2014年11月27日特別企画提供●ブリストル・マイヤーズ株式会社／ファイザー株式会社座談会心房細動の非薬物治療と脳梗塞の発症抑制における新規経口抗凝固薬の役割 ―超高齢社会ニッポンにおけるアピキサバンの有用性― 超高齢社会※が到来したわが国では，脳梗塞の原因となる心房細動（AF）の患者が増加しており，脳梗塞の発症抑制において抗凝固療法が果たす役割はいっそう重要になってきている。抗凝固療法に用いる新規経口抗凝固薬の中でも，FⅩa阻害薬アピキサバン（エリキュース®）は幅広い層の患者で有効性，安全性が認められ，臨床導入が進んでいる。そこで，本座談会では循環器内科専門医５氏に，AF 治療における抗凝固療法の意義，アピキサバンの有用性などについて討議していただいた。 ※ 65歳以上の高齢者が全人口の21％を超える社会 ● 司会 ●出席者（発言順）熊谷浩一郎氏中原志朗氏蜂谷仁氏福岡山王病院ハートリズムセンター長獨協医科大学越谷病院循環器内科講師総合病院土浦協同病院循環器内科部長内藤滋人氏濵義之氏群馬県立心臓血管センター循環器内科第二部長君津中央病院循環器科医長スコアの低い患者にも有用です。食事の制限やモニ高齢者，腎機能低下例におけるアピキサバンの有用性タリングが不要であるなど，管理が容易というメリットもあります。熊谷　本日は，「AFの非薬物治療と脳梗塞の発症抑 2014年１月に発表された「心房細動治療（薬物）ガイ制における新規経口抗凝固薬の役割」をテーマに，循ドライン（2013年改訂版）」においても，「同等レベルの環器専門医の先生方と討議してまいりたいと思いま適応がある場合，新規経口抗凝固薬がワルファリンす。最初に，AF患者における抗凝固療法について概よりも望ましい」と明記されました。CHADS2スコア２説させていただきます。点以上の患者に対しては各新規経口抗凝固薬とワル The Swedish Atrial Fibrillation cohort studyによファリンが推奨されていますが，同スコア１点の患者ると，AF 患者における脳卒中，一過性脳虚血発作に対してはダビガトランとアピキサバンのみが推奨となっています（図１）。（TIA）および全身性塞栓症発症のハザード比は，65 歳未満の患者を１とすると，65～74歳では2.97，75歳その理由としては，ダビガトランとアピキサバンの以上では5.28と加齢ともに上昇していました（表）。そ大規模臨床試験において，CHADS2スコア１点の患の発症には年齢という因子が極めて重要な役割を果者が対象に含まれていたことがあります。それでは，たしており，高齢化とともにAF 患者が増加しているアピキサバンのエビデンスとなっている国際共同第Ⅲ わが国において，今後AFに起因する脳卒中の患者増相臨床試験であるアリストテレス試験について，中原加が危惧されます。先生にご紹介いただきます。わが国ではこれまで，抗凝固療法には主にワルファ中原　同試験はCHADS2スコア１点以上の非弁膜症リンが長い間用いられてきました。しかし，ワルファ性AF患者約１万8,000例を対象に，アピキサバンとワリンによるプロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）ルファリンの有効性，安全性を比較したランダム化二のコントロールは難しく，安定して治療域を維持でき重盲検試験です。ない患者も少なくありませんでした。有効性の主要評価項目である脳卒中および全身性そもそも，アジア人は他の人種と比べて頭蓋内出塞栓症の発症率は，ワルファリン群の1.60％ / 年に対 1）血を来しやすいことが知られています。その点，新し，アピキサバン群では1.27％ /年にとどまり，アピキ規経口抗凝固薬は頭蓋内出血を来しにくく，CHADS2 サバンの優越性が認められました。安全性の主要評表価項目である大出血の発現率も，ワルファリン群の A AF患者の背景因子別に見た脳卒中，TIAおよび全全身性塞栓症のハザード比（海外データ） 3.09％ /年に対し，アピキサバン群では2.13％ /年と低く，アピキサバンの優越性が示されました（図２）。さらに，全死亡率がワルファリン群の3.94％ /年に比べ，多変量解析によるハザード比（95％信頼区間）年齢 65歳未満 65∼74歳 75歳以上女性虚血性脳梗塞頭蓋内出血血管疾患心筋梗塞 CABG歴末梢血管疾患高血圧心不全糖尿病甲状腺疾患甲状腺中毒症（Friberg L, et al. アピキサバン群で3.52％ / 年と有意に低値であったことは特筆すべき点です（ハザード比0.89：P=0.047， Reference （2.54∼3.48） 2.97 （4.57∼6.09） 5.28 （1.11∼1.22） 1.17 （2.68∼2.95） 2.81 （1.33∼1.67） 1.49 （1.06∼1.23） 1.14 （1.03∼1.15） 1.09 （1.06∼1.33） 1.19 （1.12∼1.32） 1.22 （1.11∼1.22） 1.17 （0.93∼1.03） 0.98 （1.13∼1.26） 1.19 （0.92∼1.09） 1.00 （0.83∼1.28） 1.03 Cox比例ハザードモデル）。また，同試験のサブグループ解析によると， CHADS2スコアに関係なくワルファリン群と比べてアピキサバン群では脳卒中および全身性塞栓症の発症，大出血の発現が一貫して少なくなっていました。日本人患者に限った解析でも，有効性，安全性とも同試験全体と一貫した結果が得られています。サブグループ解析の中でも特に注目すべきは，高齢者，腎機能低下例におけるアピキサバンの有用性が示されたことです。脳卒中および全身性塞栓症の発症率，大出血の発現率は加齢，腎機能の低下に伴い両群で上昇するものの，ワルファリン群と比べてアピキサバン群では高齢者，腎機能低下例で一貫して 2012; 33: 1500-1510より改変） 2 低値でした（図３）。挙げられます。蜂谷先生，AFに対するアブレーショ以上から，超高齢社会を迎えたわが国において，アンの成績についてご解説いただけますでしょうか。ピキサバンは大いに期待できる薬剤であると考えます。蜂谷　わが国のAF患者は増加傾向にあり，今世紀半熊谷　わが国では，出血への懸念から高齢のAF患者ばには100万人程度になると推測されています3）。AF においてワルファリンが敬遠されがちであり，替わっの有病率は加齢とともに上昇し，60歳代では男性でて抗血小板薬を投与されるケースが見受けられます。 1.94％，女性で0.42％ですが，80歳以上ではそれぞれアピキサバンは，ワルファリン不適応例を対象にアス 4.43％，2.19％になります。患者の絶対数を見ると60 ピリンとの有用性を比較したアベロエス試験も行われ～70歳代の男性が多いのですが，80歳以上の患者も 2）ていますね。約14％を占めることから，想像以上に高齢のAF 患者中原　熊谷先生がご指摘のように，実地医家の先生の割合も高いことが分かります4）。方は抗凝固薬ではなく抗血小板薬を使用される場合このように増加するAF 患者に対し，アブレーショも少なからずあるので，アベロエス試験のデータにはンを施行することでどのような結果が得られるので注目していただきたいですね。しょうか。発作性 AF 患者を５年間追跡したOuyang らの報告によると，１回のアブレーションで45.3％，複数回のアブレーションで78.1％の患者においてAF AFに対するアブレーションの意義の再発が抑制されていました5）。一方で，アブレーションによる合併症として，脳梗熊谷　そもそも抗凝固療法の必要性は，AFを来して塞を生じる恐れがあります。2005年に報告された脳梗塞の発症リスクが高まるため生じます。これに対 Worldwide Surveyによると，アブレーションを施行し，AFを根治しようと考えると，治療選択肢としてされたAF 患者7,154例のうち，67例で脳卒中またはカテーテルアブレーション（以下，アブレーション）が TIAを発症していました6）。アブレーションを施行されたAF 患者とAFのない患者における長期図１心房細動における抗血栓療法心の脳梗塞発症率は，CHADS2スコ非弁膜症性心房細動 CHADS2スコア心不全高血圧年齢 75歳糖尿病脳梗塞やTIAの既往２点推奨ダビガトランリバーロキサバンアピキサバンエドキサバン＊3 ワルファリン 70歳未満 INR 2.0∼3.0 70歳以上 INR 1.6∼2.6 僧帽弁狭窄症人工弁＊2 その他のリスク１点１点１点１点２点歳未満，60歳代，70歳代のいずれのAF 患者群でもアブレーションを施行することで脳梗塞の発症率が心筋症 65 年齢 74 血管疾患＊1 有意に低下することも示されており（P＜0.0001，Coxハザード回帰分析），アブレーションは脳梗塞の発１点症抑制に有用であることが報告さ推奨ダビガトラン考慮可ダビガトランアピキサバンリバーロキサバンリバーロキサバンエドキサバン＊3 考慮可エドキサバンアにかかわらず同程度でした。60 ＊3 ワルファリン 70歳未満 INR 2.0∼3.0 70歳以上 INR 1.6∼2.6 推奨ワルファリン INR 2.0∼3.0 アピキサバンれています7）。ただし，患者が80歳以上であればアブレーション施行の有無にかかわらず脳梗塞の発症率に有意な差は認められませんでした7）。われワルファリン 70歳未満 INR 2.0∼3.0 70歳以上 INR 1.6∼2.6 われの施設においてアブレーションを施行した80歳以上のAF 患者同等レベルの適応がある場合，新規経口抗凝固薬がワルファリンよりも望ましい。＊1：血管疾患とは心筋梗塞の既往，大動脈プラーク，および末梢動脈疾患などをさす。＊2：人工弁は機械弁，生体弁をともに含む。＊3：2013年12月の時点では保険適応未承認。〔「心房細動治療（薬物）ガイドライン（2013年改訂版）」 http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf （2014年５月閲覧）〕 3 は，全体の2.9％と適応も非常に限られています。これらのことから，アブレーションによりAFが改善し，脳梗塞発症の低減が可能であることが示されまとで脳梗塞の発症リスクを低減させるとともに，心タてしまいます。抗不整脈薬の投与が難しい場合もあるンポナーデの際の出血のコントロールも容易になりまことから，高齢AF患者においては抗凝固療法が重要した。になります。この場合，先ほどお話にあったように高齢濵　近年，新規経口抗凝固薬を服用している患者に者への有用性が認められているアピキサバンの効果が対し，アブレーションを施行することが増えています。期待されます。われわれの施設では，アピキサバンを含む新規経口抗凝固薬をアブレーション前後の抗凝固療法で用いる際，服用は入院日の朝までにしており，入院後はヘアブレーションにおける新規経口抗凝固薬の役割パリンに置換します。入院の翌日にアブレーションを施行し，その日の夜から抗凝固薬の服用を再開，翌熊谷　アブレーションによる合併症で脳梗塞を発症朝の服用後に安静を解除します。してしまっては意味がないので，施行前後の抗凝固これまでアブレーションを施行した42例に対し，ア療法は極めて重要です。そこで，アブレーション周ピキサバンを投与しました。患者の平均年齢は67歳で術期の抗凝固療法について，内藤先生，濵先生にごあり，約90％は通常の１回５mg，１日２回投与でした。経験も含めてお話しいただきます。なお，80歳以上の患者３例は体重60kg 以下だったの内藤　アブレーション施行時の合併症としては，カで，アピキサバンの減量基準（80歳以上，体重60kg以テーテルによる心臓穿孔で心囊液が貯留してしまう下，血清クレアチニン値1.5mg/dL以上という３項目の心タンポナーデと脳梗塞が挙げられます。発症頻度うち，２項目以上に該当する場合は１回2.5mg，１日２はそれぞれ１％程度とされており（脳梗塞はTIAを含回投与に減量）に即して減量しています。これまでに 8）む），周術期の抗凝固療法は必須です。大きな問題は起こっていませんが，抗血小板薬内服例従来，多くの施設ではアブレーション前はワルファでは出血への注意が必要であると考えます。リンを投与し，術前にヘパリンに置換後，術後再度ワルファリンに切り替えていました。この場合，ヘパリンからワルファリンに戻す際に脳梗塞を発症するリスクがありま図２（％/年） 6.0 した。 5.0 一方，われわれは術前から術後まで一貫してワルファクは低いものの，心タンポナーデの際に出血のコントロールが困難という問題がありました。こういった問題を改善したのが，効果の発現が比較的速い新規経口抗凝固薬です。新規経口抗凝固薬で抗凝固療法を行い，アブレーション前に中断してヘパリンに置換，施行翌日から新規 P＝0.01 Cox比例ハザードモデル（％/年） 6.0 5.0 3.0 2.0 1.60 1.27 1.0 0 大出血（ISTH基準） P＜0.001 Cox比例ハザードモデル 4.0 発現率の場合，脳梗塞の発症リス脳卒中および全身性塞栓症 4.0 発症率リンを投与していました。こ脳卒中および全身性塞栓症の発症率，大出血の発現率脳（国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験） 3.09 3.0 2.0 2.13 1.0 アピキサバン群ワルファリン群（N＝9,120）（N＝9,081） 0 アピキサバン群ワルファリン群（N＝9,088）（N＝9,052）対象：非弁膜症性心房細動/心房粗動が確認され，脳卒中リスク因子を１つ以上有する患者1万8,201 例（日本人336例を含む）方法：アピキサバン群は５mg １日２回経口投与，ワルファリン群は目標PT-INRの範囲を2.0 ∼ 3.0 として用量を調節し，経口投与した安全性：主な副作用は，アピキサバン群では鼻出血5.0％，血尿2.6％，挫傷1.7％，ワルファリン群では鼻出血6.1％，血腫3.5％，血尿3.2％経口抗凝固薬を再開するこ（Granger CB, et al. 4 2011; 365: 981-992より作図） 2014年 11月 27日したが，高齢者では適応が難しく，その効果も限られ 2014年 11月 27日どうか慎重に判断するようにしています。幅広い層の患者に投与可能なアピキサバン熊谷　アピキサバンは比較的出血を来しにくいことが示されていますが9），出血リスクの高い高齢者や腎熊谷　それでは，最後に抗凝固療法におけるアピキ機能低下例では注意が必要です。今後，先生方にはサバンの位置付けについて探っていきたいと思いま実臨床におけるデータを蓄積し，有効性，安全性にす。中原先生はどのようにお考えでしょうか。ついてご報告いただければと思います。本日は有意中原　心機能が低下している患者では，やはり腎機能義なご討議をありがとうございました。の低下を伴うことが多いです。その点，アピキサバンは腎機能低下例におけるエビデンスが示されており９）， 1）Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 309-315. 2）Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2011; 364: 806-817. 3）井上博, 他. 心房細動の治療と管理Q&A, 医学書院, 2009. 4）Inoue H, et al. Int J Cardiol 2009; 137: 102-107. 5）Ouyang F, et al. Circulation 2010; 122: 2368-2377. 6）Cappato R, et al. Circulation 2005; 111: 1100-1105. 7）Bunch TJ, et al. Heart Rhythm 2013; 10: 1272-1277. 8）Cappato R, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3: 32-38. 9）Granger CB, et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992. 期待しています。蜂谷　アピキサバンは幅広い層の患者に対して投与できる薬剤だと思いますが，有効性，安全性が一貫して示されている高齢者に対して特に有用と考えています9）。内藤　アピキサバンの投薬期間制限は３月に解除されましたが，それまでは２週間投与となっていたので，来院回数を小まめにして，チェックが必要な高齢者や腎機能低下例に対して限定的に投与していま若年の患者にも投与しています。熊谷　「カテーテルア A 年齢別脳卒中および全身性塞栓症（％/年） 6 交互作用 P＝0.11 5 4 2 1 1.00 0 B 腎機能別（％/年）法を継続することが望 7 6 5 4 3 2 1 0 合，さらに継続することが望ましいとされていますが，どのようにお考えですか。濵　やはり，CHADS2 スコア２点以上の患者では，中止するか 2 脳卒中および全身性塞栓症 1 2.11 1.69 1.24 CCr＞80mL/分＞50∼80mL/分アピキサバン群 1.51 1.99 ワルファリン群 65歳未満 65歳以上 75歳以上（N＝5,455） 75歳未満（N＝5,655）（N＝7,030）大出血（％/年）交互作用 P＝0.705 0.991.12 1.17 0 発症率それ以降はCHADS2 スコア２点以上の場 3.33 2.82 2.67 50mL/分 7 6 5 4 3 2 1 0 6.44 交互作用 P＝0.030 発現率は少なくとも抗凝固療ましいとされています。 0.86 2.19 1.56 1.73 1.25 3 65歳未満 65歳以上 75歳以上（N＝5,471） 75歳未満（N＝5,678）（N＝7,052）手技に関するガイドラ 5.19 4 3 ブレーションの適応とイン」では術後３カ月大出血（％/年） 6 交互作用 P＝0.63 5 発現率ション施行例や比較的国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験のサブグループ解析国（脳卒中および全身性塞栓症・大出血：年齢別・腎機能別）発症率した。現在はアブレー図３ 1.84 1.46 3.21 2.45 CCr＞80mL/分＞50∼80mL/分 3.21 50mL/分 Cox比例ハザードモデルに基づき算出・Cockcroft-Gault式に基づき算出対象・方法・安全性：図２参照〔Halvorsen S, et al. り作図〕 2014; 35: 1864-1872 ／ Hohnloser SH, et al. 2012; 33: 2821-2830よ本特別企画はブリストル・マイヤーズ株式会社／ファイザー株式会社の提供です 5 EQ/14-07/0381/16-06 ELQ72E068A 6