1) MALATTIE MONOGENICHE 2) MALATTIE CITOGENETICHE 3) MALATTIE POLIGENICHE MULTIFATTORIALI 4) MALATTIE GENETICHE MITOCONDRIALI Aberrazioni cromosomiche sono dimostrabili in: ü circa il 50% degli aborti spontanei ü nel 7,5% dei concepimenti ü in circa l 1% dei neonati ü nel 5% dei bambini nati morti o dei bambini che muoiono nel primissimo periodo postnatale ANALISI CITOGENETICA Le anomalie cromosomiche strutturali sono visibili con la tecnica del bandeggio se coinvolgono una quantità alta di DNA (4 milioni di paia di basi) mentre la risoluzione è più alta con la FISH. FISH si può applicare anche ai nuclei interfasici utilizzando sonde di DNA specifiche per regioni cromosomiali precise, la FISH può essere utilizzata per dimostrare sottili microdelezioni o traslocazioni complesse che non sarebbero rilevabili con la tecnica del bandeggio. Usando una combinazione di 5 diversi coloranti fluorescenti che emettono a diverse lunghezze d onda si possono marcare contemporaneamente tutti i cromosomi. Anomalie numeriche: derivano da non disgiunzione dei cromosomi omologhi (cellula Aneuploide). Se la non disgiunzione avviene durante la gametogenesi, i i gameti formati avranno o un cromosoma in più o un cromosoma in meno. La fecondazione di tali gameti dà origine a zigoti trisomici o monosomici. Errori mitotici nelle prime fasi dello sviluppo danno origine a due o più popolazioni di cellule nello stesso individuo e questa condizione è chiamata MOSAICISMO. Il mosaicismo dei cromosomi sessuali è relativamente comune * Rotture del cromosoma seguite o da perdita o da riarrangiamento del patrimonio genetico avvengono spontaneamente a bassa frequenza che aumenta per esposizione a mutageni ambientali quali sostanze chimiche e radiazioni degli autosomi trisomie: 21 (Sindrome di Down) 13 (Sindrome di Patau) 18 (Sindrome di Edwards) dei cromosomi sessuali trisomie: XXY (S. di Klinefelter), XYY, XXX monosomie: X0 (S. di Turner) triploidie: 69 o 92 cromosomi (letali) Trisomia 21: sindrome di Down E la più comune delle malattie cromosomiche ed è una causa importante di ritardo mentale. L incidenza è di 1/700 DERIVA DA NONDISGIUNZIONE MEIOTICA Frequenza della Sindrome di Down osservata alla nascita in funzione dell età materna Traslocazione robertsoniana avvenuta in uno dei due genitori, che sono portatori sani della malattia in cui è presente un cromosoma anomalo formato da un braccio lungo del 21 e un braccio lungo di un altro cromosoma acrocentrico (il 14 frequentemente). L’età della madre è irrilevante. Deriva da non-‐disgiunzione mitotica del cromosoma 21 durante le fasi precoci dell’embriogenesi. I sintomi sono varaibili e lievi. L’età della madre è irrilevante. * In generale causano lievi problemi cronici in relazione allo sviluppo sessuale e alla fertilità. Sono spesso di difSicile diagnosi alla nascita e molte si riconoscono solo alla pubertà. 1: 600 maschi nati vivi Prima causa di sterilità maschile La sindrome di Klinefelter è caratterizzata principalmente da: • insuf@iciente virilizzazione, • testicoli piccoli (ipogonadismo maschile) • azoospermia, • sterilità, • ginecomastia, • elevata statura media, • aumento delle gonadotropine plasmatiche • Il quoziente intellettivo è inferiore alla media ma il ritardo mentale è raro. • Il grado di feminilizzazione è dato dal rapporto tra estrogeni e testosterone 1 : 3000 femmine -‐ 57% XO -‐ 29% mosaico -‐ 14% anomalia strutturale di X Prima causa di Amenorrea primaria (ipogona dismo femminile) • Azione combinata di due o più mutazioni con effetto additivo in presenza di fattori ambientali • Rischio condizionato dal numero di geni mutanti • Forte inSluenza ambientale (es. alimentazione) Spettro dell importanza relativa di eredità e ambiente in alcune malattie Malattie progressive che interessano i muscoli, il cuore ed il sistema nervoso centrale. Le malattie mitocondriali possono manifestarsi a qualsiasi età, con una maggiore incidenza nell’età dello sviluppo puberale, dovuta al maggior consumo energetico. Anormalità ereditarie delle catene emoglobiniche dovute ad un ampia varietà di mutazioni Sono le più comuni forme di malattia riconducibili a un difetto monogenico Dopo la nascita: 96% HbA, 3% HbA2, 1% HbF DISORDINI GENETICI DELL EMOGLOBINA Sono le forme più comuni di malattia riconducibile ad un difetto monogenico (7% della popolazione mondiale) Il database Omim* elenca: -‐ 189 varanti alleliche del gene α1 -‐ 34 varianti alleliche del gene α2 -‐ 276 varianti alleliche del gene β } 95% mutazioni senso Sono un gruppo di malattie che inSluenzano la produzione di Hb o la sua funzione causando ANEMIA. ANEMIA: Concentrazione di Hb nel sangue inferiore al normale (13,5 g/dl nei maschi e 11,5 g/dl nelle femmine). *(Online Mendelian Inherited in Man): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ 1) Anomalie Strutturali dell’emoglobina (EMOGLOBINOPATIE) 2) Difetto di sintesi di una o più catene di emoglobina (TALASSEMIE) dovute spesso a mutazioni non senso, di splicing e frameshift POSSIBILI MUTAZIONI STRUTTURALI • • • • • sos1tuzione di basi addizione delezione ricombinazione da sli?amento • • • • MODIFICAZIONI instabilità chimica alterata affinità per O2 polimerizzazione o cristallizzazione fusioni geniche Piu di 200: -‐ HbS (β6Glu→Val) ⇒ ANEMIA FALCIFORME -‐ HbC (β6Glu→Lys) ⇒lieve anemia emoli1ca (Africa occidentale) -‐ HbE (β26Glu→Lys) ⇒ sintesi inefficiente di globina β (Asia) -‐ HbM (eme fissato nella forma ferrica) ⇒ non lega l O2 -‐ Hb chesapeake ⇒ Hb con elevata affinità per l O2 Alcune Hb sono chimicamente instabili Hammersmith Torino α2β2 42Phe è Ser α2 43Phe è Val β2 Genova Gun Hill α2β2 28Leu è Pro α2β2 93-97 è Delez. Grady Freiburg Gun Hill α (+3aa) β (-1aa) β (-5aa) Possono alterare la STABILITA -‐ Alterando la stru?ura terziaria -‐ Alterando la stru?ura quaternaria con perdità delle proprietà allosteriche -‐ Alterando il sito di legame Malattia autosomica recessiva 8% neri americani è eterozigote 1/700 neri americani sono affetti Nei paesi dove la malaria è endemica fino al 30 % dei neri africani è eterozigote → POLIMORFISMO BILANCIATO Difetto molecolare: HbS (β6Glu→Val)→alterazione delle proprietà chimico-fisiche dell Hb Polare Apolare 1 2 3 4 5 6 7 fibrille di 14 filamen1 filamen1 di 10 HbS
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