乃木坂ＲＴ２０１３第１０章造血器腫瘍の放射線治療国際医療福祉大学病院放射線治療・核医学センター北原規造血器腫瘍悪性リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫皮膚Ｔ型リンパ腫白血病骨髄腫１．造血器腫瘍 1）悪性リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫皮膚リンパ腫（Cutaneous T-‐cell lymphoma) 2)その他：白血病，骨髄腫悪性リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫（NHL) 皮膚T細胞リンパ腫（CTL) 2.血液悪性リンパ腫の疫学人種差が大 (人口10万人中、日本8人、米国20人) 20 ∼ 30才と60 ∼ 70才に多い日本：ホジキンリンパ腫 10%、非ホジキンリンパ腫 90% （米国：ホジキンリンパ腫が30∼50%）日本は米国に比べ、T細胞系が多い (日本:4割、米国:1割) 国内でも地域によりＴ細胞系が占める割合が異なる病因：一部の症例でEBV、HIV、HTLV-I、臓器移植、膿胸、橋本病、Helicobactor Pyloriなど 2.血液悪性リンパ腫一般さまざまな原因により，リンパ系臓器だけでなく全ての器官に発生する多様なリンパ増殖性疾患群 2001年新WHO分類が出版予後因子：患者に関する予後因子-‐-‐-‐年齢，性，PS，合併疾患 LDH，soluble IL-‐ϮƌĞĐĞƉƚŽƌ͕ɴϮŵŝĐƌŽŐůŽďƵůŝŶ B症状 38.5度C以上の発熱，６か月間に10％以上の体重減少，着替える程の寝汗リスク群別治療方針の決定 International Prognostic Index：IPI 2.血液 International prognostic factor and index Prognostic factor Prognostic index １．年齢（>60歳） low risk 0-1 ２．血清LDH（>正常値） low intermediate 2 ３．PS（2-‐4） high intermediate ３４．Stage III or IV high risk 4-5 ５．節外病変の数（>2個） 2.血液悪性リンパ腫一般ポイント１．予後因子：年齢，性，PS，合併疾患 LDH, 可溶性IL-‐2 R, ɴϮ-‐microglobulin ２．B症状を把握３．International Prognostic Index 造血器腫瘍のＷＨＯ分類予後不良因子とリスクグループ臨床病期分類悪性リンパ腫の放射線療法 2.血液ホジキンリンパ腫の治療推移 1962年 Kaplan らによるマントル照射/逆Ｙ字照射の導入 ї根治治療の対象となることが示された 1969年 MOPP療法（ナイトロゲンマスタード、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン）の発表ї治癒率向上 їABVD療法：生殖機能への影響少なく、二次発癌が低い ї無再発生存率を向上、ホジキンリンパ腫の標準療法 1980年代後半治療に由来する数々の晩期障害が明らかマントル照射や逆Ｙ字照射ї二次癌や心血管障害の発生 ⇒照射野を小さく絞り、線量を低く抑え、照射野外の非肉眼的病変は、少ないサイクル数の化学療法で治療する趨勢 2.血液ホジキンリンパ腫の病理分類 nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) nodular sclerosis Hodgkin lymphoma (NSHL) mixed cellularity Hodgkin lymphoma (MCHL) lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma (LRHL) lymphocyte depleted Hodgkin lymphoma (LDHL) classical Hodgkin lymphoma 2.血液ホジキンリンパ腫：Ann Arbor分類 2.血液ホジキンリンパ腫 Cotswolds分類ホジキンリンパ腫の治療方針病期 IA∼IIA（予後不良因子なし）：照射単独、短期化学療法＋照射病期 I∼II（予後不良因子あり）：化学療法＋照射病期 III∼IV：化学療法照射 • マントル照射 • 逆Ｙ字照射ホジキンリンパ腫における放射線治療の意義 1. 早期例における根治的放射線治療現在は毒性を考慮し、短期の化学療法と小さめの範囲照射が行われることが多い 2. 巨大腫瘤における局所再発の減少完全寛解に達した場合でも、30-40％が再発領域リンパ節へ照射により再発率を10-20％まで減少 3. 進行期における局所再発率の減少完全寛解後の再発は治療前に腫大したリンパ節からただし、進行期における照射の意義は確立していないホジキンリンパ腫の治療成績 2.血液ホジキンリンパ腫のポイント 1）かってのような大照射野の放射線治療はすたれつつある 2）化学療法ї残存部や原発部のみに限局して放射線治療 ї治癒をめざす方向非ホジキンリンパ腫 Non-‐,ŽĚŐŬŝŶ͛Ɛ lymphoma (NHL) 2.血液 NHL（中等度悪性群）の特徴＊あらゆる臓器から発生する（脳、鼻、腸管...）＊あらゆる場所から再発する（非連続進展） ⇒ 基本的には早期例でも化学療法が中心＊発生する部位により治療法が異なることあり節性と節外性（脳、皮膚、鼻腔 ....）＊化学療法・放射線の感受性は極めて高い＊5年以降の再発は比較的少ない NHLになりやすい原因薬剤や状態 NHLの予後因子 2.血液 NHL（中等度悪性群）の治療 A) 多剤併用化学療法第1世代：CHOP療法第2世代：ProMACE-MOPP (非交叉耐性薬剤を併用) 第3世代：MACOP-Bなど (治療強度の増強) 現在は、CHOP療法が標準今後はR-CHOP療法が標準となる（R：リツキサン） B) 放射線療法照射の併用で局所再発が減少 (照射野内再発は数％以下) 局所に40Gy/20回/4週間を投与 Involved-‐field radiotherapy 眼窩原発のMALT：線量分布 4．胃胃悪性リンパ腫特にMALTリンパ腫ピロリ菌除去ї改善しないものは放射線治療 2.血液胃原発MALTリンパ腫化学療法の有効性は不明照射単独で治癒の可能性が高い低線量で制御でき、高線量では消化管障害を生じる現在は切除しなくてよい病気 HPの除菌放射線治療化学療法？手術？ 30 Gy/20回/4週間 4．胃 Marginal zone B cell lymphoma に対する放射線治療限局期胃原発例-‐-‐-‐ピロリ菌除去その後，放射線治療単独25-‐30Gyで高い治癒率一般には30-‐36Gy non-‐bulky MALT lymphoma 25-‐45Gyで治癒 61M, 胃MALT 4．胃胃 MALTリンパ腫のまとめ胃のリンパ腫（MALTリンパ腫）に対しては胃温存の観点から放射線治療が非常に重要となりつつある 2.血液放射線治療の急性合併症放射線照射による急性有害反応 grade 3 їŐƌĂĚĞϮになるまで休止する grade 4 ї放射線治療を中止化療後の照射遷延する骨髄抑制による感染症，免疫低下による帯状疱疹，重傷皮膚炎など BLM使用後放射線肺臓炎の危険性が高まる 2.血液放射線治療の後期合併症脊髄障害：大照射野の接合に注意，10％のgapをおく甲状腺機能低下：TSH 6か月毎に測定，低下には補充唾液腺障害，う歯：回復しにくいので，口腔衛生管理心毒性：アドリアマイシン投与後は心筋への照射を 13-‐18Gyまでとする二次発癌：ABVD治療後10年間の白血病発症は1％以下 15年間で肺癌，乳癌など固形癌は13％脾臓照射例では二次癌の頻度が高くなる二次発癌と心毒性による治療関連死のため系統的リンパ領域照射は行われなくなってきた 2.血液非ホジキンリンパ腫のポイント 1）早期例でも化学療法が中心（感受性高い） →残存部や原発部に追加照射で治癒をめざす（放射線感受性も高い） 2）発生する部位により治療法が異なる節性と節外性（脳、皮膚、鼻腔 ....） 3）化療と放射線治療して治癒した後は長期に亘る後期合併症チェック必要菌状息肉症（Mycosis fungoides) ＊indolent malignancy of skin-‐homing CD4+ T-‐cells * early stage: limited to the skin ĂĚǀĂŶĐĞĚ͗ŶŽĚĞƐїďůŽŽĚїǀŝƐĐĞƌĂ *1806年 MFとして記載 1938年 Sezaryらがleukemic variantを発表 MFの分類 Blood 90:354, 1997 長期にわたる生存：MF NCIのSEERプログラム（2830人）皮膚所見と病理：MF patch stage plaque stage tumor stage erythroderma MFのTNM分類全身電子線照射：EORTC guidelines J Am Acad Dermatol 47:364, 2002 Geometry of dual field TSE 全身電子線照射時の体位 1日に3つの体位їϮつのパターンを交互に行う血液疾患：その他白血病 1)小児白血病２) 骨髄移植前の全身照射 2Gy ２回/日３日（12Gy）３）腫瘤の緩和照射：20Ｇｙ程度骨髄腫骨折予防や疼痛除去：20-‐30Gy前後非常に良い効果フィラデルフィア染色体（Ｐｈ染色体） t(9;22)、BCR/ABL 分子標的薬 Imatinib イマチニブ： ablチロシンキナーゼ阻害剤切断点 ABL 遺伝子（9q34） 5· 1b 1a 2 3 4･･･・・・11 3· BCR 遺伝子（22q11）切断点 1 m-BCR 1¶2· M-BCR 2 3-11 12・・・16 ȝ m-BCR 17・・・･･23 5· 24 3· 9；22転座後（BCR-ABL遺伝子）切断点慢性骨髄性白血病（Chronic myeloid leukemia; CML)の臨床経過 4 慢性期移行期 5 6年 6 9ヵ月慢性期白血球数芽球好塩基球血小板骨髄の細胞性染色体 ≧20 103/ȝ/ ＜15% Ĺ 正常もしくはĹ Ĺ Ph染色体陽性移行期急性転化期 3 6ヵ月急性転化期 Ĺ Ĺ 15 30% ＞30% ≧20% ‐ ĹĻ Ļ Ĺ Ĺ Ph染色体陽性 Ph染色体陽性イマチニブ抵抗性・不耐容の慢性期CMLに対する治療フローチャート同種移植の準備 T315I イマチニブ抵抗性 (Failure) イマチニブ不耐容点突然変異の検索第二世代TKI 点突然変異ありダサチニブのニロチニブの IC50>3nM IC50>150nM ダサチニブニロチニブ点突然変異なし/ 両者に感受性病期も考慮に入れ薬剤選択高齢者糖尿病高血圧膵炎心疾患の既往自己免疫疾患松村到臨血 51;1389, 2010より改変ニロチニブダサチニブ急性白血病の治療 Total Cell Kill （全ての腫瘍細胞を根絶する）寛解導入後療法（ﾘｽｸ別の治療）寛解導入療法地固め療法維持療法 1012 約1kg 109 108 106 総白血病細胞 3 数 10 再発完全寛解塗末標本の検鏡血液学的染色体検査 FISH、G-ﾊﾞﾝﾄﾞ Real-time PCR 分子的顕微鏡で白血病細胞が見えなくなる白血病細胞 100 治癒完全寛解（complete remission; CR）の基準（JALSG）骨髄中芽球≦5% 正常赤芽球系、顆粒球系、巨核球の確認末梢血中芽球＝0%、髄外白血病病変なし好中球≧ȝ/、血小板≧10万ȝ/ AML M3（APL）急性前骨髄球性白血病 APL：acute promyelocytic leukemia 染色体異常：染色体転座 t(15;17) ĺ PML-RARa 融合遺伝子線溶系優位のDIC：出血傾向、致命的な場合がある all-trans retinoic acid (ATRA）による分化誘導療法高い治癒率 CR率：93%、6年OS：83.9% 染色体転座：t（15; 17）異常染色体正常染色体（短腕） p 3 2 1 1 2 3 4 5 1 1 （長腕） q 2 1 2 3 4 5 6 A t(15;17) B （第15染色体） AとBが入れ替わって異常染色体となる p 1 1 1 2 q 2 1 2 3 4 5 B （第17染色体） A 融合遺伝子 PML-RARDの形成（レチノイン酸受容体Į）致死量の超大量の抗癌剤/放射線患者自身：自家移植患者以外：同種移植造血幹細胞：骨髄末梢血幹細胞臍帯血化学療法自家移植同種移植 HLA一致血縁 HLA一致非血縁 HLA不一致 GVHD： Graft-versus-host disease 移植片対宿主病 GVL効果： Graft-versus-leukemia effect 移植片対白血病効果同種移植長所 QOL良好 QOL良好大量化学療法再発が少ない（GVL効果）短所再発再発禿頭、不妊 QOL不良（GVHD) 治療関連死亡（GVHD、免疫能低下） AML寛解後療法：同種移植 vs 自家移植 vs 化学療法染色体によるリスク分類（SWOG） Risk status Favorable SWOG coding inv（16）/ t（16;16）/ del（16q）, t（15;17） with/without secondary aberrations, t（8;21） lacking del（9q） or complex karyotypes Intermediate Normal, +8, +6, -Y, del（12p） Unfavorable del（5q）/ -5, -7/ del（7q）, abn 3q, 9q, 11q, 20q, 17p, t（6;9）, t（9;22） and complex karyotypes （≧3 unrelated abn） Unknown All other abnormalities Slovak ML et al. Blood 96: 4075-4083, 2000 AMLの寛解後療法成人AML（M3以外）のリスク分類低リスク群 ●CBF白血病：t(8:21)、inv(16)：core binding factor (CBF) 遺伝子の異常を有する。 t(8;21)：AML1/ETO融合遺伝子 (AML1=CBFD2） inv(16), t(16;16)：CBFE/MYH11融合遺伝子 ※CBFD2 とCBFEはheterodimerを形成して転写因子として機能 ●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で低リスク標準リスク群 ●予後不良の染色体異常が無い ●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で標準リスク高リスク群 ●3q、11q、5番、7番の染色体異常、hypodiploid、t(9;22)、複雑核型 ●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で高リスク造血幹細胞移植の適応ガイドライン（JSHCT monograph Vol.6 2002 4）日本造血細胞移植学会 AMLの寛解後療法 JALSG AML 97 試験 JALSG Score ・中間リスク・高リスク寛解導入 CR ドナーなし地固め化学療法 HLA一致同胞間ドナーあり短期地固め（3コース）同種移植 Disease-free Survival （同種移植） Overall Survival （同種移植）（地固め化学療法）（地固め化学療法）中間・高リスクAMLの寛解後療法は、化学療法よりも同種移植が優れた Sakamaki H et al. Int J Hematol 91: 284-292, 2010 AMLにおける染色体異常の頻度 11 急性骨髄性白血病（AML）の予後因子代表的な遺伝子異常・遺伝子発現異常・NPM1 遺伝子変異予後良好・CEBPA 遺伝子変異予後良好・c-KIT 遺伝子異常予後不良・FLT3-ITD 遺伝子異常予後不良・BAALC遺伝子過剰発現予後不良・ERG遺伝子過剰発現予後不良・NM1遺伝子過剰発現予後不良・FOXO3a遺伝子過剰発現予後不良・MLL-PTD変異予後不良・NRAS遺伝子変異予後不良・TP53遺伝子変異予後不良・WT1遺伝子変異予後不良・IDH1遺伝子変異予後不良 NPM1 CEBPA FLT3-ITD BAALC ERG NM1 FOXO MLL-PTD NRAS TP53 WT1 IDH1 Nucleophosmin（5q35） CCAAT/enhancer binding protein, alpha（19q13.1） Fms-related tyrosine kinase 3（13q12）internal tandem duplication brain and acute leukemia, cytoplasmic Ets-related gene（21q22） meningioma1（22q12） FOXO family（6q21） mixed-lineage leukemia partial tandem duplication neuroblastoma RAS viral oncogene homolog がん抑制遺伝子 Wilms' tumor gene WT1 isocitrate dehydrogenase 1 gene （細胞質イソクエン酸脱水素酵素1）成人急性リンパ性白血病 (Acute lymphoblastic leukemia; ALL) 小児ALL：薬物療法の進歩により約80%が長期生存している。成人ALL：長期生存率は20∼40％程度で予後不良。満足できる標準的治療法が確立していない。グループ症例数薬剤 CR(%) OS(%) 263 DOX, VCR, CY, L-Asp, PSL 78% 30%(6y) 197/ 198 DOX, VCR, CY, L-Asp, PSL 85%/82% 50%(3y)/ 40%(3y) 922 IDR or DNR, CY, PSL. VCR 84% 33%(5y) 1521 DNR, VCR, CY, L-Asp, PSL, MTX, Ara-C, 6-MP 91% 38%(5y) GIMEMA ALL 0288(Itary) 778 PSL, CY, DNR, VCR, L-Asp 82% 27%(9y) Hyper-CVAD(MDACC, USA) 288 CY, VCR, DOX, DEX, MTX, Ara-C 92% 38%(5y) JALSG ALL 93(Japan) CALGB 8111/9111(USA) LALA-94(France) MRC XII/ECOG 2005(UK/USA) 寛解率は比較的高いが、予後が不良 ALLの寛解後療法リスク別生存曲線（JALSG ALL93）成人ALLの予後因子 100 予後不良因子 (t(9;22)/BCR-ABL) 年齢 t(4;11)/ALLI-AF4 >35歳初診時白血球数 >30,000(B-lineage) >100,000(T-lineage) 80 Probability （％）遺伝子・核型 CR到達までの期間 >4週間 MRD Low-risk (n=63) ：$JH:%&ȝ/ Intermediate-risk (n=97)： $JHRU:%&ȝ/ High-risk (n=69) ：Age ≧ 30＆WBC ≧ ȝ/RU3K Low-risk 60 Intermediate-risk 40 High-risk 20 p<0.0001 (log-rank test) Positive/High 0 0 1 2 3 4 5 6 7 (年) Hoelzer, Semin Oncol 27, 540-559, 2000 Takeuchi J et al. Leukemia 16: 1259-1266, 2002 Ph＋ALLは予後不良 Ph＝t(9;22)=フィラデルフィア染色体染色体異常 German ALL study 成人ALLの生存予後：Ph+ vs Ph1.0 14q11-q13 転座 del(9q)/t(9q) del(12q)/t(12q) 14q32 転座正常核型 t(4；11) OS AF4-MLL 0.8 数の異常のみ t(9；22) BCR-ABL 0.6 Ph- Philadelphia染色体 0.4 Ph+ 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 治療開始後経過年数 p=0.0001(log-rank) *OHLȕQHU%HWDO%ORRG-1543, 2002 Philadelphia染色体陽性ALLの年齢別頻度 day 1,2,3 8 15 22 CPA 1,200mg/m2＊1 3時間点滴静注 DNR 60mg/m2＊1 1時間点滴静注 VCR 1.3mg/m2＊2静注 PSL 60mg/m2 経口 imatinib 600mg経口髄注 21日間＊2 56日間 MTX 15mg Ara-C 40mg DEX 4mg Yanada M et al.: J. Clin Oncol. 24(3): 460, 2006 29 63 成人ALL：病型別治療 z ALL（Ph陰性ALL、非Burkitt型ALL）寛解導入療法寛解後療法高リスク群低リスク群サルベージ療法 VCR/PSL/DNR (orADM)/L-ASP CPA 他に Hyper-CVAD (CPA, VCR, ADM, DEX) 同種造血幹細胞移植（可能な場合）地固め療法：Ara-C/MTXの組み合わせ等維持療法：6-MP/VCR/PSL/MTX等中枢神経白血病の予防満足できる成績に至らず z Ph陽性ALL 寛解導入療法寛解後療法 Imatinib と化学療法の併用同種造血幹細胞移植（可能な場合） z 若年ALL (15~25歳） z Burkitt型ALL 小児ALLプロトコール？ MTX大量とCPA分割投与の短期強力療法 R-CODOX-M/R-IVAC, R-Hyper CVADなど小児白血病急性リンパ球性白血病：ALL 急性骨髄性白血病 : AML 1.小児腫瘍小児白血病：ALLの予後因子 1.小児腫瘍 ALLの治療アルゴリズム RT適応：高リスクでCNS予防の全脳照射，CNS浸潤睾丸再発時に睾丸へ，BMT時のTBI 1.小児腫瘍 ALLの4年生存率 J Clin Oncol 14:20, 1996 AMLの分類：French-‐American-‐British (FAB) system RTの適応：骨髄移植時のTBI 骨髄移植の一環としての全身照射骨髄移植を目的とした全身照射【適応疾患】AML、ALL、CML、再生不良性貧血、骨髄異形性症候群等【幹細胞の種類】骨髄、末梢血、臍帯血【照射線量】 2Gy／ｆ，ＢＩＤでtotal dose 12Gy/6f 又は 2Gy/f, BIDで 4Gy/2f 全身照射による急性障害吐気、嘔吐、頭痛、全身倦怠感造血機能障害激烈な宿酔状態日和見感染 ± ヘルペス、サイトメガロウイルス、カリニ肺炎 ± 常在菌などの細菌感染全身照射中の副作用化学療法 ± 出血性膀胱炎、心筋障害、消化管障害、脱毛放射線 ± 唾液腺、腸管粘膜、口腔粘膜などの消化管障害により、口腔、咽頭、食道粘膜の強い炎症、悪心、嘔吐、食欲低下 ± 全身疲労、熱発、皮膚障害、宿酔骨髄腫 International myeloma WG stage 1.小児腫瘍晩期有害事象知能低下：5歳前の全脳照射（放射線治療しない例も低下）内分泌低下：成長ホルモン成長障害二次発癌：3∼12%（5-‐24年）４．ABVD療法（ABVd療法) ２．DHAP療法 DPHA療法の適応症例 DPHA療法の投与スケジュール３．EPOCH療法 EPOCH療法の適応症例 EPOCH療法の投与スケジュール AVBD療法の適応症例 AVBD療法の投与スケジュール