2015年4月23日特別企画提供●ブリストル・マイヤーズ株式会社座談会アピキサバンが広げる抗凝固療法の可能性わが国では従来，心房細動（AF）患者に対する抗凝固療法は，出血への懸念から十分に行われてこなかった。加えて，高齢化の進展に伴い AF 患者の増加が予想されること，AF は予後不良な心原性脳塞栓症の原因となることなどから，有効かつ安全に使用できる新たな抗凝固薬が待ち望まれていた。そんな中登場したFⅩa阻害薬アピキサバン（エリキュース®）は幅広い層の患者に対する有用性が認められ，臨床導入が進んでいる。そこで，本座談会では，AF 治療に取り組むエキスパート５氏に，多様な背景を持つ AF 患者に対する抗凝固療法の現状と課題，アピキサバンの果たす役割などについて討議していただいた。 ● 司会 ●出席者（発言順）藤井理樹氏石原秀行氏足立正光氏倉敷中央病院循環器内科部長山口大学脳神経外科講師山陰労災病院循環器科第四循環器科部長城田欣也氏嶋谷祐二氏松江赤十字病院循環器内科部長広島市立広島市民病院循環器内科部長発症抑制が最も重要になります。予後不良な心原性脳塞栓症には抗凝固療法による発症抑制が重要しかし，実地医家の先生方はとりわけ高齢者において抗凝固療法による出血を懸念しており，伏見心房細動藤井　抗凝固療法における薬剤の選択肢はワルファ患者登録研究（Fushimi AF Registry）によると，抗血リンに新規経口抗凝固薬４剤を加えた５剤となり，国栓薬の処方割合は70歳代をピークに低下していました5）。内外でデータが積み重ねられています。そこで，本 J-RHYTHM Registryでは，ワルファリン治療における日はAF治療に取り組む先生方に，抗凝固療法の在りプロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）は低めにコン方についてご意見を伺ってまいります。まずは石原先トロールされる傾向があることも示されています6）。生に，心原性脳塞栓症の疫学や病態，抗凝固療法の以上から，新規経口抗凝固薬には期待が集まるも現状についてご説明いただきます。のの，一方でその安全性が問われているという状況で石原　脳卒中患者の４分の３は脳梗塞であり，そのあると考えます。内訳は心原性脳塞栓，ラクナ梗塞，アテローム血栓性脳梗塞が約３分の１ずつとなっています1）。アテ抗凝固療法で問われる効果と安全性のバランスローム血栓性脳梗塞と同様に心原性脳塞栓症の脳梗塞に占める割合は1960年代と比べて高くなっていますが2），その背景には高齢化の急速な進展がありま藤井　足立先生，抗凝固療法に対するニーズや問題す。わが国の人口の４分の１は65歳以上であり3），都点としてはどのようなことがあるとお考えですか。道府県別の高齢化率を見ると中国地方は比較的高齢足立　Fushimi AF Registryでは，ほぼ半数の患者化率が高く，その中でも山口県は29.2％で全国第４位で抗凝固薬は使われていませんでした（図２）。その 4）です。高齢化とともにAFの有病率は上昇し，それ理由としては，やはり出血への懸念が挙げられます。に伴い心原性脳塞栓症患者も増加しています。ワルファリンのNet Clinical Benefitを考慮すると7），脳梗塞の病型別に退院時の機能予後を検討した調 CHADS2スコアの高い患者だけに投与となるのも仕査によると，心原性脳塞栓症患者ではmodified 方がないのではないでしょうか。 Rankin Scale （mRS）４以上の割合が他病型と比べて新規経口抗凝固薬を投与する際も，効果と安全性の高いことが明らかになっています（図１）。このため，バランスを考えなければなりません。各新規経口抗凝組織プラスミノーゲンアクチベータ（tPA）の静注療法固薬の有効性，安全性はワルファリンと比べて同等，や脳血管内治療に期待が集まるのですが，適応が限もしくは優れるという結果が出ていますが8），実臨床でられているため解決策にはならず，抗凝固療法によるは高齢者，低体重例，腎機能低下例，抗血小板薬との併用例において特に注意が必要です。城田　抗凝固療法が必要な患者に抗図１脳梗塞病型別の退院時機能予後脳血小板薬が投与されるケースが見られるのですが，先生方は抗凝固療法ラクナ梗塞（215例）の啓発にどのように取り組まれていますか。アテローム血栓性脳梗塞（308例）足立　不整脈で紹介となった場合も 31％ 54％紹介元への返事の半分は抗凝固療法心原性脳塞栓症（245例） 0 mRS 0 1 2 3 に関する内容であり，抗凝固療法を 20 症状なし仕事・活動ができる身の回りは可能（介助不必要）援助なしで歩行可（介助多少必要） 40 60 患者割合 80 （％） 100 継続するように念を押しています。さまざまな機会を捉えて抗凝固療法の必要性も説明しています。 4 援助なしで歩行不可（介助必要） 5 寝たきり 6 死亡藤井　倉敷地区は病診連携が機能しており，AF 患者は専門医に紹介の上，治療方針を決めるというスタンス（奥村謙, 他. 心電図 2011; 31: 292-296） 2 です。病診・病病連携に当たり，抗レベルAに位置付けられました9）。凝固療法の重要性を啓発していくことが大切ですね。嶋谷　私も同感です。きちんと抗凝固療法を継続す年齢別のサブグループ解析によると，65歳以上のるように実地医家の先生方にはお話ししています。高齢者に対してもアピキサバンの有効性，安全性が示されており，その安全性は80歳以上の高齢者でも認められています10）。腎機能別のサブグループ解析幅広い層の患者に対して示されたアピキサバンの有用性では，脳卒中および全身性塞栓症，大出血ともに腎機能が低下すると両群で発現率が高まっていました藤井　2014年に発表されたわが国の「心房細動治療が，アピキサバン群ではいずれも低値であり，特に大（薬物）ガイドライン（2013年改訂版）（」以下，ガイドラ出血に関しては腎機能低下に伴う発現率の上昇がアピキサバン群で大きく抑制されていました11）。イン）では，CHADS2スコア１点の患者にはダビガトランとアピキサバン，同スコア２点以上の患者には各新規経口抗凝固薬とワルファリンが推奨されています。心筋症やCHA2DS2-VAScスコアの要素である 65～74歳，血管疾患を有している場合は，各新規経口抗凝固薬とワルファリ嶋谷先生に抗凝固療法におけるアピキサバンの位置付けやそのデータについ伏見心房細動患者登録研究における抗血栓薬の投与割合伏（CHADS2スコア別）処方なしワルファリン＋アスピリン 80 60 40 0 嶋谷　アピキサバンの国際共同第Ⅲ相臨床試験であるアリストテレス試験は，全体 0 1 対象：心房細動患者3,183例有効性の主要評価項目である脳卒中および全身性塞栓症の発症率は，ワルファリン群の1.60％/年に対し，アピキサバン群では1.27％/年と抑制されてい脳卒中および全身性塞栓症（％/年） 6.0 P＝0.01 Cox比例ハザードモデル 5.0 2.13％/年と低く，有効性，安全性とも 1.0 3.94％/年でしたが，アピキサバン群では3.52％/年と有意に低値でした（ハザード比0.89：P＝0.047，Cox比例ハザードモデル）。この結果を受け，わが国のガイドラインでアピキサバンはCHADS2スコア１点，同スコア２点以上の患者の両 5.0 3.0 2.0 た（図３）。全死亡率はワルファリン群で（％/年） 6.0 4.0 3.09％/年に比べ，アピキサバン群ではアピキサバンの優越性が認められまし 5, 6（点） 4 2013; 61: 260-266）脳卒中および全身性塞栓症の発症率，大出血の発現率脳（国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験）発現率大出血の発現率もワルファリン群の図３発症率ました。安全性の主要評価項目である 3 （Akao M, et al. キサバン投与群とワルファリン投与群たランダム化二重盲検比較試験です。 2 CHADS2スコア弁膜症性AF患者約１万8,000例をアピに割り付けて有効性と安全性を検討しワルファリン単独 20 てご紹介いただきます。脳卒中リスク因子を１つ以上有する非アスピリン単独（％） 100 処方率ンが考慮可となります9）。これを踏まえ，図２ 0 HR（95%CI） 1.27 P＜0.001 Cox比例ハザードモデル 4.0 3.0 2.0 1.60 大出血（ISTH基準） 3.09 2.13 1.0 0 アピキサバン群ワルファリン群（N＝9,120）（N＝9,081） 0.79（0.66∼0.95） HR（95%CI）アピキサバン群ワルファリン群（N＝9,088）（N＝9,052） 0.69（0.60∼0.80）対象：非弁膜症性心房細動/心房粗動が確認され，脳卒中リスク因子を１つ以上有する患者１万8,201例（日本人336例を含む）方法：アピキサバン群は５mg１日２回経口投与，ワルファリン群は目標PT-INRの範囲を2.0∼3.0として用量を調節し，経口投与した安全性：主な副作用は，アピキサバン群では鼻出血5.0％，血尿2.6％，挫傷1.7％，ワルファリン群では鼻出血6.1％，血腫3.5％，血尿3.2％方において唯一，クラスⅠ，エビデンス（Granger CB, et al. 3 2011; 365: 981-992より作図）合も高く，一定期間は抗血小板療法も必要となりま低下例に対しても有用性が期待でき，新規導入はもす。抗凝固薬と抗血小板薬の併用について，城田先ちろん，ワルファリンや他の新規経口抗凝固薬からの生にご解説いただきます。切り替えも十分可能であると考えます。城田　わが国のガイドラインでは，冠動脈疾患（CAD）石原　新規経口抗凝固薬の登場を受け，実地医家の合併AF患者に対する「PCIや外科的血行再建術を行先生方も抗凝固療法を積極的に行うようになっていう際の抗血小板療法と抗凝固療法の併用」はクラスると思います。アピキサバンはそうした先生方にも使 9） Ⅱb，レベルCに位置付けられています。い勝手がよいのではないでしょうか。一方，欧州では経口抗凝固薬＋クロピドグレル＋ア藤井　お話にあったように，アピキサバンは高齢者やスピリンの３剤併用療法と経口抗凝固薬＋クロピドグ腎機能低下例にも投与可能な薬剤プロファイルを有しレルの２剤併用療法の出血性合併症の発現頻度を比ています。通常は１回５mg，１日２回投与ですが，80 較したWOEST試験において，一次エンドポイント（出歳以上，体重60kg以下，血清クレアチニン値1.5mg/ 血），二次エンドポイント（死亡，心筋梗塞，脳卒中， dL 以上という３項目のうち，２項目以上に該当する場標的血管再血行再建術，ステント血栓症）とも３剤併合は１回2.5mg，１日２回投与に減量となります。用療法群において発現率が高くなったことが報告さ（ESC）の「急れました12）。これを受け，欧州心臓病学会性冠症候群（ACS）を伴う（またはPCIを施行した）AF CAD合併AF患者における抗凝固療法のポイント患者への抗血栓療法に関するconsensus document」では，脳梗塞リスク，出血リスクを評価した上で，安藤井　抗凝固療法が必要となるAF 患者では，虚血定CAD （PCI施行）かACSかで薬剤や治療期間を選択性心疾患を合併しているケースが多くあります。経するとなっています（図４）。３剤併用療法に関しては，皮的冠動脈インターベンション（PCI）を施行される割可能な限り期間を短くすること，ステントは新世代の図４ ACSまたはPCIを伴ったAF患者に対する抗血栓療法のアルゴリズム A ステップ４は抗血栓療法の強度をベース地の色の濃淡で表している（例：濃い＝強度が高い；淡い＝強度が低い）。は推奨薬を表すが，点 CHA2DS2-VASc＝１ CHA2DS2-VASc≧２ステップ１｜脳梗塞リスク線で囲んである薬剤については，臨床での判断により投与を考慮。特に出血リスクの低い患者（HAS-BLED０-２）に低∼中等度のリスク高リスク低∼中等度のリスク高リスクは，ベアメタルステントより新ステップ２｜出血リスク（例. HAS-BLED＝0‐2）（例. HAS-BLED≧３）（例. HAS-BLED＝0‐2）（例. HAS-BLED≧３）世代薬剤溶出ステントの選択が好ましい。３剤併用療法でビタミンK拮抗薬を投与する際は，国際標準比（INR）を 2.0-2.5の範囲内で治療し，安定CAD 安定CAD 安定CAD 安定CAD ACS ACS ACS ACS ステップ３｜患者背景治療域内時間（TTR）は70％超を維持すべきである。*経口抗凝固薬とクロピドグレルの PCI施行 PCI施行 PCI施行 PCI施行併用療法は，特定の患者に考慮可。**クロピドグレルの代 0 替薬としてのアスピリンの投与３剤または３剤または３剤または３剤または２剤併用療法* ２剤併用療法* ２剤併用療法* ２剤併用療法* は，併用療法の患者に考慮可３剤または３剤併用療法 O A C O A C （例：経口抗凝固薬と抗血小 O A C ３剤併用療法 O A C ２剤併用療法* ２剤併用療法４週 or 板薬単剤）。***経口抗凝固薬 O A C 抗血小板薬 O A C と抗血小板薬（アスピリンまた O A C O C ２剤併用療法はクロピドグレル）の併用療法 or A C ステップ４｜抗血栓療法２剤併用療法** ２剤併用療法** は，冠動脈イベントの高リスク抗血小板薬２剤併用療法** ６カ月患者に考慮可。急性冠症候群２剤併用療法** ２剤併用療法 O A or C O A or C O A or C （ACS），冠動脈疾患（CAD）， O A or C ２剤併用療法** ２剤併用療法** ３剤または A C ２剤併用療法* 経皮的冠動脈インターベン or O A or C 抗血小板薬２剤併用療法 O A or C ション（PCI） O A C A C 12カ月単剤療法*** O 単剤療法*** O それ以後 PCI/ACSからの経過 A アスピリン75‐100mg/日 C クロピドグレル75mg/日 O 経口抗凝固薬非弁膜症性心房細動（Lip GY, et al. 4 2014; 35: 3155-3179） 2015年 4月 23日これらのことから，アピキサバンは高齢者，腎機能 2015年 4月 23日薬剤溶出ステント（DES）かベアメタルステント（BMS）レーションは午後に施行するので，新規経口抗凝固であること，抗血小板薬と抗凝固薬を併用する場合薬は当日の朝に中止し，翌日に再開しています。は，治療域内時間（TTR）70％超のビタミンK 拮抗薬嶋谷　新規経口抗凝固薬でも投与回数にかかわらずまたは新規経口抗凝固薬を低用量で使用することなアブレーション前日の夜に中止してヘパリンに切り替ども推奨されています。え，当日の夕方に投与を再開しています。城田　アブレーションを施行すると決まった段階で，全例１日２回投与の新規経口抗凝固薬に切り替えまアブレーション周術期における新規経口抗凝固薬の役割す。アブレーションは午前中から施行しているので，前日の夜に休薬しています。藤井　続いて，カテーテル・アブレーション（以下，藤井　本日は豊富な臨床経験に基づき，貴重なご意アブレーション）の周術期における抗凝固療法に話題見をいただきました。今後，われわれ循環器内科医を移したいと思います。わが国の「カテーテルアブは脳神経外科の先生方ともより連携を深め，抗凝固レーションの適応と手技に関するガイドライン」では，療法を行っていくことが大事になると思います。先生基本的に抗凝固療法を継続し，中断する場合はヘパ方，有意義なご討議をありがとうございました。 13）リンに切り替えることになっています。この際，新規経口抗凝固薬を用いる場合は，１日２ 1）荒木信夫, 他. 脳卒中データバンク2009, 中山書店, 2009, pp22-23. 2） Kubo M, et al. Neurology 2006; 66: 1539-1544. 3）人口推計（平成25年10月１日現在） 4）平成25年版高齢社会白書 5） Akao M, et al. J Cardiol 2013; 61: 260-266. 6） Atarashi H, et al. Circ J 2011; 75: 1328-1333. 7） Singer DE, et al. Ann Intern Med 2009; 151: 297-305. 8） Miller CS, et al. Am J Cardiol 2012; 110: 453-460. 9）心房細動治療（薬物）ガイドライン（2013年改訂版）http://www. j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf （2014年12月閲覧） 10） Halvorsen S, et al. Eur Heart J 2014; 35: 1864-1872. 11） Hohnloser SH, et al. Eur Heart J 2012; 33: 2821-2830. 12） Dewilde WJ, et al. Lancet 2013; 381: 1107-1115. 13）カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2012_okumura_ h.pdf （2014年12月閲覧）回投与の薬剤の方が適していると考えます。アピキサバンのように１日２回投与の薬剤は薬剤血漿中濃度のピーク値が下がり，トラフ値が上がることから（図５），出血，梗塞のリスクが低下します。効果の発現，消失が早いので休薬期間の短縮も可能です。われわれの施設ではアブレーション施行例に対して新規経口抗凝固薬を投与する際，１日２回投与の薬剤を選択し，アブレーション当日の朝のみ休薬して夕方には再開しています。先生方の施設ではいかがでしょうか。足立　入院期間の短縮を考慮し，基本的にワルファリンは新規経口抗凝固薬に切り替えています。アブ図５アアピキサバンの投与回数別に見た薬物動態プロファイル（海外データ）（ng/mL） 250 （ng/mL） 250 アピキサバン 10mg １日１回群（N＝６） 200 平均血漿中濃度平均血漿中濃度ピーク値：197.91 150 100 トラフ値：29.13 50 0 0 12 200 150 アピキサバン 2.5mg １日２回群（N＝５）アピキサバン５mg １日２回群（N＝６）ピーク値：126.24 100 トラフ値：37.42 50 24（時間） 0 ピーク値：62.89 0 12 トラフ値：23.43 24（時間）対象・方法：健康成人男性（各群６例）に対してアピキサバンを７日間反復経口投与し，薬物動態を検討した（アピキサバン承認時評価資料）本特別企画はブリストル・マイヤーズ株式会社の提供です 5 EQ/15-02/0495/17-01 6