MUTAZIONI DI CDKN1C IN PAZIENTI CON SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN E IN PAZIENTI CON SEVERO IUGR Luciano Calzari1, S. Russo1, A. Mussa2, M.T. Divizia3, M.A. Police 8, S. Di Candia5, L. Memo6, C. Izzi4, A. De Crescenzo7, G.B. Ferrero2, A. Riccio7, L. Larizza1 1 Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituto Auxologico Italiano, MI 2 Dipartimento di Pediatria, Endocrinologia Pediatrica, Università di Torino, TO 3 Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituto Neurologico Gaslini, GE 4 II Divisione di Nefrologia, Spedali Civili, Brescia 5 Dipartimento di Pediatria, Ospedale San Raffaele, MI 6 Unità di Patologia Pediatrica e Neonatale, Ospedale San Martino, Belluno 7 Dipartimento di Scienze Ambientali, Università Federico II, Napoli 8 Laboratorio di Genetica Medica, Osp Moscati, Avellino 9 Dipartimento di Pediatria, Università Federico II, Napoli XV Congresso SIGU – 21-24 Novembre Sorrento CDKN1C Ciclin Dependent KiNase inihibitor of G1 Cyclin Complexes gene (p57kip2) Appartiene alla famiglia delle Cip/Kip FAMILY: p21Cip1, p27Kip1, p57Kip2 Gene codifica per una proteina coinvolta in numerosi processi cellulari Kavanagh et al, 2011 Inibitore delle CDK – regolatore della proliferazione cellulare CDKN1C appartiene ad un CLUSTER DI GENI IMPRINTED in 11p15.5 Tel L23 IC1 DMR H19 Allele pat metilato Allele mat non metilato IGF2 CR 11 INS Regione non imprinted IC2 DMR (KvDMR1) Allele mat metilato Allele pat non metilato KCNQ1 / KCNQ1OT1 Algar et al, 2011 CDKN1C (p57kip2) Allele paterno espresso Allele materno espresso NAP2 Cen DISREGOLAZIONI in 11p15.5 BeckwithWiedemann (BWS) Silver-Russell (SRS) MUTAZIONI in CDKN1C BeckwithWiedemann (BWS) IMAGe syndrome SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN (OMIM 130650) Spettro clinico molto ampio IPERACCRESCIMENTO PRE e POST-NATALE MACROGLOSSIA DIFETTI PARETE ADDOMINALE ANOMALIE AURICOLARI IPOGLICEMIA NEOPLASIE TIPICHE DISMORFISMI FACCIALI ORGANOMEGALIA POLIDRAMNIOS ANOMALIE AI RENI EMANGIOMA CRIPTORCHIDISMO IPOTONIA ANOMALIE CARDIACHE ETÀ OSSEA AVANZATA «COMPLETO» «MILD» «IH» CAUSE MOLECOLARI ~ 85 % SPORADICI 10% IC1 ↑ IGF2 50% IC2 ↓ CDKN1C UPD11 pat 15% ↑ IGF2 ↓ CDKN1C RIARRANGIAMENTI 1-2% MUT CDKN1C 5-10% EPIGENETICHE ~ 15 % FAMILIARI MICRODEL IC1 2-3% MUT CDKN1C 40% Reviewed in Weksberg et al, 2010 CASISTICA BWS (1995-2012) Milano Napoli Torino 500 CASI Rappresentativi di tutto lo spettro clinico Studiati i meccanismi genetici noti più frequenti (IC1, IC2, UPD, MICRODEL.) 53% COMPLETO SENZA DIAGNOSI CDKN1C 8 mutazioni IN CASI CON SPETTRO CLINICO COMPLETO 2 mutazioni IN DONNE SANE GRAVIDANZE INTERROTTE. FETI CON ONFALOCELE TOT= 10 mutazioni STRUTTURA CDKN1C Borriello et al, 2011 Cyclin Binding Region CDK Binding Region 29-38 61-79 N 310 Helix 88-93 CdK Inhibitor (I) A4V L33H L42P Q47X L33R P70L Q78X L50P G35fsX6 Mut.Missenso PAPA (II) E131fsX8 L154fsX118 L105fsX168 D62_F65delinsV Mut.Troncanti A167fsX100 C QT (III) Q232X Q241X S247X F276fsX10 S282X S282fsX A262fsX13 ref. Romanelli et al, 2010 Ensembl ENST00000414822 R316W MUTAZIONI CDKN1C 10 MUTAZIONI: 3 missenso/7 troncanti 6 non pubblicate in letteratura 1 de novo P214Gfs25X L71_L77del W79R W79R N CdK Inhibitor (I) A4V L33H L42P Q47X L33R P70L Q78X L50P G35fsX6 Mut.Missenso E225X PAPA (II) E131fsX8 L154fsX118 L105fsX168 D62_F65delinsV Mut.Troncanti A167fsX100 S244X A293GfsX47 C QT (III) Q232X Q241X S247X F276fsX10 S282X S282fsX A262fsX13 ref. Romanelli et al, 2010 Ensembl ENST00000414822 R316W PEDIGREE Caso Famigliare I II III nt nt nt RM 2 2 IV p. L71_L77del - p.W79R Trasmissione materna della mutazione determina un fenotipo patologico. Alto numero di carrier della mutazione. Penetranza incompleta. PEDIGREE Caso Famigliare I II III nt nt nt RM 2 2 IV p. L71_L77del - p.W79R Trasmissione materna della mutazione determina un fenotipo patologico. Alto numero di carrier della mutazione. Penetranza incompleta. TABELLA dei DATI CLINICI 1 2 3 4 5 6 7 8 IPERACCRESCIMENTO 7/8 MACROGLOSSIA 8/8 DIFETTI PARETE ADDOMINALE 7/8 PALATOSCHISI 1/8 IPOGLICEMIA DISMORFISMI FACCIALI NEVO FLAMMEO ANOMALIE ORECCHIE ANOMALIE GENITALI EMIPERTROFIA 0/9 SVILUPPO TUMORE 0/9 DIAGNOSI PRENATALE 46 DPN con ONFALOCELE 9 CASI POSITIVI 5/9 IPOMETILAZIONE IC2 4/9 MUT CDKN1C CASO7 in dpn CASO 9 p. Q241X I p. S244X I CASO 6 in dpn I nt nt p. S282X I p. A293GfsX47 II II CASO 10 nt II II AT III AT Poliabortività Importanza del counseling CONCLUSIONI Sequenziamento CDKN1C in pz con quadro clinico suggestivo Estensione test genetico ai famigliari In DIAGNOSI PRENATALE BWS tra le diagnosi differenziali in presenza di onfalocele Effettuare sempre sequenziamento CDKN1C Diagnosi precoce può essere utile: • nella prevenzione (ipoglicemia neonatale) • e nella cura dell’onfalocele attraverso riduzione chirurgica DISREGOLAZIONI in 11p15.5 BeckwithWiedemann (BWS) Silver-Russell (SRS) MUTAZIONI in CDKN1C BeckwithWiedemann (BWS) IMAGe syndrome SINDROME IMAGe Vilain et al, 1999 IMAGe Intrauterine growth restriction Metaphyseal dysplasia Adrenal hypoplasia congenita Genital anomalies Arboleda et al, 2012 N D274N F276V F276S K278E R279P CdK Inhibitor (I) PAPA (II) QT (III) Mutazioni hanno un effetto inibitorio sulla crescita interferendo nel legame con l’antigene di proliferazione cellulare (PCNA) e impedendo di conseguenza l’ubiquitinazione di CDKN1C Presumibilmente queste mutazioni hanno l’effetto di promuovere l’attività di CDKN1C. GAIN OF FUNCTION Riccio, Cubellis, 2012 C IMAGe IUGR Displasia metafisiaria Ipoplasia surrene Anomalie genitali Fronte prominente Anomalie orecchie SRS IUGR Viso triangolare Emiipotrofia Anomalie genitali Fronte prominente Anomalie orecchie Sindattilia Clinodattilia Macrocefalia relativa Ricerca di mutazioni in CDKN1C in una selezione di casi (da una coorte SRS e NEGATIVI per IC1, MS-MLPA e UPD7), caratterizzati da IUGR e dalla maggior parte dei segni clinici Il sequenziamento non ha evidenziato la presenza di mutazioni. DATO PRELIMINARE Presenza dell’ipoplasia surrene è determinante per la presenza delle mutazioni?? Estensione ad una coorte più ampia. RINGRAZIAMENTI Istituto Auxologico Italiano Prof.ssa Lidia Larizza Dott.ssa Silvia Russo Dott.ssa Sara Guzzetti Dott.ssa Valentina Giorgini Dott.ssa Francesca Cogliati Prof. A. Riccio (Napoli) Dott.ssa A. De Crescenzo (Napoli) Prof.ssa M. Silengo (Torino) Dott. GB. Ferrero (Torino) Dott. A. Mussa (Torino) Clinici e famiglie dei pazienti, per la preziosa collaborazione GRAZIE PER L’ATTENZIONE IC2 regola espressione CDKN1C Del Materna 330 kb Algar et al, 2011 CROMATINA SILENTE X P 17 14-16 13 12 KCNQ1OT1 5-11 4 X 3 2 1 KvDMR1 Enhancer Enhancer CTCF Espressione di CDKN1C ridotta CDKN1C M KCNQ1 Enhancer DELEZIONE 330 kb NORMALE CROMATINA SILENTE X P 17 14-16 13 12 KCNQ1OT1 5-11 4 X 3 2 1 KvDMR1 Enhancer Enhancer CTCF CDKN1C KCNQ1 X M KvDMR1 Enhancer Enhancer Methyl CRITERI DIAGNOSTICI CORRELAZIONE EPIGENOTIPO-FENOTIPO IPOMETILAZIONE IC2 UPD11 pat IPERMETILAZIONE IC1 Difetti Parete Addominale Macrosomia Macroglossia Epatoblastoma Neuroblastoma Emiperplasia Macroglossia Macrosomia Visceromegalia Wilms Epatoblastoma Macrosomia Macroglossia Macrostomia Wilms Epatoblastoma Nefromegalia NO WILMS CORRELAZIONE EPIGENOTIPO-RISCHIO ONCOLOGICO 4% Normale: 13% 25% 37%
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