29P-pm247 アミロイド β の産生を抑制するヘリカルな γ セクレターゼ阻害剤の開発 ◯今村　優希 1 ，大沢　智子 2 ，渡邊　直登 2 ，梅澤　直樹 1 ，富田　泰輔 2 ，岩坪　威 2 ， 1 1 2 加藤　信樹 1 ，樋口　恒彦（名市大院薬，東大院薬）【緒言】Ȗセクレターゼはアミロイドȕ (Aȕ)のC末端を切断するプロテアーゼである。Aȕ の蓄積はアルツハイマー病(AD)の発症に深く関与すると考えられており、Ȗセクレターゼ阻害剤(GSI)はAD治療薬として期待されている。しかし、多くのGSIはAȕの産生を抑制するだけではなく、Notchの切断も阻害するため、Notch切断阻害に起因する副作用が問題となっている。筆者らは、ヘリックス構造をとるフォルダマー（自発的にフォールディングする非天然型ポリマー）が、GSIとして働くことをすでに明らかとしている。1本発表では、１）ヘリックス構造をとることが知られているポリプロリンがGSIとなるか、２）フォルダマーに官能基を導入することでAȕ産生を優位に阻害する選択性を獲得できるか、について、研究を進めた。【方法】ポリプロリンは、市販のFmoc-L-Pro-OH及びFmoc-D-Pro-OH を用いて固相合成した。フォルダマーとして、2-Aminocyclopentanecarboxylic acid (ACPC)からなるȕペプチドに着目した。これらは強固にフォールドし、Įヘリックスに近い構造をとる。筆者らは、Figure 1 に示すフォルダマー、特に 12merが強いGSIであることを明らかとしている。1この 12merに、側鎖官能基をもつβアミノ酸を導入したフォルダマーを設計した。合成は、通常のFmoc固相合成法を用いて行った。【結果と考察】合成したポリプロリン及び ȕ ペプチドは、CD スペクトルからヘリックス構造であることが明らかとなった。In vitro で活性を検討したところ、ポリプロリンは全く活性を持たなかった。フォルダマーは、側鎖官能基の導入位置により、GSI 活性が異なり、Figure 1 の 12mer と同等以上の活性をもつフォルダマーの開発に成功した。これらフォルダマーの Aȕ/Notch 選択性についても報告する予定である。 1) Y. Imamura et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 7353