Anomalie cromosomiche costituzionali acquisite nelle cellule germinali nelle cellule somatiche Le alterazioni che avvengono nelle cellule germinali se compatibili con la vita porteranno alla nascita di soggetti che potranno poi trasmetterle ai loro figli Le alterazioni che avvengono nelle cellule somatiche possono dare origine a cloni di cellule anomale sono frequenti nelle cellule tumorali ma non possono essere trasmesse alla generazione successiva Alterazioni del numero di cromosomi ANEUPLOIDIE MONOSOMIA un cromosoma in meno 2n-1 TRISOMIA un cromosoma aggiuntivo 2n+1 ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE La più frequente causa di ABORTI per gravi alterazioni nello sviluppo EMBRIONALE ANEUPLOIDIE DEI CROMOSOMI SESSUALI Effetti meno gravi Complessivamente nei nati vivi 3-4/1000 1/3 autosomiche 2/3 sessuali ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE MONOSOMIE non sono compatibili con la vita TRISOMIE solo TRE compatibili con la vita con gravi effetti sullo sviluppo fisico e mentale Sindrome di DOWN +21 1/700* *Solo 1/5 arriva alla nascita Sindrome di PATAU +13 1/10.000 Sindrome di EDWARDS +18 1/10.000 molto più frequenti negli aborti morte entro le prime settimane o mesi di vita ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE Sindrome di DOWN grave ritardo mentale facies caratteristica cardiopatia congenita varie malformazioni degli arti e degli organi interni speranza di vita 17-20 anni nei soggetti con gravi anomalie cardiache i casi meno gravi superano la quarta decade di vita SINDROME DI DOWN è associata a cardiopatie congenite nel 50-70% dei casi da sola la SD è responsabile del 7% di tutte le cardiopatie congenite è associata ad una aumentata incidenza di leucemia mieloide acuta infantile 25% dei casi che supera i 30-40 anni sviluppa la malattia di Alzheimer SINDROME DI DOWN Lieve prevalenza del sesso maschile con un rapporto sessi 1F:1,3 M In Italia 8000 bambini (fino a 14 anni 1:2000) 28.000 adulti (1:1300) 80% delle gravidanze non arriva a termine Dei nati vivi 5% mortalità 75% supera 70% 50% 25% 5% perinatale 8 anni 30 anni 47 anni 55 anni 65 anni Anomalie cromosomiche Le alterazioni cromosomiche sono causa • di aborti • di gravi anomalie di sviluppo fisico e mentale Nelle cellule somatiche possono dare origine al cancro Per lo sviluppo normale sono necessari sia il numero corretto di cromosomi sia la quantità completa di informazioni genetiche ANEUPLOIDIE dei cromosomi sessuali MONOSOMIE Sindrome di TURNER X0 1/2500-5000* *solo 1/300 arriva alla nascita Femmine sterili ovaie sottosviluppate e amenorrea bassa statura pliche epidermiche tra collo e spalle costrizione dell’aorta lieve deficit mentale Pseudodominanza Espressione degli alleli recessivi X-linked ANEUPLOIDIE dei cromosomi sessuali TRISOMIE Sindrome di KLINEFELTER XXY 1/900** **solo 1/2 arriva alla nascita Maschi sterili alta statura atrofia dei testicoli, ginecomastia scarsi caratteri secondari sessuali (barba, peli) lieve deficit mentale Y Sopranumerario XYY 1/900 X Sopranumerario XXX 1/1200 nessun sintomo clinico Alterazioni del dosaggio genico Gli effetti fenotipici dipendono dai geni portati dai cromosomi coinvolti MOSAICISMO l’anomalia cromosomica può essere presente solo in una frazione delle cellule Nel caso della sindrome di DOWN sono state osservati l’8% di mosaici con una percentuale di cellule anomale variabile dal 3% al 96% I casi di mosaicismo mostrano sintomi meno gravi Meccanismi di formazione Non disgiunzione alla I divisione MEIOTICA disomico nullisomico Zigote trisomico Zigote monosomico Meccanismi di formazione Non disgiunzione alla II divisione MEIOTICA Zigote trisomico disomico nullisomico Zigote monosomico Meccanismi di formazione NON DISGIUNZIONE MEIOTICA alla I divisione tre cromosomi DIVERSI alla II divisione due cromosomi uguali Meccanismi di formazione Non disgiunzione MITOTICA Cellula monosomica Ritardo anafasico perso Cellula monosomica Cellula trisomica Mosaicismo Un mosaico può formarsi da uno zigote normale o da uno trisomico Può acquisire un cromosoma sopranumerario per non disgiunzione mitotica Può perdere un cromosoma sopranumerario e tornare a 46 cromosomi per ritardo anafasico o non disgiunzione mitotica Mosaici ginandromorfi cromosoma Y perso Ritardo anafasico Formazione di cellule XY e X0 Il 10% dei casi di sindrome di Turner sono mosaici Fenotipo variabile dipende dalle relative proporzioni e dai tessuti interessati Origine parentale delle anomalie Marcatori citologici - ETEROMORFISMI nelle regioni pericentromeriche e nei satelliti visualizzabili con le tecniche di bandeggio Marcatori molecolari - POLIMORFISMI genetici analizzabili con saggi molecolari Origine parentale delle anomalie La sindrome di Turner madre padre Il cromosoma X deriva dalla madre Non disgiunzione paterna (80% dei casi) Il cromosoma X deriva dal padre Non disgiunzione materna Origine parentale delle anomalie La sindrome di Klinefelter madre padre Il cromosoma X sopranumerario deriva dalla madre Non disgiunzione materna Il cromosoma X sopranumerario deriva dal padre Non disgiunzione paterna Origine parentale delle anomalie La sindrome di Down madre padre Il cromosoma 21 sopranumerario deriva dalla madre Non disgiunzione materna Il cromosoma 21 sopranumerario deriva dal padre Non disgiunzione paterna Origine parentale delle anomalie La sindrome di Down Il cromosoma 21 sopranumerario deriva 57% dalla madre per non disgiunzione meiotica alla I divisione 51% alla II divisione 6% 19% dal padre per non disgiunzione meiotica alla I divisione 16% alla II divisione 3% 11% per non disgiunzione mitotica o ritardo anafasico Incidenza per mille Correlazione con l’età della madre 25 20 15 10 5 0 Sindrome di Down <19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 >45 Età della madre La meiosi nella donna si arresta nella fase di diplotene prima della nascita, riprende subito prima della fecondazione e termina dopo la fecondazione I cromosomi rimangono appaiati per decenni non disgiunzione alla I divisione meiotica Alterazioni del numero di cromosomi ETEROPLOIDIE TRI- o TETRAPLOIDIE non sono compatibili con la vita Si originano per difetti della fertilizzazione DISPERMIA della gametogenesi NON DISGIUNZIONE DELL’INTERO ASSETTO diandria nella spermatogenesi diginia nell’oogenesi delle divisioni post-zigotiche ENDOREDUPLICAZIONE
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