2015年4月23日特別企画提供●ブリストル・マイヤーズ株式会社座談会経口抗凝固薬の適正使用 ―アピキサバンが果たす役割とは― 高齢化の進展とともに増加する心房細動（AF）患者においては，予後不良な心原性脳塞栓症の発症が最も懸念される。その抑制のためには抗凝固療法が欠かせないが，これまでは高齢者や腎機能低下例など出血リスクの高い患者を中心に，十分な治療が行われていないケースも少なくなかった。しかし，非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬の登場とその適正使用により，抗凝固療法の可能性が大きく広がった。そこで，本座談会では幅広い層の患者に対する有用性が示された FⅩa阻害薬アピキサバン（エリキュース®）に焦点を当て，脳卒中の一次予防やカテーテル・アブレーション（以下，アブレーション）周術期に同薬が果たす役割について，循環器内科医４氏に討議していただいた。 ● 司会 ●出席者（発言順）熊谷浩一郎氏久保俊彦氏福岡山王病院ハートリズムセンター長国際医療福祉大学大学院教授松山赤十字病院循環器内科部長飛梅威氏大河啓介氏徳島大学病院循環器内科助教香川県立中央病院循環器内科医長が国における抗凝固療法の現状と課題について，久十分に行われていない抗凝固療法の実態保先生にご説明していただきます。久保　わが国は人口の４分の１が65歳以上の高齢者熊谷　本日は，脳卒中の一次予防やアブレーションであり1），既に超高齢社会を迎えています※。AFの有周術期における経口抗凝固薬の適正使用をテーマに，病率は女性と比べて男性で高く，加齢に伴い上昇すアピキサバンに期待される役割などをAF 治療に取りることから，高齢化の進展とともにその患者数は増加組む循環器内科医の先生方と討議してまいりたいとし，2030年には100万人に到達すると見込まれます2）。思います。まずは，わが国の「心房細動治療（薬物）ガしかも，AF患者において，CHADS2スコア，CHA2DS2- イドライン（2013年改訂版）（」以下，ガイドライン）につ VAScスコアの各要素が血栓塞栓症の発症に及ぼすいて，私からご紹介します。影響について検討した調査では，「75歳以上」が最も本ガイドラインでは非弁膜症性AFの場合，抗血栓強い因子であることが明らかになっており3），高齢に療法においてCHADS2スコア２点以上の患者には各なるほど血栓塞栓症を来しやすくなることが示唆され経口抗凝固薬が，同スコア１点の患者にはダビガトラています。ンとアピキサバンが推奨されました。同スコア０点の脳卒中データバンク2009によると，脳卒中患者の場合，「その他のリスク」として心筋症，65～74歳，血約75％は脳梗塞であり，その病型ごとの内訳は，主管疾患のいずれかに該当すれば，経口抗凝固薬が考にAFに起因する心原性脳塞栓が27％，アテローム血慮可となっています。これらの変更点の中でも，「同栓性脳梗塞が約34％，ラクナ梗塞が約32％でした4）。等レベルの適応がある場合，新規経口抗凝固薬がワ心原性脳塞栓症患者では，脳梗塞の病型別の退院時ルファリンよりも望ましい」と明記されたことは非常に機能予後に関する調査において，他病型の患者と比重要です（図１）。べてmodified Rankin Scale （mRS）４以上の重症例がそれでは，このようなガイドラインが策定されたわ多いことも報告されています5）。加えて，J-RHYTHM Registry によると，AF 患者の大半を図１心房細動における抗血栓療法心 CHADS2スコア１点ないし２点の非弁膜症性心房細動 CHADS2スコア心不全高血圧年齢 75歳糖尿病脳梗塞やTIAの既往患者が占めますが 6），非弁膜症性 AFを伴う急性脳梗塞患者を対象とした調査では，同スコアがその他のリスク１点１点１点１点２点低値の患者でもいざ脳梗塞を発心筋症 65 年齢 74 血管疾患＊1 症すると障害が残ってしまう割合は決して低くありませんでした7）。したがって，同スコアにか２点１点推奨ダビガトランリバーロキサバンアピキサバン推奨ダビガトランアピキサバン考慮可リバーロキサバンエドキサバン＊3 ワルファリン 70歳未満 INR 2.0∼3.0 70歳以上 INR 1.6∼2.6 僧帽弁狭窄症人工弁＊2 かわらず心原性脳塞栓症の発症エドキサバンワルファリン 70歳未満 INR 2.0∼3.0 70歳以上 INR 1.6∼2.6 ＊3 考慮可ダビガトランリバーロキサバンアピキサバン推奨ワルファリン INR 2.0∼3.0 エドキサバン＊3 ワルファリン 70歳未満 INR 2.0∼3.0 70歳以上 INR 1.6∼2.6 同等レベルの適応がある場合，新規経口抗凝固薬がワルファリンよりも望ましい。＊1：血管疾患とは心筋梗塞の既往，大動脈プラーク，および末梢動脈疾患などをさす。＊2：人工弁は機械弁，生体弁をともに含む。＊3：2013年12月の時点では保険適応未承認。〔「心房細動治療（薬物）ガイドライン（2013年改訂版）」 http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf （2015年１月閲覧）〕 2 抑制に努めることが重要です。しかし，これまで抗凝固療法に主に用いられてきたワルファリンによる治療では，患者の年齢にかかわらずプロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）が低めにコントロールされる傾向がありました6）。さらに，京都市伏見区のAF患者約3,200例を対象にした伏見心房細動患者登録研究（Fushimi AF Registry）によると，ワルファリンは全体の約半数の患者にしか処方されていませんでした。ワル能低下例，低体重例といった出血リスクの高いAF 患ファリンの処方割合は年齢別に見ると70歳代をピーク者においては従来，抗凝固療法の施行が難しく，アに低下し，CHADS2スコア別では高値になるほど高まンメットメディカルニーズが存在していました。これるものの，同スコア５，６点の患者ではやや低下してを踏まえ，アピキサバンの特徴について飛梅先生にアスピリンの処方割合が増えていました（図２）。解説していただきます。 Fushimi AF Registryの登録１年後のアウトカムも飛梅　アピキサバンの国際共同第Ⅲ相臨床試験であ報告されていますが，脳卒中，大出血の発現頻度にるアリストテレス試験では，非弁膜症性 AF 患者約抗凝固療法の有無による差は認められませんでし１万8,000例をアピキサバン投与群とワルファリン投 8）た。その理由としては，PT-INRのコントロールが難与群にランダムに割り付け，有効性，安全性を比較しく，十分な効果が発揮されていなかったことなどがしました。考えられます。その結果，有効性の主要評価項目である脳卒中お熊谷　Fushimi AF Registryでは抗凝固療法の実施よび全身性塞栓症の発症率は，ワルファリン群の率の低さが示されましたが，四国の実臨床ではいか 1.60％/年に対し，アピキサバン群で1.27％/年と抑制がでしょうか。されていました。安全性の主要評価項目である大出血飛梅　ご紹介いただいたAF患者がなんの治療も受けの発現率もワルファリン群の3.09％/年に対し，アピキていないというケースがしばしば見受けられます。とはサバン群で2.13％/年と低値であり，有効性，安全性いえ，最近では抗凝固療法が浸透しつつある状況です。ともアピキサバンの優越性が認められました（図３）。熊谷　抗凝固療法の実施率が低い理由としてはどの全死亡率はワルファリン群の3.94％/年に対し，アピキようなことが考えられますか。サバン群で3.52％/年と有意に低くなっていました（ハ大河　高齢者の場合，出血を懸念して医師が抗凝固ザード比0.89：P＝0.047，Cox比例ハザードモデル）。療法をためらっているケースがあります。抗血小板薬同試験のサブグループ解析によると，65歳以上ので様子を見ている場合もあります。高齢者や腎機能低下例においてもアピキサバンの有熊谷　やはり実地医家の先生方も患者も出血への懸用性が示されています（図４）。念があると思うので，安全性を有する経口抗凝固薬そもそも，アジア人は他人種と比べて脳出血を来しが求められますね。やすいことが知られていますが，東アジアにおけるサ ※65歳以上の高齢者が全人口の21％を超える社会ブグループ解析においても脳卒中および全身性塞栓症の発症率，大出血の発現率はワルファリン群と比べてアピキサバン群で低値であり，特に安全性に関して幅広い層の患者で有用性が認められたアピキサバンは同試験全体の結果より良好な傾向を示していまし 9）た。対象を日本人患者336例に限ったサブグループ熊谷　ここまでのお話にあったように，高齢者や腎機図２解析でも，アピキサバンの有効性および安全性は同試伏見心房細動患者登録研究における抗血栓薬の処方割合伏（CHADS2スコア別）処方なし（％） 100 アスピリン単独ワルファリン＋アスピリンワルファリン単独これらのことから，アピキサバンは幅広い層の患者に対して選択できる経口抗凝固薬といえます。先ほどお話にあったわが国のガイドラインでも，アピキサバンはCHADS2スコア１点，同スコア２点処方率 80 以上の両方の患者に対してクラスⅠ，レ 60 ベルAで推奨されており，われわれ日本 40 人における有用性が期待されます。 20 0 験全体の結果と一貫していました。熊谷　アピキサバンのメリットは，高齢全体 0 対象：心房細動患者3,183例 1 2 3 CHADS2スコア（Akao M, et al. 5, 6（点） 4 者，低体重例，腎機能低下例といった出血リスクの高いAF 患者においても有用 2013; 61: 260-266） 3 性が示された点ですね。先生方は抗凝熊谷　先生方はアブレーション施行後，抗凝固療法剤選択をなさっていますか。をどの程度の期間継続なさっていますか。大河　高齢患者の場合，基本的にはアピキサバンを第飛梅　術後の経過にもよりますが，特に問題がなけ一選択としています。特に，80歳超の患者やクレアチれば６カ月程度で終えることが多いですね。ただし，ニンクリアランス（CCr）が50mL/分未満の患者では， CHADS2スコアが高値の患者はそれ以上継続するこエビデンスを考慮し，基本的にアピキサバンですね。ともあります。飛梅　年齢，腎機能，体重を考慮しており，私もア１点の患者は術後６カ月で大河　CHADS2スコア０，リストテレス試験のサブグループ解析を参考にCCr 中止しています。同スコア２点以上の患者であれば， 50mL/ 分未満の患者に対してはアピキサバンです。出血などの不都合がない限り，抗凝固療法を原則継最近では比較的若い患者でもアピキサバンを選択す続することにしています。るケースが増えています。久保　大河先生と同様で，基本的にはCHADS2スコア久保　薬剤選択の際は，投与回数や出血性合併症のが高値の患者では継続した方が良いと考えています。リスクとともに，二次予防の対象になる患者かどうか経皮的冠動脈インターベンション（PCI）などを施行さも考慮します。れて抗血小板薬を併用している患者では，欧州心臓病学会（ESC）のconsensus documentにあるように，最終的には抗血小板薬を中止する方向になると思います10）。アブレーション周術期における抗凝固療法の取り組み熊谷　ご指摘のように，最近では，PCI後１年以降は抗凝固薬単独療法が推奨されていますね。熊谷　続いて，アブレーション周術期の抗凝固療法に話題を移したいと思います。大河先生の取り組み出血リスクの高い患者にも適正使用により積極的に治療ををご紹介ください。大河　アブレーション周術期においては，血栓塞栓症の発症を抑制するために，術後３カ月まで厳格に抗凝熊谷　最後に，先生方のアピキサバンへの期待をお固療法を行う必要があります。アブレーション直後か聞かせください。ら十分な効果を発揮させる必要があることから，効果大河　従来，高齢者に対しては抗凝固療法の施行をの発現が速い非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬が有用であり，特に薬物血漿中濃度のピークが高くなり過ぎない１日２回投与の薬剤が，出血リスクもあるアブレーションには適していると考えます。われわれの施設では基本的に全例にアブレーション施行前に可能な限り非ビタミンK 拮抗経口抗凝固薬に切り替えます。その際，高齢者や腎機能低下例ではアピキサバンを選択するケースが多いです。アブレーション当日の朝のみ休薬し，術後２時間で投与を再開しています。久保　われわれの施設では，経口抗凝固薬はアブレーションの施行前日の朝まで投与し，前日の夕方と当日の朝の（％/年） 6.0 5.0 4.0 発現率し，ワルファリン投与例においては，脳卒中および全身性塞栓症の発症率，大出血の発現率脳（国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験）脳卒中および全身性塞栓症（％/年） 6.0 P＝0.01 Cox比例ハザードモデル 5.0 発症率１日２回投与の経口抗凝固薬を選択図３ 3.0 2.0 1.0 0 HR（95%CI） 1.27 P＜0.001 Cox比例ハザードモデル 4.0 3.0 2.0 1.60 大出血（ISTH基準） 3.09 2.13 1.0 0 アピキサバン群ワルファリン群（N＝9,120）（N＝9,081）（0.66∼0.95） 0.79 HR（95%CI）アピキサバン群ワルファリン群（N＝9,088）（N＝9,052）（0.60∼0.80） 0.69 対象：非弁膜症性心房細動/心房粗動が確認され，脳卒中リスク因子を１つ以上有する患者１万8,201例（日本人336例を含む）方法：アピキサバン群は５mg１日２回経口投与，ワルファリン群は目標PT-INRの範囲を2.0∼3.0として用量を調節し，経口投与した安全性：主な副作用は，アピキサバン群では鼻出血5.0％，血尿2.6％，挫傷1.7％，ワルファリン群では鼻出血6.1％，血腫3.5％，血尿3.2％２回を休薬しています。（Granger CB, et al. 4 2011; 365: 981-992より作図） 2015年 4月 23日固療法を施行する際，どのような条件を考慮して薬 2015年 4月 23日ためらわれることがありましたが，アピキサバンの登しかし，他科の先生方はまだまだ使っておられないの場によって今後は積極的に治療できるようになると思で，啓発していく必要があると考えています。います。抗血小板薬併用などの出血リスクが高い患熊谷　やはり高齢者，低体重例，腎機能低下例といっ者では，アピキサバンにおいても注意深く使用する必た出血リスクの高い患者に対する有用性がアピキサ要があると考えています。バンのメリットですね。出血リスクの高い患者ほど，久保　アピキサバンは出血リスクが低いことに加え，減量基準を遵守して適正使用に努めていただければ高齢者でも投与可能である，錠剤で飲みやすい，減と思います。本日は有意義なご討議をありがとうござ量基準（80歳以上，体重60kg以下，血清クレアチニンいました。値1.5mg/dL 以上という３項目のうち２項目以上に該 1）人口推計（平成25年10月１日現在） 2）Inoue H, et al. Int J Cardiol 2009; 137: 102-107. 3）Olesen JB, et al. BMJ 2011; 342: d124. 4）荒木信夫, 他. 脳卒中データバンク2009, 中山書店, 2009, pp22-23. 5）奥村謙, 他. 心電図 2011; 31: 292-296. 6）Atarashi H, et al. Circ J 2011; 75: 1328-1333. 7）姉川敬裕, 他. 脳卒中 2010; 32: 129-132. 8）Akao M, et al. Circ J 2014; 78: 2166-2172. 9）Goto S, et al. Am Heart J 2014; 168: 303-309. 10）Lip GY, et al. Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179. 当する場合，通常の１回５mg，１日２回投与から１回 2.5mg，１日２回投与に減量）が明確という点があり，使い勝手が良いと思います。最近では第一選択で使うケースが増えています。飛梅　アピキサバンには安全性のエビデンスが示されており，高齢者にも投与可能であることから，実臨床でも循環器内科の先生方に多く使用されています。図４国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験のサブグループ解析国（脳卒中および全身性塞栓症・大出血：年齢別・腎機能別） A 年齢別脳卒中および全身性塞栓症（％/年） 6 交互作用 P＝0.11 5 3 1 0 1.00 0.86 65歳未満（N＝5,471） 1.25 1.73 65歳以上 75歳未満（N＝7,052） 1.56 発現率発症率 4 2 2.19 0 B 腎機能別脳卒中および全身性塞栓症（％/年） 7 6 交互作用 P＝0.705 5 4 2.67 3 2.11 1.69 2 1.24 0.99 1.12 1 0 CCr＞80mL/分＞50∼80mL/分 50mL/分≧ 1.17 1.51 65歳未満（N＝5,455） 1.99 2.82 65歳以上 75歳未満（N＝7,030） 3.33 75歳以上（N＝5,655） HR（95%CI）0.78（0.55∼1.11）0.71（0.56∼0.89）0.64（0.52∼0.79）発現率発症率大出血（％/年） 7 6 交互作用 P＝0.030 5 4 3.21 3 2.45 2 1.46 1.84 1 0 CCr＞80mL/分＞50∼80mL/分 HR（95%CI）0.88（0.64∼1.22）0.74（0.56∼0.97）0.79（0.55∼1.14）ワルファリン群 3 1 75歳以上（N＝5,678） 5.19 4 2 HR（95%CI）1.16（0.77∼1.73）0.72（0.54∼0.96）0.71（0.53∼0.95）アピキサバン群大出血（％/年） 6 交互作用 P＝0.63 5 6.44 3.21 50mL/分≧ HR（95%CI）0.80（0.61∼1.04）0.77（0.62∼0.94）0.50（0.38∼0.66） Cox比例ハザードモデルに基づき算出・Cockcroft-Gault式に基づき算出対象・方法・安全性は図３を参照（Halvorsen S, et al. 2014; 35: 1864-1872／Hohnloser SH, et al. 本特別企画はブリストル・マイヤーズ株式会社の提供です 5 2012; 33: 2821-2830より作図） EQ/15-03/0532/17-02 6