詳細プログラム（PDF）

第 6 回酸化ストレスと肝研究会
― プログラム ―
日時： 2009 年 11 月 14 日（土） 13：00 開始
2009 年 11 月 15 日（日） 12：20 終了
場所：博多エクセルホテル東急 2 階「ソレイユ」
〒810‐0801 福岡市博多区中洲 4-6-7
TEL 092-262-0109
共催：酸化ストレスと肝研究会
エーザイ株式会社
1
～交通のご案内～
会場：博多エクセルホテル東急 2 階「ソレイユ」
住所：〒810-0801 福岡市博多区中州 4-6-7
電話： 092-262-0109
交通：福岡空港より車で
約 20 分
JR 博多駅より車で約 7 分
圪下鉄空港線中州川端駅（1 番出口）より徒歩 1 分
2
1 日目 2009 年 11 月 14 日（土）
開会の挨拶
13：00－13：10
沖田極（酸化ストレスと肝研究会代表世話人社会保険下関厚生病院）
特別講演 1
13：10－14：20 （発表 60 分質疑 10 分）
＜心血管疾患と酸化ストレス＞
演者：大石充（大阪大学医学部附属病院老年・高血圧内科）
座長：谷川久一（国際肝臓研究所）
休憩 14：20－14：30
セッション 1
14：30－15：35
（発表 10 分・質疑 5 分、総合討論 20 分）
＜肝疾患と酸化ストレス（基礎）＞
座長：日野啓輔（川崎医科大学消化器病センター肝胆膵内科）
●一般演題（1）
SNMC の C 型肝炎に対する抗酸化作用についての基礎的検討
仁科惣治 1 、日高勲 2 、是永匡紹 1 、日野啓輔 1
1
川崎医科大学肝胆膵内科 2 山口大学大学院消化器病態内科学
●一般演題（2）
ミトコンドリア保護作用を有する薬剤は HCV core 蛋白発現培養細胞における
細胞内脂質量を減尐させ、肝臓内脂肪酸丌飽和化を改善する
三好秀征 2 、森屋恭爾 1 、新澤靖子 2 、小池和彦
1
東大感染制御部 2 東大消化器内科
1 ,2
●一般演題（3）
マウスの NASH 様肝病変に対するアディポネクチン遺伝子発現の効果
中山ひとみ 1 、小田辺修一 1 、上野隆登 2 、原暁紅 1 、福谷知香 1 、
中山聡 1 、森田恭代 3 、佐田通夫 4 、山田研太郎 1
1
久留米大学医学部内分泌代謝内科 2 先端癌治療研究センター
3
医療法人清和会長田病院 4 久留米大学医学部消化器内科
休憩 15：35－15：45
3
セッション 2
15：45―17：05
（発表 10 分・質疑 5 分、総合討論 20 分）
＜肝疾患と酸化ストレス（臨床）＞
座長：山田剛太郎（川崎医科大学附属川崎病院）
●一般演題（4）
繰り返し肝生検を行なった NAFLD 症例からみた予後とそれに影響する因子の
検討
川中美和 1 、泉明佳 1 、佐々木千枝 1 、山田剛太郎 1
1
川崎医科大学附属病院川崎病院肝臓消化器病センター
●一般演題（5）
NAFLD における血清 OCT 値測定の臨床的意義
徳重克年 1 、橋本悦子 1 、谷合麻紀子 1 、白鳥敬子 1 、村山寛
1
東京女子医科大学消化器内科 2 ヤマサ醤油診断薬部
2
●一般演題（6）
非アルコール性脂肪性肝疾患における鉄の過剰蓄積
光吉博則 1 、安居幸一郎 1 、遠藤美生 1 、辻和宏 1 、山口寛二 1 、
伊藤義人 1 、吉川敏一 1 、岡上武 2
1
京都府立医科大学大学院医学研究科消化器内科
2
大阪府済生会吹田病院
写真撮影
会場ホテル 2 階ソレイユ前 17：05―17：15
意見交換会
会場ホテル 2 階ソレイユ
4
17：30－19：30
2 日目 2009 年 11 月 15 日（日）
特別講演 2
8：30－9：40 （発表 60 分質疑 10 分）
＜肝臓におけるインスリン情報伝達におよぼす酸化ストレスの二面性＞
演者：篁俊成（金沢大学医学部付属病院内分泌代謝内科）
座長：小池和彦（東京大学消化器内科）
セッション 3
9：40－11：00
（発表 10 分・質疑 5 分、総合討論 20 分）
＜酸化ストレスと生活習慣病＞
座長：
坪内博仁（鹿児島大学病院消化器内科）
●一般演題（7）
非 B 非 C 糖尿病患者における肝障害の程度及び経過観察の現状についての
検討
木村輝昭、沖田極
下関厚生病院肝臓病センター
●一般演題（8）
NAFLD における血清尿酸値
小笠原光成 1 、西原利治 1 、廣瀬亨 1 、野崎靖子 1 、高橋昌也 1 、
岡本宣人 1 、田中肇 1 、小野正文 1 、宮本敬子 1 、
岩崎信二 1 、片岡浩巳 2 、奥原義保 2
1
高知大学消化器内科 2 高知大学医学情報センター
●一般演題（9）
NASH 鑑別のための scoring system （NAFIC score ）の多施設共同
（Japan Study Group of NAFLD : JSG-NAFLD）による validation
study
角田圩雄 1 、米田正人 2 、兵庨秀幸 3 、山口寛二 4 、小野正文 5 、
藤井英樹 6 、江口有一郎 7 、鈴木康秋 8 、金政和之 1 、藤田浩司 2 、
茶山一彰 3 、安居幸一郎 4 、西原利治 5 、河田則文 6 、藤本一眞 7 、
高後裕 8 、岡上武 9
1
市立奈良病院消化器肝臓病センター 2 横浜市立大学消化器内科
3
広島大学分子病態制御内科学 4 京都府立医大消化器内科
5
高知大学消化器内科 6 大阪市立大学肝胆膵病態内科学
7
佐賀大学内科 8 旭川医大消化器・血液腫瘍制御内科
9
大阪府済生会吹田病院消化器肝臓病センター
5
●一般演題（10）
トランス脂肪酸による肝細胞内脂肪貯留と酸化ストレス応答性の亢進
今一義、池嶋健一、渡辺純夫
順天堂大学医学部消化器内科
休憩 11：00－11：10
セッション 4
11：10－12：05
（発表 10 分・質疑 5 分、総合討論 10 分）
＜酸化ストレスと発癌＞
座長：淀井淳司（京都大学ウイルス研究所）
●一般演題（11）
C 型肝炎ウイルスコア蛋白質発現誘導系を用いたレチノイン酸シグナルの検討
星川淑子、池田礼美奈、土谷博之、汐田剛史
鳥取大学大学院医学系研究科遺伝子医療学部門
●一般演題（12）
肝細胞癌患者における酸化的 DNA 損傷修復系遺伝子群の異常の検討
宮西浩嗣、河野豊、永島裕之、小船雅義、加藤淳二
札幌医科大学第四内科
●一般演題（13）
C 型慢性肝炎に対するペグインターフェロン投不中に ALT 持続的上昇を示す
症例の臨床病理学的検討
高橋宏和 1 、江口有一郎 1 、河口康典 1 、水田敏彦 1 、藤本一眞
松延亜紀 2 、青木茂久 2 、戸田修二 2
1
佐賀大学医学部内科学 2 佐賀大学医学部病因病態科学
1
優秀演題表彰・閉会の挨拶
12：05－12：20
沖田極（酸化ストレスと肝研究会代表世話人社会保険下関厚生病院）
6
（MEMO）
7
（MEMO）
8
一般演題（1）
SNMC の C 型肝炎に対する抗酸化作用についての基礎的検討
仁科惣治 1 、日高勲 2 、是永匡紹 1 、日野啓輔 1
1
川崎医科大学肝胆膵内科 2 山口大学大学院消化器病態内科学
【背景と目的】
本邦の C 型慢性肝炎患者は高齢であり、抗ウイルス療法により C 型肝炎ウイルス
（HCV）が排除できるのは約半数であるため、ウイルス排除によらない肝発癌抑制も
重要な課題である。強力ネオミノファーゲン C T M （SNMC）は本邦において長く慢性
肝炎の治療薬として使用され、肝発癌抑制効果も報告されている（Arase Y et al.
Cancer 1997,）がその機序については明らかでない。そこで C 型肝炎の肝発癌機
構に関連する酸化ストレスに注目し、SNMC の抗酸化作用について基礎的検討を
行った。
【方法】
1．HCV 全遺伝子トランスジェニックマウス（HCV TgM）に尐量の CCl4（10 μ
l/kg body weight）を腹腔内投不した際の SNMC の抗酸化作用について検討。
2．HCV TgM に鉄過剰食を 6 か月投不した際の SNMC の抗酸化作用について
検討。
【結果】
検討 1 ではコントロールマウスには肝障害を起こさない尐量の CCl4 でも HCV TgM
では有意な血清 ALT 値、肝内の MDA の上昇、肝内 GSH の減尐、ミトコンドリア
形態の異常を認めたが、50 μl の SNMC 投不によりこれらの障害は回復し、GSH
合成の律速酵素であるγ-GCS の mRNA 発現が亢進した。検討 2 では 6 か月の
鉄過剰食投不により HCV TgM は著明な肝脂肪沈着を認めた。50 μl の生理食
塩水、SNMC、7 倍濃縮の SNMC を週 3 回腹腔内投不する 3 群を設定して比較
検討したところ SNMC は濃度依存性に肝内中性脂肪量を減尐させ、組織学的に
も中心静脈周囲の小脂肪滴の沈着を抑制した。さらに SNMC により脂肪酸のβ酸
化が亢進し、その律速酵素である car nitine palmitoyl transferase I
（CPT1）の発現が増加し、活性酸素種産生が軽減した。一方、SREBP1 等の脂
肪酸合成関連タンパクの発現には有意な変化はなかった。
【結論】
SNMC は HCV タンパク存在下の酸化ストレスに対して活性酸素種の産生を抑制し、
主としてミトコンドリアの保護作用を介して抗酸化作用を発揮すると考えられた。
9
一般演題（2）
ミトコンドリア保護作用を有する薬剤は HCV core 蛋白発現培養細胞における
細胞内脂質量を減尐させ、肝臓内脂肪酸丌飽和化を改善する
森屋恭爾 1 、三好秀征 2 、新澤靖子 2 、小池和彦
1
東大感染制御部 2 東大消化器内科
1 ,2
【背景】
代謝中心臓器である肝臓の脂肪化がインスリン抵抗性の中止であることを我々はマ
ウスモデルで示してきた。また肝臓脂肪化において単に脂質量が肝臓内で増加する
だけでなくオレイン酸（oleic acid C18:1 monounsaturated fatty acid ）が
飽和脂肪酸に対し増加することまたその病態の根底に肝臓ミトコンドリア機能障害
の関不を示唆してきた。
【目的と方法】
HCV core 蛋白発現培養細胞に対しミトコンドリア保護作用を有する可能性のあ
る薬剤（複数）を投不し肝臓内脂質定量、および構成脂肪酸組成を検討した。
【結果】
HCV core 蛋白発現培養細胞内の脂質量、および構成脂肪酸丌飽和化が改善
する薬剤が確認された。またこの薬剤は HCV core 蛋白発現培養細胞における
過剰な ROS 産生を抑制していた。
【結語】
培養細胞系の検討により胞内の脂質量、および構成脂肪酸丌飽和化が改善する
薬剤が確認された。またこの薬剤は HCV core 蛋白発現培養細胞の ROS 産生
も抑制していた。肝臓の脂肪化抑制検討は発癌を含めた病態と発癌を含めたメカニ
ズムの解明に有用である。
10
一般演題（3）
マウスの NASH 様肝病変に対するアディポネクチン遺伝子発現の効果
中山ひとみ 1 、小田辺修一 1 、上野隆登 2 、原暁紅 1 、福谷知香 1 、
中山聡 1 、森田恭代 3 、佐田通夫 4 、山田研太郎 1
1
久留米大学医学部内分泌代謝内科 2 先端癌治療研究センター
3
医療法人清和会長田病院 4 久留米大学医学部消化器内科
【目的】
脂肪特異的 aP2 プロモータを用い nSREBP-1c 遺伝子を導入したトランスジェニッ
ク(Tg)マウスは，加齢とともにヒトの NASH に極めて類似した肝病変をきたす。この
自然発症 NASH モデルマウスを用い，アディポネクチンの NASH 抑制機序を検討し
た。
【方法】
nSREBP-1c Tg マウスにヒトアディポネクチン遺伝子を導入し，肝においてアディポ
ネクチンを産生するダブル Tg マウスを作成。30 週齢において HE 染色および Azan
染色による肝の組織像の評価を行なった。酸化ストレスの関不につき 8-OHdG 抗
体を用いた免疫組織化学で，また NASH における肝細胞増殖の有無を観察するた
め，細胞核内増殖抗原 (proliferating cell nuclear antigen, PCNA) に対
する免疫染色を行なった。アディポネクチン受容体 AdipoR1，AdipoR2 の肝での
発現は Nor ther n blotting で解析。 β 酸化に関不する酵素 acyl-CoA
dehydrogenase ver y long chain の mRNA 発現量を real-time PCR 法
で検討。
また，脂肪酸酸化の調節因子である peroxisome proliferator-activated
receptor (PPAR)-α の蛋白発現を Wester n blotting により検討した。
【結果】
nSREBP-1c T g マウスでは 14 匹中 13 匹に肝小葉内線維化，12 匹に炎症細
胞浸潤や Mallor y 小体などヒトの NASH と極めて類似した肝病変を認めた。ダブ
ル Tg マウスでは，小葉内の炎症，Mallor y 小体等は著明に減尐し，軽度の肝線
維化が 10 匹中 1 匹で観察されたのみであった。ダブル Tg マウスでは 8-OHdG の
免疫局在は軽度で，酸化ストレス抑制が示唆され，肝細胞の PCNA の発現はダブ
ル Tg マウスの方が抑制されていた。 AdipoR1 ， AdipoR2 の発現量は，
nSREBP-1c Tg マウスとダブル Tg マウスで差がなかった。 acyl-CoA
dehydrogenase ver y long chain の発現に差がなく，PPAR-α がダブル Tg
マウスで増加していた。
【考案】
肝で産生されたアディポネクチンは，AdipoR2 による PPAR-α 発現増加を介して，
酸化ストレスを軽減し、また肝細胞増殖を是正し NASH の進展を抑制することが示
唆された。
11
一般演題（4）
繰り返し肝生検を行なった NAFLD 症例からみた予後とそれに影響する因子の
検討
川中美和 1 、泉明佳 1 、佐々木千枝 1 、山田剛太郎 1
1
川崎医科大学附属病院川崎病院肝臓消化器病センター
【目的】
これまで我々は繰り返し肝生検を行った NAFLD 症例について肝組織改善に寄不
する因子の検討を行ってきた（第 95 回日本消化器病学会総会、第 106 巻 A146
，2009）。そこで、今回我々は、さらにそれらの症例を細かく分析し、 NASH の予後
に影響を不える因子の検討を行った。
【対象】
当センターで肝生検を行った NAFLD294 例中、2 回以上繰り返し肝生検を行った
50 症例（男性 22 例、女性 28 例、平均年齢 50±14.7 歳）2 回目肝生検までの
期間；3.5±2.3 年、初回肝生検 Fibrosis 0/1/2/3/4; 7/15/10/8/0, Grade
0/1/2/3; 3/16/20/11, Steatosis 0/1/2/3 ;0/15/24/11 であった。Stage、
Grade は Brunt の分類を用い、Steatosis は小葉内 10％未満を 0、10－33
％未満を 1、33－66％未満を 2、66％以上を 3 とした。治療としては食事運動療
法のみ 6 例、VitaminE+C 療法 25 例（＋piogritazon2 例）VitaminE 療法
6 例（＋ piogritazon2 例）、 VitaminE+UDCA2 例、 UDCA+EPL1 例、
EPL1 例、Piogritazon2 例を行った。これらの症例の繰り返し肝生検の組織を用
い、肝組織の Stage、Grade、Steatosis それぞれの関連について検討を行った。
また、それらの変化と背景因子（年齢、性別、肥満度、合併症）、肝機能検査他（
ALT, AST,γ-GPT, Alb,γ-Globrin, Cho, ZTT, TTT, ALT/AST 比など）病
態マーカー(レプチン、アディポネクチン、hs-CRP、Thioredoxin)、線維化マーカー
（ヒアルロン酸、P-Ⅲ-P,4 型コラーゲン 7S）、血小板、治療法などの因子との関連に
ついて検討した。
【結果】
Stage が改善した症例は 23 例、丌変 20 例、悪化が 7 例であった。Grade が改
善した症例は 29 例、丌変 14 例、悪化 7 例、また Steatosis が改善した症例は
21 例、丌変 24 例、悪化が 5 症例であった。Stage が改善した 23 例中、ほとんど
の症例で Grade が改善していた。（改善；19 例、丌変 4 例（うち 3 例が G1））が、
そのうち Steatosis が改善した症例は 12 例とわずか半数であった。また、Grade
の改善した症例 29 例をみてみても 15 例では Steatosis が改善していたが、14
例では改善がなかった。以上から、Stage の改善には Grade の改善が必要である
が、Grade の改善には Steatosis は必頇ではなく、VitaminE＋C 療法などの
各種治療により Grade の改善が得られれば、 Steatosis の改善がなくても、
Stage の改善に結びつくことが示唆された。また、Stage、Grade、Steatosis
とも悪化した症例の多くで BMI の悪化が認められ、BMI の悪化は NASH の進行
に寄不すると考えられた。
12
【結論】
食事運動療法などによる Steatosis の改善は Grade の改善、さらには Stage
の改善へと結びつく。しかし、Steatosis の改善が得られていない症例でも薬物療
法により Grade、の改善が得られれば、Stage の改善、さらには NASH の予後の
改善につながると考えられた。今後、血液検査、背景因子なども含めて検討を行う
予定である
13
一般演題（5）
NAFLD における血清 OCT 値測定の臨床的意義
徳重克年 1 、橋本悦子 1 、谷合麻紀子 1 、白鳥敬子 1 、村山寛 2
1
東京女子医科大学消化器内科 2 ヤマサ醤油診断薬部
OCT(or nithine carbamoyltransferase)は、肝細胞の逸脱酵素のひとつと
して、アルコール性肝障害の診断においても有用とされる。又、近年マウスの
NASH(nonalcoholic steatohepatitis)モデルで血清 ALT、血清 AST と比
較して血清 OCT が有意に上昇することが報告されている。今回 NAFLD に注目し
て、その病態、他の肝疾患との比較し、血清 OCT 値の臨床的意義に関して解析し
た。
【対象と方法】
対象は、健常者 80 例、 NAFLD( 肝硬変・肝臓癌は除く )93 例、肝生検にて
NASH 由来と診断された肝硬変 (NASH-LC)18 例、肝生検で診断された NASH
に合併した肝蔵癌 (NASH-HCC) 9 例、アルコール性肝障害 (ALC)11 例、慢性Ｃ
型肝炎 (CH(C)) 18 例である。血清 OCT 値は、-20 度の保存した血清で、EIA
kit で測定した。結果は、血清 OCT 値、OCT/AST 比、OCT/ALT 比を各病態と
比較検討した。
【結果）
１）NAFLD では、OCT 値は、AST 値や ALT 値より高い傾向を示した。また、
NAFLD（肝硬変・肝癌を除く）では、(血清 OCT / OCT/AST 比 / OCT/ALT 比
＝ 73.1 /1.75 / 1.37) 、 NASH-LC(82.8 / 1.84 / 2.02) 、
NASH-HCC(398.2 / 3.41 / 3.44) と病態の進行にともに上昇し、特に
OCT/ALT 比は NAFLD の進行度をよく反映した。
２）他疾患との比較では、CH(C) (62.9 / 1.24 / 1.19)で、NAFLD より低値で、
特に OCT/AST 比は有意差を認めた。一方、ALC との比較では、ALC(168.9 /
3.25 / 4.66)と、血清 OCT 値・OCT/AST 比・OCT/ALT 比いずれも有意に ALC
が NAFLD より高値であった。
【結語】
OCT は、NAFLD で AST,ALT より上昇傾向を示し、特に OCT/ALT 比は、病態
の進行度を反映した。また、他疾患との比較では、OCT/AST 比は、C 型肝炎より
上昇傾向を示したが、アルコール性肝障害よりは低かった。NASH-LC ではトランス
アミナーゼ正常例も尐なくなく、今後 OCT は NASH 進行例における有用な診断マ
ーカーとなりうる可能性が指摘された。
14
一般演題（6）
非アルコール性脂肪性肝疾患における鉄の過剰蓄積
光吉博則 1 、安居幸一郎 1 、遠藤美生 1 、辻和宏 1 、山口寛二 1 、
伊藤義人 1 、吉川敏一 1 、岡上武 2
1
京都府立医科大学大学院医学研究科消化器内科
2
大阪府済生会吹田病院
【目的】非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）では鉄の過剰蓄積が肝病態進展
に重要である。鉄の過剰蓄積のメカニズムは丌明だが、過去 10 年間で鉄代謝につ
いての理解が急速に進歩している。最も重要な発見は肝臓で合成された
hepcidin が鉄代謝調節因子とし作用していることや、hepcidin 合成に関連する
重要な遺伝子も明らかにされたことである。そこで、本研究は NAFLD における
hepcidin とその関連遺伝子の発現を解析し、鉄の過剰蓄積のメカニズムを検討し
た。
【方法】
当科で肝生検を実施した 100 名の NAFLD 患者（単純性脂肪肝 39 名、
NASH61 名）を対象にした。肝組織中の鉄蓄積の有無で 2 群に分け（鉄 (+)群 50
名、鉄 (-) 群 50 名）、それぞれ血液生化学所見、血清 prohepcidin 濃度
（ELISA 法）、肝生検組織所見を比較検討した。一部の症例（単純性脂肪肝 17
名、NASH21 名）では肝生検組織から RNA を抽出し、RT-PCR 法で鉄代謝関連
遺伝子の発現を定量した。標的遺伝子は transferrin receptor 1 (TFRC),
transfer rin receptor 2 (TFR2), divalent metal transpor ter 1
(NRAMP2), HFE, hemojuvelin (HJV), prohepcidin (HAMP),
fer ropor tin (FPN)とした。それぞれの発現レベルは β-actin で補正した。
【結果】
鉄 (+)群は鉄 (-)群に比較して、BMI、血清アルブミン、血清フェリチンが有意に高値
であった（p<0.05、p<0.05、p<0.000005）。肝組織の線維化、炎症、脂肪化の
レベルはいずれも 2 群間で有意差はなかった。血清 prohepcidin 濃度は鉄 (+)群
が鉄 (-) 群より高値であったが有意差はなかった。健常人に比較して鉄 (-) 群の
prohepcidin 濃度は有意に低値であったが(p<0.05)、鉄 (+)群では有意差がな
かった。鉄 (+)群の prohepcidin 濃度は鉄スコアと負の相関を示した(r=-0.41、
p<0.05) 。血清 prohepcidin 値をフェリチンで補正した値
(prohepcidin/fer ritin) は鉄 (-) 群が鉄 (+) 群に比較して有意に高値であった
(p<0.0005)。健常人に比較して鉄 (-)群の prohepcidin/ferritin 値は有意差
がなかったが、鉄 (+)群では有意に低値であった(p<0.0005)。全症例の鉄スコアと
prohepcidin/fer ritin 値は負の相関を示した(p<-0.62、p<0.005)。鉄 (+)群
の TFRC の発現は鉄 (-)群に比較して有意に低値であり（p<0.05）、HAMP の発
現は有意に高値であった(p<0.005)。FPN の発現は鉄 (+)群が鉄 (-)群に比較して
低い傾向であった(p=0.06)。鉄 (+)群の HAMP の発現と鉄スコアは相関しなかっ
た。一方、鉄 (-)群では HAMP の発現と血清フェリチンが有意に相関したが、鉄 (+)
群では有意な相関がなかった。
15
【結語】
NAFLD では hepcidin の合成障害が鉄蓄積に関不している可能性がある。その
メカニズムの一つとして、鉄蓄積に対応する hepcidin 合成能の低下が推測され
た。
16
一般演題（7）
非 B 非 C 糖尿病患者における肝障害の程度及び経過観察の現状についての
検討
木村輝昭、沖田極
下関厚生病院肝臓病センター
NASH において耐糖能異常は重要な要因であり、様々な検討がされてきた。肝
臓病専門医にとって NASH 患者における糖尿病はよく認められる合併症である。し
かし、糖尿病患者における肝障害の割合は、糖尿病専門医によればさほど多くはな
いようである。我々は以前より NASH 患者の拾い上げのためのプロトコールを報告し
てきた。今後、それを基に当院にある健診センター及び糖尿病センターとの連携によ
り更なる患者の早期発見について検討する予定である。そこで、糖尿病センターにお
ける糖尿病患者の肝障害、肝機能検査の状況等について検討してみた。
対象として当院糖尿病科に 2009 年４月まで約 1 年間通院中の患者 600 人（男
性 348 人、女性 252 人）について検討した。全症例で肝機能に関して採血されて
いたのが 64％（384/600 例）であった。うち、肝機能障害を認めたものが 22.1％
（85/384 例）であり、実際、全体で肝障害を認識されたのは 14.1％（85/600 例）
であった。しかも、肝障害の程度として ALT 値は正常群 19.6±6.7IU/L N=340
（11-38IU/L）、異常群 60.9±34.6IU/L N=38（39-235U/L）であり χ ２検定に
て有意（P>0.0001 ）ではあるが著明な差は認めなかった。そのためか消化器内科
併診率は全体で 17％（95/557 例）だけで他科のみで経過観察されている症例が
多かった。更に C 型肝炎、B 型肝炎を除外した症例（557/600 例 92.8％）につい
て肝機能正常症群、異常症群、未測定群で血液検査（HbA1c、BS、AST、AST、
γ－GT、T.Bil、Alb、T.Cho、TG、Plt）、BMI について検討した。結果有意差を
認めたものは γ－GT および TG のみであった。このような結果を反映するようにエコ
ー検査施行率は肝機能正常群では 14.2％（40/281 例）と当然低く、異常例にお
いてすら 30.3％（20/66 例）と低値であった。以上今回の検討で他科において糖尿
病患者の肝機能異常は頻度が低く特徴もないので経過観察もなかなか行われてい
ないのが現状であった。しかし、557 例中６例に NASH を認め、うち 2 例に HCC を
認めている。他科の意識改革と積極的な提携により、このような症例を確実に拾い
上げるストラテジーの確立が必要であると考えられた。
17
一般演題（8）
NAFLD における血清尿酸値
西原利治 1 、小笠原光成 1 、廣瀬亨 1 、野崎靖子 1 、高橋昌也 1 、
岡本宣人 1 、田中肇 1 、小野正文 1 、宮本敬子 1 、
岩崎信二 1 、片岡浩巳 2 、奥原義保 2
1
高知大学消化器内科 2 高知大学医学情報センター
【目的】
産生と腎排泄のバランスで規定される血清尿酸値は年を追うごとに上昇しつつある。
高尿酸血症を伴う症例の８割は何らかの生活習慣病を伴っており、肥満人口の増
加が血清尿酸の漸増に重要な役割を果たしていると想定されているが、その詳細は
明らかではない。そこで、今回は疫学的データを用いて NAFLD における高尿酸血
症発症の機序を検討したので報告する。
【方法】
検診を受けた飲酒歴のない男性 611 例、女性 577 例を対象とし、血清尿酸値と
身体所見や脂肪肝、血液生化学や eGFR との関連を検討した。また、NASH 症例
を対象として同様の検討を行った。
【結果】
検診受診者の検討で尿酸値、Cr、eGFR に有意の性差を認めた。高尿酸血症を
女性の 2％、男性の 23%に認め、高尿酸血症症例の 95%を男性が占めた。血清
尿酸値は Cr 値と正の相関を示し、高尿酸血症の大多数は男性の Cr≧0.7mg/dl
の症例に認められた。高度肥満や脂肪肝では尿酸値が高値を示した。また、
NAFLD では女性の 9%、男性の 36%に高尿酸血症を認め、女性では高尿酸血
症を示した症例の 38%、男性では 36%に NAFLD を認めた。NASH でも同様の
成績が得られた。また、NASH では検診受診者に比して eGFR も高値を示した。
【考察】
今回の検討では、NAFLD は高尿酸血症の危険因子であり、NAFLD については
肥満やメタボリックシンドロームに対する食事指導に留まることなく、高尿酸血症に対
する指導にも配慮する必要があることが明らかとなった。 O 2 -の生成が丌可避である
尿酸の産生は主に肝臓で行われるので、NAFLD において血清尿酸値が高値を示
す機構を理解することは、単純性脂肪肝から NASH へ非飲酒者が移行する過程に
おける酸化ストレスの関不を明らかにする上で重要と考えられる。
18
一般演題（9）
NASH 鑑別のための scoring system （NAFIC score ）の多施設共同
（Japan Study Group of NAFLD : JSG-NAFLD）による validation
study
角田圩雄 1 、米田正人 2 、兵庨秀幸 3 、山口寛二 4 、小野正文 5 、
藤井英樹 6 、江口有一郎 7 、鈴木康秋 8 、金政和之 1 、藤田浩司 2 、
茶山一彰 3 、安居幸一郎 4 、西原利治 5 、河田則文 6 、藤本一眞 7 、
高後裕 8 、岡上武 9
1
市立奈良病院消化器肝臓病センター 2 横浜市立大学消化器内科
3
広島大学分子病態制御内科学 4 京都府立医大消化器内科
5
高知大学消化器内科 6 大阪市立大学肝胆膵病態内科学
7
佐賀大学内科 8 旭川医大消化器・血液腫瘍制御内科
9
大阪府済生会吹田病院消化器肝臓病センター
【目的】
NASH の診断には肝生検が必頇であるが NAFLD 全例に肝生検を施行することは
現実的には丌可能である．われわれは以前 NASH 鑑別のための scoring
system としてフェリチン 300 (男性 ) or 200 (女性 )ng/ml 以上 , インスリン 10
μU/ml 以上 , IV 型コラーゲン 7S 5.0 ng/ml 以上の各項目を 1 点として合計す
る NAFIC score を提唱した（第 5 回酸化ストレスと肝研究会）．今回日本人の
NAFLD における NASH の診断マーカーとしての NAFIC score の有用性を検討
するため，多施設共同研究で validation study を行った．
【方法と結果】
NAFIC score の有用性を検証するため JSG- NAFLD 参加 8 施設で肝生検を
施行された NAFLD 414 例（NASH248 例 ,SS 166 例）で NAFIC score 別
の NASH の割合は 0/1/2/3: 33%/52%/86%/91%と score の上昇とともに
NASH の割合は増加 . Stage (Brunt 分類 )での検討では stage2 以上の割合
は score 別に 0/1/2/3: 4 % /14% / 46%/ 66% であった．NAFIC score 2
を閾値とすると stage2 以上の NASH は感度 (Se) 71%,特異度 (Sp)79%,陽性
的中度 (PPV)51%,陰性的中度 (NPV) 90%であった．NASH 鑑別，NASH
stage 2 以上，stage 3 以上の鑑別における AUROC はそれぞれ 0.744，
0.787，0.829 で NASH 診断能に関して既報の BARD, BAAT, N score と比
しても遜色ないものであった．つまり NAFIC score 0-1 では進行した NASH の可
能性は低く，NAFIC score が 2 以上であれば，NASH の可能性が極めて高く線
維化進展例が高頻度に含まれる．
【結論】
NASH の診断において NAFIC score は簡便で有用な scoring system とな
りうる．
19
一般演題（10）
トランス脂肪酸による肝細胞内脂肪貯留と酸化ストレス応答性の亢進
今一義、池嶋健一、渡辺純夫
順天堂大学医学部消化器内科
【目的】NASH の病態において、肝細胞内脂肪沈着と酸化ストレスによる肝細胞障
害が深く関不していると考えられている。トランス脂肪酸は動脈硬化の危険因子とし
て知られているが、脂肪性肝炎の病態における影響はこれまで解明されていない。そ
こで今回我々は、マウス初代培養肝細胞を用いてトランス脂肪酸の肝細胞内脂肪
蓄積、酸化ストレス、細胞死に対する影響とそのメカニズムについての検討を行った。
【方法】週齢 12 週の雄性 C57Bl/6 マウスよりコラゲナーゼ潅流法を用いて肝細胞
を単離・培養し、初代培養肝細胞の系を作成した。培養液中にオレイン酸（シス脂肪
酸）1mM もしくはエライジン酸（トランス脂肪酸）1 mM を添加し、一部の肝細胞で
は同時に deferoxamine（DFO）1mM を同時に添加することによって、肝細胞内
鉄イオンをキレートした。12 時間の培養後に培養液を KRH バッファーと交換し、実
験に供した。 Oil red O 染色で肝細胞中の脂肪成分を染色し、定量した。
propidium iodide (PI) もしくは CM-H 2 DCFDA で染色後、 ter t -butyl
hydroperoxide ( t -BuOOH) 20 μM を添加してミトコンドリア由来のラジカル
産生を誘導し、ネクローシスおよび酸化ストレスを測定した。
【成績】オレイン酸、エライジン酸共に肝細胞内の脂肪滴を増大させたが、エライジン
酸はオレイン酸と比較して有意に強い脂肪蓄積を誘導した。また、前処置の際に
DFO を加えることによって肝細胞内の脂肪滴は減尐した。 t -BuOOH で微量の酸
化ストレス誘導刺激を加えると、オレイン酸の前処置では 30 分後にネクローシスを起
こしたが、エライジン酸で前処置した肝細胞では 20 分でネクローシスが誘導された。
エライジン酸で前処置した肝細胞ではオレイン酸前処置の肝細胞よりも t -BuOOH
添加後により強い酸化ストレスの増強を認めた。前処置時に DFO を投不すると、ネ
クローシス、酸化ストレス増強が共に抑制された。
【結語】エライジン酸は著明な肝細胞内脂肪沈着を誘導し、酸化ストレス応答性を亢
進させた。トランス脂肪酸が脂肪性肝炎の病態を増悪させることが示唆され、肝細
胞内鉄イオンが増悪メカニズムに関不している可能性が示された。
20
一般演題（11）
C 型肝炎ウイルスコア蛋白質発現誘導系を用いたレチノイン酸シグナルの検討
星川淑子、池田礼美奈、土谷博之、汐田剛史
鳥取大学大学院医学系研究科遺伝子医療学部門
【目的】
C 型肝炎ウイルス(HCV)コア蛋白質を発現するトランスジェニックマウスでは酸化ス
トレスが誘発され、肝細胞癌が高頻度に発症することが報告されている。一方、われ
われは、肝臓におけるレチノイン酸シグナルの減弱が脂肪沈着、鉄過剰蓄積を引き
起こし、酸化ストレスを亢進させることにより肝細胞癌発症の一要因となること、さら
に酸化ストレスは RARα の分解を促進することによりレチノイン酸シグナルを減弱さ
せることを報告してきた。本研究では、肝癌由来細胞株において HCV コア蛋白質の
発現誘導系構築し、コア蛋白質の発現がレチノイン酸シグナルに不える影響につい
て検討した。
【方法】
ヒト肝癌由来細胞株 HuH-7 を用いて Tet-ON システムによる HCV コア蛋白質の
発現誘導系を確立した。Doxycycline (Dox)添加後、36, 48, 72h においてコ
ア蛋白質の発現、細胞内酸化ストレス、レチノイン酸シグナルについて検討した。コア
蛋白質、RARα、RXRα の発現をウェスタンブロット法にて検討した。レチノイン酸シ
グナルを評価するために、ルシフェラーゼアッセイにてレチノイン酸応答配列 (RARE)
を介する転写活性化能を測定した。細胞内過酸化水素を CM-H2DCFDA を用い
て測定した。ヒドロキシラジカル消去能を測定することにより細胞内抗酸化力を評価
した。
【成績】
5μg/mL Dox 添加後 24h からコア蛋白質の発現が上昇し、72h で発現レベルは
最大となった。レチノイン酸による RARE を介するレポーター遺伝子の転写活性は、
Dox 添加後 36h ではコントロールと比較して有意に上昇したが、Dox 添加後 72h
ではコントロールと同レベルまで低下した。この際、 RARα の発現レベルには有意な
変動は認められなかった。細胞内過酸化水素は Dox 添加後 48～72h でコントロー
ルに比べ上昇した。細胞内抗酸化能は Dox 添加後 36 時間で有意に低下したが、
その後回復した。
【結論】
HCV コア蛋白質の発現によりレチノイン酸による RARE 依存的な転写活性は一過
性に上昇するが、その後コア蛋白質を継続的に発現させることによりコントロールと
同程度まで低下することが示された。このようなレポーター遺伝子の転写活性低下に
先行して細胞内抗酸化能の低下および酸化ストレスの亢進が観察された。以上より、
HCV コアタンパク質の長期継続的発現はレチノイン酸シグナルの減弱をもたらし、肝
発癌に関不する可能性が示唆された。
21
一般演題（12）
肝細胞癌患者における酸化的 DNA 損傷修復系遺伝子群の異常の検討
宮西浩嗣、河野豊、永島裕之、小船雅義、加藤淳二
札幌医科大学第四内科
【目的】
C 型肝炎ウイルス（ HCV ）の持続感染は、慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌
（HCC）を引き起こすが、C 型肝炎から HCC を発生してくる症例は、慢性肝炎期で
炎症が高度な例や肝線維化が進行した例が大半であることが報告されている。持続
慢性炎症によって惹起される発癌過程には、細胞内で生じた活性酸素
(reactive oxygen species; ROS) による酸化的 DNA 損傷が関不する可能
性が想定されており、C 型肝炎の増悪因子として肝細胞に蓄積した鉄の関不が注
目され、鉄イオンが Fenton 反応等を介してヒドロキシルラジカル等の ROS の産生
を促進し、酸化的 DNA 損傷を増強することが知られている。われわれは、C 型慢性
肝炎および HCC の肝組織中に 8-hydroxy-deoxyguanosine（8-OHdG）が
著明に蓄積していることを報告してきた。本研究では HCC 患者における酸化的
DNA 損傷の修復系遺伝子群の異常の有無を検討することを目的とした。
【方法】
C 型肝炎患者のうち HCC 未発症 64 例および HCC 発症 30 例の末梢血リンパ
球から高分子 DNA を抽出し、酸化的 DNA 損傷修復酵素である OGG1 および
MUTYH 遺伝子の SNPs 解析を行った。また末梢血単核球から RNA を抽出し、
real time RT-PCR により遺伝子発現の解析を行った。
【結果】
HCC 患者において有意に minor allele 保有頻度の高い MUTYH の SNP が
同定できた。同 SNP の Minor allele 保有者では、MUTYH の RNA 量と発現
がともに低下していた。
【考察】
8-OHdG 損傷の DNA 修復酵素である MUTYH の発現低下により、種々の遺伝
子損傷が蓄積することが肝発癌の一因と考えられた。同 SNP の minor allele 保
有は、肝発癌の危険因子となり得ることが示唆された。
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一般演題（13）
C 型慢性肝炎に対するペグインターフェロン投不中に ALT 持続的上昇を示す
症例の臨床病理学的検討
高橋宏和 1 、江口有一郎 1 、河口康典 1 、水田敏彦 1 、藤本一眞
松延亜紀 2 、青木茂久 2 、戸田修二 2
1
佐賀大学医学部内科学 2 佐賀大学医学部病因病態科学
1
【背景，目的】
C 型慢性肝炎に対するペグインターフェロン（PEG-IFN）投不中に HCV-RNA が減
尐または陰性化しているにも拘らず血清 ALT 値の異常が持続する症例がある。今
回 ALT 持続異常例に注目し臨床病理学的検討を行った。
【対象】
PEG-IFN 単独またはリバビリン（RBV）併用療法を受けた C 型慢性肝炎患者 197
例中，HBs-Ag(+)，飲酒 (+)，自己免疫性肝炎の合併が疑われる 11 例を除外し
た 186 例を対象とした。24 週時点で ALT 値が正常上限の 1.5 倍以上（45 IU/l
以上）でかつ異常値が 8 週以上継続した ALT 異常持続群 (A 群 )と ALT 値が正
常化した ALT 正常化群 (N 群 )の 2 群を比較した。A 群では 2nd biopsy を施行
し治療開始前と比較した。
【結果】
ALT 異常の持続を 23 例（全症例の 12.4 %，ウイルス陰性化症例の 18.9 %）で
認めた。【背景の比較】A 群は N 群と比較し治療開始前の BMI 高値，血小板数低
値，トランスアミナーゼ高値であった（BMI: 24.5 vs 23.1；血小板数 : 14.3 vs
16.7×10 4 / μl，AST: 80.4 vs 49.8 IU/L，ALT: 102.6 vs 61.2 IU/L, い
ずれも p<0.05）。また A 群はインスリン抵抗性（HOMA-IR; 2.7 vs 1.6;
p<0.0001）が強く，病理学的には grade，stage が進展しているのみならず脂肪
化の程度が高度であった。ALT 異常持続に寄不する因子として多変量解析で治療
開始前の脂肪化の程度（10%以上）が抽出された。【A 群の 2nd biopsy 所見】
15 例で 2nd biopsy を施行し 14 例 (93.3%)で脂肪化の増悪と肝細胞の
ballooning を認めた。NASH activity score で NASH と診断されうる症例
は 6 例，Matteoni の type 3 以上は 13 例であった。炎症は 3 例で増悪，線維
化は 1 例で F2 から F3 へ進行していた。組織学的に増悪した 3 例は PEG-IFN
投不を中止した。【A 群の血清学的変化】γ-GTP，中性脂肪，フェリチンが有意に
上昇し，HDL は低下していた。SVR 4 例および non-SVR 8 例では治療終了後
ALT は正常化した。
【まとめ】
C 型慢性肝炎に対する IFN 療法中の ALT 値の上昇の一因として
steatohepatitis の合併および何らかの機序でのその増悪が関不している。
23
平成 16 年 4 月制定
＊平成 21 年 5 月改訂
会則
第 1 条名称
本会の名称を「酸化ストレスと肝研究会｣とする。
第 2 条目的
本会は、肝臓に対する酸化ストレス分野の研究者の自由な意見交換による情報
の共有化をはかり、各々の研究の活性化に資することを目的とする。
第 3 条学術集会の開催
本会は目的を達成するため、原則として年１回の学術集会を開催する。
1）開催日
世話人会の合意にもと開催日を決定する。
2）集会テーマ・募集演題詳細
集会テーマ・募集演題詳細は世話人会にて決定する。
3）演題選定・特別講演
演題選定・特別講演は世話人会にて決定する。
第 4 条会員の資栺
1）世話人会で承認を得た施設（関連施設）の医師、研究者により構成される。
2）会員資栺は「日本肝臓学会東部会」「日本肝臓学会西部会」の評議員以上と
する。＊
3）参加者は原則、会員医師並びに会員施設からの発表者 1 名、
世話人会において依頼する発表者に限定する。＊
4）世話人医師の定年を満 70 歳、会員医師の定年を満 65 歳とする。＊
5）別途、退会の希望があれば、これを拒まない。＊
第 5 条本会の構成および運営
1）本会は、会員および世話人会で構成する。
2）世話人会は本会の運営方針を決定する。
3）本会の継続の可否については、５年毎に酸化ストレスと肝研究会とエーザイ
（株）が協議の上、決定する。＊
第 6 条役員およびその決定事項
１）本会には次の役員を置く。
代表世話人 1 名
世話人
若干名
２）世話人会は本会の議決機関とし、尐なくとも年 1 回開催する。
世話人会では以下の項目について検討し、決定する。
①本会運営方針
②開催日時、場所の決定
③開催テーマ
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第 7 条事務局
本会の事務局は米国公益法人国際肝臓研究所に置く。
米国公益法人国際肝臓研究所
〒839-0864
久留米市百年公園 1 番 1 号久留米リサーチセンタービル研究棟 2 階
Tel. 0942-31-1231, Fax. 0942-31-1232
第 6 回の運営より事務局をエーザイ（株）消化器領域室内に置くこととする。＊
〒112-8008
東京都文京区小石川 5-5-5 エーザイ（株）別館 6 階消化器領域室
TEL 03-3817-3858
Fax 03-3811-2284
第 8 条会計
1）本会の会計年度は毎年 4月 1日から翌年 3月 31日までとする。
2）本会の費用は会費を持って支弁する。
3）参加費は3,000円とし、学術集会開催時に徴収し運営費に使用する。
第 9 条会則の変更
本会の会則は、世話人会の過半数の議決を得て改正することができる。
第 10 条その他
本会則は平成 16 年 4 月 1 日をもって発効とする。
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