Clinical question 2015年5月8日 JHOSPITALIST network PT-INR延長時の対応 (非弁膜症性の心房細動でワーファリン内服中) 筑波大学附属病院総合診療科作成大澤亮監修五十野博基分野：循環器テーマ：治療症例 88歳女性【現病歴】特別養護老人ホーム入所中で、非弁膜症性の心房細動(Af)があり Warfarin(WF)投与されていた方。ADLは全介助で、意志の疎通は困難。今回、発熱と炎症反応高値を認め、尿路感染症が疑われ入院となった。入院時の血液検査でPT-INRが測定不能であった。【既往歴】脳梗塞(左片麻痺)，尿路感染症，誤嚥性肺炎, 急性心不全【内服歴】WF 2.5mg(最終確認半年前：INR2.75), フロセミド20mg, スピロノラクトン25mg, カルベジロール2.5mg 【身体所見】146cm, 33kg，BMI 15.5，JCS Ⅱ-2，認知症FAST:7d 体温 37.3℃，血圧 117/89mmHg，脈拍 89/min 不整，呼吸数 16/min 呼吸音:異常なし，腹部:平坦軟圧痛なし腸蠕動音はやや低下，四肢に浮腫なし【検査所見】Hb 10.9 g/dL, Plt 18万/μL, PT-INR/APTT:測定不能(日本では INR 10で測定不能となる事が多い) , eCCr 40ml/min(Cockcroft-Gault), CRP:14mg/dL (認知症患者の医療倫理についても、検討を要する症例であるが、今回は医原性のINR過延長に焦点をしぼった) Clinical Question PT-INRが過延長したWF内服患者に対して • • • • Vit Kをつかう？使うならDiv or 内服？どの位の量のVit KやFFPを使う？ follow upはどのタイミング？ BMJ 2015 ⑴出血(消化管出血や頭部外傷の既往)の有無を確認 ⑵内服しているWF量の確認 BMJ 2015;350:h1282 doi: 10.1136/bmj.h1282 (Published 9 April 2015) Page 3 of 3 PRACTICE ⑶INR延長/出血リスク要因を分析：肝疾患、癌、食生活の変化、飲酒、薬物の相互作用をチェックする Table <INR値とBleedingの有無を指標として対応> Table 1| Summary of the management of supra-therapeutic warfarin levels 34 INR Not bleeding Bleeding* 3.0-5.0 Reduce warfarin dose; re-check INR in 48 hours† 5.0-8.0 Omit warfarin until INR <5.0, then start reduced dose; re-check INR in 48 hours† Minor: stop warfarin and apply first aid measures; give 1-3 mg intravenous vitamin K if bleeding does not stop with such measures >8.0 Omit warfarin, give 1-5 mg oral vitamin K; re-check INR in 24 hours† Limb or life threatening: refer to secondary care for warfarin reversal *The management of all types of bleeding applies to all INR categories. †Advice on when to recheck INR values is based on the authors’ experience and the half life of warfarin and vitamin K. INR=international normalised ratio. BMJ 2015;350:h1282 Circulation 2012 Signs or Symptoms of Bleeding? no yes Admit to hospital Vitamin K 10 mg IV over 30 minutes PLUS Fresh Frozen Plasma (15-30 ml/kg) OR Prothrombin Complex Conc. (25-50 IU/kg) プロトロンビン複合体製剤(商品名ファイバ) PCC(Prothrombin Complex Conc)：・日本では保険適応が無い・薬価：30-45万円/1500-2500 IU 新鮮凍結血漿FFP(480ml/1パック) ・本症例体重35kgでは2パックで4万5千円 INR Value > 10 4 - 10 Interrupt warfarin Oral vitamin K 2.5-5 mg Close outpa!ent follow-up Interrupt warfarin Close outpa!ent follow-up CONSIDER Vitamin K 1-2.5 mg by mouth (Vitamin K may be most helpful for pa!ents at high risk for bleeding) 2012;125:2944-2947. A suggested algorithm for the management of a Circulation. warfarin-treated patient wh ACCP 2012 ⑴major bleedingがない時 INR<4.5 4.5 INR 9 INR＞9 WF量の減量ビタミンKの経口投与を検討。 WFを中止し、その後減量ビタミンKを経口投与する。 WFを中止し、その後減量 ⑵major bleedingがある時、以下を行う •WF中止 •PCCまたはFFPを投与(但しPCC>FFPで推奨) •Vit K 5-10mg ivを併用 CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 ガイドラインをまとめると… • • 出血の有無を評価する • Vit Kの投与を判断する PT-INRが過延長した要因を検索する based on objective criteria, and major bleeds are those that result in death, are life-threatening, cause chronic sequelae or consume major health-care resources. With this in mind, the Control of Anticoagulation Subcommittee recommends the Deﬁnition of Major orbleeding Life threatening bleeding following criteria for major in non-surgical patients: 1 Fatal bleeding, and/or 2 Symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra頭蓋内出血硬膜内出血眼内出血後腹膜出血 articular or pericardial, or intramuscular with compart関節内出血心嚢内出血筋肉内出血コンパートメント症候群 ment syndrome, and/or )1 3 Bleeding causing a fall in hemoglobin level of 20 g L 2g/dL )1 (1.24 mmol L ) or more, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells. 出血の有無を評価する Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3: 692–694 緊急手術を行う必要がある場合も上記と同様とする Discussion 対応： Major or Life threatening bleedingがある時 ⑴WF中止 ⑵Vit K5-10mgを1mg/minを超えない速度でDiv (急速静注はアナフィラキシーのリスク) ⑶4 factor PCC または FFP をDiv(但しPCC>FFP推奨) PCCの場合：25-50 IU/kg, FFPの場合：15-30 mL/kg Annals of Emergency Medicine Volume 62, NO.6 : December 2013 Circulation. 2012;125:2944-2947 CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 緊急手術を行う必要がある場合も上記と同様とする対応： Minor bleedingがある時 ⑴WFを中止 ⑵WF中止で止血しない場合には、Vit K1-3mg ivする BMJ 2015;350:h1282 Minor bleeding：Major bleeding以外の出血 warfarinの作用機序 WFがVit Kを阻害することで、Vit K依存性であるⅡ, Ⅶ, Ⅸ, X凝固因子の産生が阻害される http://kusuri-jouhou.com/medi/thrombosis/warfarin.html PCC、FFPの作用機序 • PCC：Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, X凝固因子の濃縮液ただし、4 factor PCCと3 factor PCCがあるので注意が必要。4 factor PCC を使う(3 factor PCCはⅦ因子が入っていない)。 • FFP：新鮮凍結血漿なので、すべての凝固因子とフィブリノゲンが入っている PCC賛成 J Thromb Haemost 8: 2589-2591, 2010. FFP250ml輸注しても、凝固因⼦子活性は2～3％上昇する程度だが, プロトロンビン複合体製剤（PCC）であれば3,000IU(120ml)で, VII, IX, X, II因⼦子を40～80％上昇させることが可能 PCC反対 J Thromb Haemost 8: 2592-2595, 2010. ビタミンK依存性凝固因⼦子のみ含有されており, たとえばフィブリノゲンや第XIII因⼦子などの他の凝固因⼦子は含まれない(FFPには全て含まれる). PCCには未分画ヘパリンが含有されています(0.2 ～15 IU/mL)ので、⽌止⾎血能や凝固検査に影響する懸念がある. ガイドラインではFFPよりも4 factor PCCを推奨対応： Major or Life threatening bleedingがない場合 PT-INRが過延長した要因を検索する現病歴/既往歴：肝疾患、癌、下痢、心不全の増悪、発熱、閉塞性黄疸など内服歴：WFと相互作用する薬がないかチェックする生活習慣：食生活の変化、飲酒 UPTODATE BMJ2015 対応： Major or Life threatening bleedingがない場合 Vit Kの投与を判断する A：INR 10 or 測定不能の時 VitKを経口で 2.5∼5mgとし、頻回に再検する B：INRが4-9の時 ←臨床で一番多いパターン出血リスクを考慮して・・・ ⑴WF中止のみ or ⑵WF中止＋経口でVitK 1.0-2.5mg とし、頻回に再検する C：INR 4の時 WF減量のみ UPTODATEより Key point： Vit K投与の判断は、出血リスクの評価に依る！！ (A) INR延長しやすい患者の特徴：高齢者(75歳以上)、WFの維持量が多い、下痢がある (B) INR延長し易い/出血リスク高い患者の既往歴：心不全、腎不全、肝不全、消化管出血、閉塞性黄疸、癌 (C) INR延長し易い/出血しやすい薬(薬剤による相互作用)：アスピリン/クロピドグレル、NSAID、アミオダロン、ジルチアゼム、フェノフィブラート、オメプラゾール、プロプラノロール、タモキシフェン、トラマドール、オキシコドン、ABX(シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フルコナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール、キニジン、ST合剤、ボルコナゾール) UPTODATE MKSAP 出血リスクの評価方法 - QBleed score - Outpatient bleeding risk index (OBRI) - HEMORR2HAGES risk index - HAS-BLED bleeding risk score - ATRIA risk score 抗凝固薬の開始や継続の判断、INR過延長時の対応に、使用できるかもしれない。出血リスクの評価：QBleed scoreの紹介身体状況、既往、内服などから消化管出血と頭蓋内出血のリスクを算出する Q Bleed Scores：http://qbleed.org/index.phpにアクセス！（Webで無料公開） BMJ 2014;349:g4606 Predicting risk of upper gastrointestinal bleed and intracranial bleed with anticoagulants: cohort study to derive and validate the QBleed scores CHADS2等による脳卒中リスクと比較することで、抗凝固薬の再開/継続やINR延長時の対応時に、参考になるかも。対応： Major or Life threatening bleedingがない場合 follow upのタイミングは？ A：INR 10 or 測定不能の時経口でVit Kを2.5∼5mg →24hr以内にINR再検 B：INRが4-9の時 ⑴WF中止のみ or ⑵WF中止＋経口でVit Kを1.0-2.5m →24hr以内にINR再検 C：INR 4の時 WF減量のみ →48hr以内に再検 UPTODATE, BMJ 2015を改変症例では・・・ • • • Minor, Major or Life threatening bleedingなし INR 10 INR延長の要因：経口摂取の低下, 半年間PT-INRを測定していなかった，WF維持量が高齢者にしては多かった可能性がある • • QBleed scores：WFありで出血リスク 1.4%/年 CHADS2：5点脳卒中発症リスク 12.5%/年 WF中止し、ビタミンK 2.5mgを経口投与し、 24hr以内にPT-INRを再検する。ビタミンK経口投与：フィトナジオン(ケーワン®5mg錠, カチーフ N®5mg,10mg錠）1回10-20mgを2回/日で内服またはメナテトレノン(ケイツー®5mgカプセル)１回10mgを２回/日で内服ビタミンK静脈注射：メナテトレノン（ケイツー®N 10mg/2ml）を10-20mg を１回静脈注射。必要に応じて週1-2回静脈注射。血栓止血誌 20(3):281∼284, 2009 Take home message：INR延長時の対応 • Major bleeding あれば、緊急対応！ • Major bleeding なければ、INR延長の要因を検索する • 出血リスクと脳卒中リスクを評価し、Vit K p.o.を検討 ➡出血リスクの評価に QBleed scoresがあるおまけ：NOACとWFの比較 NOACのメリット： ⭕RCTで大出血や虚血性疾患のリスクが少ない。 ⭕採血モニタリングが不要である。 ⭕食事制限なし(納豆OK)。参考論文名：・RE-LY ・ROCKET-AF ・ARISTOTLE ⭕薬剤相互作用が少ない。 NOACのデメリット： ❌WFに比べ長期投与の予後が確立していない。 ❌CKD患者では用量調整や禁忌がある。 ❌薬価が高額である。 ❌中和薬がない。 UPTODATE Anticoagulation in older adults：Warfarin versus other oral anticoagulants Atrial fibrillation: Anticoagulant therapy to prevent embolization：Select an anticoagulant