なことも多く、また海外では生物学的製剤併用下でのＭＴＸ用量に関する議論が深まっている。＊金子祐子竹内勤肝障害や嘔気等のため週㎎までの増量は困難㎎まで使用可能となった。しかし、日本人では日本人のＭＴＸ至適用量について激変するＲＡ治療はじめに関節リウマチ︵ Rheumatoid arthritisＲＡ︶の治療はこの約年でパラダイムシフトを迎え薬として開発されたが、少量間欠投与法によってＲＡに対する高い有効率と安全性が確立され、外での臨床試験結果では、週平均 ∼ ㎎のＭ 20 ＴＸ群は、エタネルセプトやアダリムマブ︵Ａ 10 ＲＡ治療の第一選択薬、 anchor drug と位置づＭＴＸの用量と有効性、安全性本稿では、ＭＴＸ至適用量に関する最新の知ト︵ＭＴＸ︶である。ＭＴＸはもともと抗腫瘍見について概説する。たが、その第一歩となったのがメトトレキサー 16 ＭＴＸは有効性が高く、よく研究されている合成抗リウマチ薬︵ＤＭＡＲＤｓ︶である。海 16 けられている。海外ではＭＴＸを週 ∼ ㎎使用するのが一般的なのに対し、日本では長らく週８㎎が上限 25 量であったが、２０１１年公知申請により週 15 (147) CLINICIAN Ê15 NO. 636 7 15 ＤＡ︶などのＴＮＦ阻害薬単剤と同程度の臨床ＴＮＦ阻害薬併用下でのＭＴＸ至適用量されていたＭＴＸは平均週 ∼ ㎎であったが、これまで欧米でＴＮＦ阻害薬の有効性を証明的有効性が示され、ＭＴＸをＴＮＦ阻害薬と併する試験で、併用薬あるいは対照薬として使用用すると、臨床的にも関節破壊抑制効果についても、ＴＮＦ阻害薬単剤、ＭＴＸ単剤より有意最近、欧米から相次いでＴＮＦ阻害薬併用下で肝酵素上昇しか認めなかったことが報告されている。ただし、週㎎以上では、血漿中ＭＴＸ濃度はプラトーになるとの報告もある。日本で行われた治験では、週２㎎、６㎎、９㎎の低用量の３群でやはり用量依存性に有効性でＭＴＸ週２・５㎎、５㎎、㎎、㎎の４群に割り付けた試験である。主要評価項目である週時達成率は、２・５㎎群、５ DAS28<3.2 ㎎群、㎎群で有意差を認めた︵ p=0.016 ︶が、２・５㎎群と５㎎群、㎎群と㎎群の間ではどちらも差を認めなかった︵図が認められたが、肝障害をそれぞれ３％、％、㎎群と％に認めた。ＭＴＸには様々な副作用がある 10 達成率では、週 ①︶。寛解である DAS28<2.6 以降に用量依存性に増加する傾向が認められたものの、ＴＮＦ阻害薬併用ではＭＴＸ週㎎程 16 が、用量依存性に増加するとされているのは肝障害、口内炎、消化管障害、血球減少、感染症 4) 15 であり、日本人では比較的低用量での肝障害が 20 2) 象に、ＡＤＡを開始すると同時に、二重盲検下ＣＯＮＣＥＲＴＯ試験は、ＭＴＸ未使用の罹効性が高くなること、有害事象としてわずかな病期間３∼４カ月程度の超早期のＲＡ患者を対れた。に有効性が高い。少数であるがＭＴＸ週５㎎、 20 のＭＴＸ用量を比較する臨床研究結果が報告さ 10 ㎎、㎎、㎎について前向きに８週まで検 20 討した欧州での臨床研究では、用量依存性に有 15 多い可能性がある。 20 16 20 10 10 3) 10 26 1) 8 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (148) 10 22 ① CONCERTO 試験における DAS28<3.2達成率（文献４より）度が至適用量である可能性が示された。ＭＵＳＩＣＡ試験は、ＭＴＸ週 ∼ ㎎で効果不十分の罹病期間５∼６年のＲＡ患者を対象 20 とした試験で、ＡＤＡ開始と同時に二重盲検下 15 でＭＴＸ週７・５㎎群と㎎群に割り付けた試 20 験である。主要評価項目であるＤＡＳ低下量 5) では、週㎎が７・５㎎群を上回ったものの、 28 達成率、ＡＣＲ／達成率、関節 DAS28<2.6 超音波検査での滑膜血流改善程度でも７・５㎎ 70 に対して、㎎群では３・２％で認めており、生率では７・５㎎群では１例も認めなかったの群の非劣性が証明された。また、重篤感染症発 50 まで日本人を対象とした報告はほとんどなかっ海外においてＴＮＦ阻害薬併用下でのＭＴＸ至適用量に対する議論が高まっているが、これ日本人のＭＴＸ至適用量れている可能性が報告されている。有効性、安全性のバランスから７・５㎎群が優 20 (149) CLINICIAN Ê15 NO. 636 9 20 ②米国での細胞内 MTX-PG 測定結果（文献６より）た。しかし前述のように、日本人ではより低用量で有効性が高く、また肝障害をきたしやすい可能性がある。ＭＴＸは単回投与では速やかに血中から消失するため、血漿中ＭＴＸ濃度は良い指標とはなりにくいことが知られているが、近年、細胞内にＭＴＸが輸送された後に代謝酵素によって変換された MTX-polyglutamates ︵ＭＴＸＰＧ︶が、体内のＭＴＸの濃度マーカーとして有用視されるようになった。ＸＰＧ濃度を測定するＭＡＧＩＫ試験を進行を開始後、ＭＴＸを増量しながら赤血球中ＭＴ慶應義塾大学リウマチ内科では、多施設共同研究として、ＭＴＸ未投与患者を対象にＭＴＸ − 中である。中間解析では、日本人ＲＡ患者では 6) よりも１・５倍程度高いＭＴＸＰＧ濃度が達ほぼ同量のＭＴＸ内服で、米国での報告︵図②︶からは、欧米と同程度のＭＴＸ量は必要がない成されており、細胞内ＭＴＸＰＧ濃度の観点 − − 10 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (150) − 可能性が指摘された。現時点では、日本人のＭ文献 Seideman P : Methotrexate the relationship between dose and clinical effect. Br J Rheumatol, 32, 751-753 (1993) ＴＸ至適用量を確定することはできないが、今後の日本人を対象とした研究により日本人独自のエビデンスを作り、ＭＴＸの最適な治療法が確立されることが期待される。おわりに Schiff MH, et al : Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis : drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis, 73, 1549-1551 (2014) 柏崎禎夫ら慢性関節リウマチに対するＬ３７７︵メトトレキサートカプセル︶の至適投与量検討試験、炎症、、４３７∼４５８︵１９９６︶ Kaeley G, et al : Impact of methotrexate dose reduction upon initiation of adalimumab on clinical and ultrasonographic parameters in patients with moderate Rheum Dis (2014), doi : 10.1136/annrheumdis2013-204769 Burmester GR, et al : Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab : the randomised CONCERTO trial. Ann − ＲＡ患者を寛解を目標として治療する戦略は現実となり、現在はより効率良く安全に、ＭＴＸや生物学的製剤を使用する方法の模索が盛んに行われている。本稿で述べたＭＴＸのように、欧米のエビデンスが日本人に外挿できないことも多いと考えられ、今後さらなる研究発展が望まれる。︵慶應義塾大学医学部リウマチ内科講師︶︵＊慶應義塾大学医学部リウマチ内科教授︶ − Dervieux T, et al : Red blood cell methotrexate to severe rheumatoid arthritis. EULAR, Paris (2014) 5) 6) (151) CLINICIAN Ê15 NO. 636 11 1) 2) 3) 4) 16 7) polyglutamates emerge as a function of dosage intensity and route of administration during pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology, 49, 2337-2345 (2010) Ta k a h a s h i C , K a n e k o Y, Ta k e u c h i T, e t a l : Methotrexate polyglutamates in erythrocytes correlates with clinical response in Japanese patients with rheumatoid arthritis. EULAR, Paris (2014) 7) 12 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (152)