶であることが判明し − 臨床例のサイトカインの経時的変化の一部を、図④に示した。測定限界値がかなり低いため、とどまっていることが判明した。な相関関係は見られず、互いに独立した関係にもほぼ同等に分布した。つまり、３者間に特別 28 イトカインは、ＩＬ６、ＴＮＦ α 、ＩＬのが難しくなっている。抑制傾向が見られたサ標準誤差が大きくなる。そして有意差を認める 6) １β 、ＩＬ２、ＩＬ、ＩＦＮ γ であっ − IL-1β 10 22 23 13 (167) CLINICIAN Ê15 NO. 636 − 79 − − 27 − 76 − − （文献６より） ↑：陽性、−：陰性 − − 群 ④３剤併用療法（低用量）症例におけるサイトカインの経時的変化㻝㻜㻜㻞㻡㻜㼚㻌㻩㻞㻜㻟㻜㻝㻡㻞㻜㻡㻝㻜㻝㻜た。上昇を見たのは、ＩＬ、ＭＩＰ１β として進められている。３剤併用療法群 study 症例とＭＴＸ併用のＴＮＦ α 阻害剤群症３剤併用療法の多施設臨床研究は、 JaSTAR ４．進行中の多施設臨床研究ろである。であった。上昇の機序は将来の解析を待つとこ − 17 61 施設、６カ月間の臨床成績で、両群間で同等会、欧州リウマチ学会︵ＥＵＬＡＲ︶で報告した。 8) の効果を認めている。その後、カ月時点でも 12 チ剤ではタクロリムスの１／、ミゾリビンのこの３剤併用療法は既存の薬剤の組み合わせであることから、極めて安価である。抗リウマ同等の効果を認めている。 9) １／となろう。 bDMARD ではゴリムマブの１／１００となろう。年間２・３万∼４・２万 20 初診時のＲＡ症例をＡ∼Ｅ群に分類した。サ円ですむ。 10 㻝㻞㻹㻢㻥㻹㻣㻢㻹㻝㻜㻟㻹㻝㻝 − − 例の解析結果を、２０１３年の日本リウマチ学 77 7) 32 28 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (168) 㻠㻜㼟㼠㼍㼞㼠㻝㻞㼚㻌㻩㻝㻞㻹㻞㻥㻹㻞㻢㻹㻞㻟㻹㻞㼟㼠㼍㼞㼠㼚㻌㻩㻟㻵㻸㻙㻝㻣䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅㻵㻸㻙㻝䃑䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅㻝㻞㻹㻡㻥㻹㻡㻢㻹㻢㻟㻹㻤㼟㼠㼍㼞㼠㻥㼚㻌㻩㻝㻞㻹㻢㻥㻹㻢㻢㻹㻤㻟㻹㻝㻝㼟㼠㼍㼞㼠㻝㻞㻿㼠㼡㼐㼑㼚㼠䇻㼟㻌㼠㻙㼠㼑㼟㼠㻖㻌㻌㼜㻨㻜㻚㻜㻡㻹㻌㼼㻌㻿㻌㻱㻖㻖㻤㻜㼀㻺㻲㻙䃐䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅㻵㻸㻙㻢䠄㼜㼓㻛㼙㻸䠅㻢㻜㻞㻜㻜㻠㻜㻝㻡㻜㻞㻜㻝㻜㻜㻡㻜㻖（文献６より） ⑤３剤併用療法の実際 ୖ஌䛫᪉ᘧ 㻮㼏䚷㻡㻜㻌䡚㻌㻝㻜㻜㻌㼙㼓㻿㻭㻿㻼䚷㻞㻡㻜㻌䡚㻌㻡㻜㻜㻌㼙㼓㻹㼀㼄䚷㻠㻌䡚㻌㻢㻌㼙㼓 ྠ᫬ᢞ୚᪉ᘧ イトカインの関与の明白なＡ群においても、それが明白でないＥ群においても３剤併用は同等の効果を示した。３剤の作用機序に、サイトカイン以外の何かが関与していることが推測される。３剤併用療法治療の実際治療の実際は副作用発現を確認できるように、上乗せ方式が推奨されよう。症例によっては、同時服用開始方式も採用できる︵図⑤︶。３剤ともに低用量で開始することで、副作用発現率は低くなる。３剤併用療法は高齢の症例でも採用可能である。ることなく、経過を追うことが可能である。 (169) CLINICIAN Ê15 NO. 636 29 の治療を終了したいとき、この低 bDMARD 用量３剤併用療法を導入し、その csDMARD 後にいわゆる bio free にすると、再燃現象を見やＳＡＳＰにアレルギーのある症例には、イグラチモドを使用することが考慮できる。新 Bc 㻡㻜㻌㼙㼓㻞㻡㻜㻌㼙㼓㻠㻌䡚㻌㻢㻌㼙㼓㻮㼏㻿㻭㻿㻼㻹㼀㼄（筆者作成）たな３剤併用療法研究の可能性が残されている。︵安倍内科医院院長、聖マリアンナ医科大学リウマチ内科客員教授︶文献 Moreland LW, et al : A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early, aggressive rheumatoid arthritis : the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. 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