□ II．Basic nephrology　A．生理 2．アルドステロン key words 香川大学医学部薬理学北田研人同　薬理学中野大介同　教授西山　成 aldosterone，mineralocorticoid receptor，　renal injury，Rac1，glucocorticoid 動　向示唆されており，アルドステロン /MR 系に関すアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアる研究は新たな展開を迎えている．ンジオテンシンⅡ（AII）受容体拮抗薬（ARB）本稿では，アルドステロン /MR 系による腎障などの AII 阻害薬は，臓器保護を目的とした高血害作用について最近の知見を含めて概説するとと圧治療の中心に据えられており，我が国においてもに，近年注目されているカルシウム拮抗薬の最も用いられている薬剤である．一方，最近の MR 阻害作用の可能性や，アルドステロン非依存精力的な研究により，レニン・アンジオテンシン・的な MR 活性化機構について言及したい． 1）アルドステロン系（RAAS）の下流に存在するアルドステロンは AII と同様，血圧を上昇させるのみならず，心臓，血管，腎臓などの臓器を直接的 A．アルドステロン /MR 系による腎障害に障害する作用を有することが証明され，AII のラットに対してアルドステロンを慢性的に投与みならずアルドステロンも抑制し，RAAS をトーすると，重篤な蛋白尿を伴った糸球体の肥大，メタルに抑制することが，特に臓器保護やアルドスサンギウム領域の拡大，糸球体上皮細胞の足突起テロンブレイクスルーの観点からも重要視されて障害，尿細管間質の線維化などが観察され，これいる．長らくカリウム保持性利尿薬として使用さらの障害は選択的 MR 拮抗薬であるエプレレノンれてきたミネラロコルチコイド受容体（MR）拮の同時投与によってほぼ完全に抑制される 2-4）（図抗薬であるスピロノラクトンに加えて，より MR 1）．尿細管細胞だけでなく，糸球体メサンギウに選択性の高いエプレレノンが開発されたことかム細胞，腎間質線維芽細胞，糸球体上皮細胞などらも，臓器障害の発症・進展におけるアルドステの細胞においても MR の発現が証明されているこロン /MR 系抑制の重要性が提唱されている．さとからも，アルドステロンは尿細管以外の様々ならに近年では，MR はアルドステロン以外の様々腎部位に対して直接的な障害作用を有するものとな因子によっても活性化され，臓器障害を引き起思われる 2）．実際に，病態モデル動物である脳卒こす可能性が報告されている．このように，血中中易発性高血圧自然発症ラット 5），食塩感受性高アルドステロン値が低値を示す病態においても，血圧 6）や糖尿病モデル動物 7）などで観察される MR 拮抗薬の臓器保護効果が有効である可能性が腎障害が，MR 拮抗薬であるスピロノラクトンや 8 Annual Review 腎臓 2011 + 1%食塩水糸球体細胞数 (nuclear cells/glomerulus) コントロール + 1%食塩水 + アルドステロン * 70 + 1%食塩水 + アルドステロン + エプレレノン 60 50 40 コントロール + 1%食塩水 + 1%食塩水 + 1%食塩水 + アルドステロン + アルドステロン + エプレレノン図 1　アルドステロンによる腎糸球体障害作用（文献 3 より一部改変）アルドステロンと 1%食塩水を与えることにより，ラットは著明な糸球体肥大を呈する．この病態はエプレレノンの投与により完全に抑制される．＊ p<0.05 vs コントロール群．エプレレノンによって改善されることが報告され考えられ，MR 拮抗薬の降圧を超えた腎保護効果ていることからも，アルドステロンが腎障害作用が期待される．しかしながら，現状では MR 拮抗を有し，MR 拮抗薬が腎保護効果を発揮すること薬は高カリウム血症に対する懸念から，糖尿病性は間違いない．腎症に対する適応には至っていない．今後，非ス臨床研究においても，腎障害の発症・進展に対テロイド骨格の MR 拮抗薬の開発も含め，MR 拮するアルドステロン /MR 系の重要性が証明され抗薬の長期的な有効性，安全性に関するエビデンている．重度蛋白尿を生じている慢性腎臓病スの蓄積および詳細な腎保護効果メカニズムの解（CKD）患者において，血中アルドステロン値が明が必要である．腎機能の低下と有意に相関することが報告されている 8）．興味深いことに，CKD 患者では腎組織中 MR 発現が増加していることも示されている． 8）また，2 型糖尿病患者や慢性腎不全患者に対して，Ｂ．アルドステロンによる MR 活性化血中アルドステロン濃度の増加により MR 活性 MR 拮抗薬の投与がアルブミン尿や蛋白尿を改善化をきたし，腎障害を引き起こす病態として，原させるということも明らかである．このよう発性アルドステロン症があげられる．原発性アルに，アルドステロン /MR 系の活性化は様々な病ドステロン症患者では蛋白尿が多く認められ，血態における腎障害の発症・進展に直結することが中アルドステロン濃度と蛋白尿が有意に相関する ,10） II．Basic nephrology − A．生理 − 2．アルドステロンことが報告されている 11）．また，2 型糖尿病マウテンシン II 以外のアルドステロン放出因子の活性ス，食餌肥満モデル，一酸化窒素合成酵素阻害薬が認められるのに対して，肥満のない高血圧ラッ投与ラットなど，様々な腎障害モデルで血中あるトの脂肪細胞ではアルドステロン放出因子の活性いは尿中アルドステロン値が高値を示すこともわを示さなかった 14）．これらの実験結果から，肥かってきている 12）．満に伴う内臓脂肪の変化の過程において，アルド一方，CKD 発症リスクを高める要因として，メタボリックシンドロームが重要な因子であることが最近の疫学研究で明らかとなっている Nagase ら 14）ステロン放出因子が増加あるいは活性化してくる可能性が考えられる．． 13）は，メタボリックシンドロームラットが CKD を進展させる過程において，血中アルドステロン値の上昇および MR 活性化が関与していることを報告している．また，肥満のない高血 C．アルドステロン /MR 系に対する Ca チャネル拮抗薬の腎保護効果ジヒドロピリジン（DHP）系 Ca チャネル拮抗圧ラットと比べ血中アルドステロン濃度が高く，薬（CCB）は強力な血管拡張作用による優れた腎臓におけるアルドステロンのエフェクターであ降圧作用を有することと副作用が少ないことから，る serum and glucocorticoid-regulated kinase 高血圧患者に汎用されている．これまで，DHP 1（SGK1）発現の増加もみられる系 CCB は，降圧による反射を介して交感神経を．さらに， 14）このモデルではアルドステロン分泌が亢進し，尿刺激する可能性があるとされてきたが 16,17），一部蛋白，糸球体上皮細胞障害を生じるが，これらのの CCB はむしろこれらの作用を抑制し，降圧を変化は MR 拮抗薬の投与によって抑制されたこと超えた臓器保護効果を有する可能性が示唆されてから，メタボリックシンドロームではアルドステいる．その作用の 1 つが CCB のアルドステロンロン過剰による腎臓の MR 活性化が生じており，産生抑制作用であるが，それ以外にもアルドステこれが腎障害に寄与している可能性が考えられロン /MR 系による臓器障害に対する DHP 系 CCB る 14）の有効性が報告された 18-20）．Dietz ら 18）は，in また，最近注目されているのが脂肪細胞から分 vitro において，DHP 系 CCB が MR に対して結合泌されると考えられているアルドステロン放出因活性を有し，アルドステロンと拮抗して，その作子である．ヒト培養副腎皮質細胞に単離脂肪細胞用を阻害することを証明している．また，ラットの培養上清を添加すると，アルドステロンの分泌にアルドステロンを投与した際にみられる量を増加させることが見出されている．まだ epithelial sodium chanel（ENaC）発現の増大が，この因子の同定には至っていないが，脂肪細胞かニモジピンにより抑制されることも見出しており，ら分泌される何らかの因子が，副腎でのアルドス DHP 系 CCB の新たな作用としての MR 拮抗作用テロンの産生・分泌を促進していると考えられての可能性を報告した 18）．一方，我々は，DHP 系いる．上述した Nagase ら 14）の研究では，メタボ CCB の一種であるアゼルニジピンによるアルドリックシンドロームラットのアルドステロン値上ステロン腎障害に対する保護効果を証明してい昇の原因として，この脂肪細胞から分泌されるアる 20）．すなわち，アルドステロン慢性投与モデルドステロン放出因子が関与する可能性が示されルにおける腎障害が，アゼルニジピンの投与によている．興味深いことに，メタボリックシンドロって血圧の降下作用とは非依存的に抑制されるこームラットでは脂肪細胞から放出されるアンジオとを報告した 20）．また，これらの改善効果は，． 15） 10 Annual Review 腎臓 2011 10 * 活性酸素産生量(倍) 9 8 7 6 * * - - * 5 * 4 3 2 † † + - 1 0 エプレレノンアゼルニジピン - - + - - + - - - + - - + - - + アルドステロンパラコートメナジオン図 2　培養メサンギウム細胞におけるアゼルニジピンの活性酸素産生抑制作用（文献 20 より一部改変）アゼルニジピンは，パラコートおよびメナジオンによる活性酸素産生を抑制できないが，アルドステロンによる活性酸素産生を有意に抑制する．*p<0.05 vs コントロール群，†<0.05 vs アルドステロン処置群．アルドステロンにより生じる腎臓におけるることを報告している．また，DHP 骨格を元に NADPH オキシダーゼサブユニットの mRNA 発した MR 拮抗薬の開発も行われており 22），新しい現の増大および酸化ストレスの亢進に対する抑制クラスのアルドステロン /MR 阻害薬となること作用を伴うものであったが期待されている．．これらの作用が前 20）述の DHP 系 CCB による MR 拮抗作用に基づくものであるかを検討する目的で，培養メサンギウム細胞において，アルドステロンが引き起こす酸化 D．アルドステロン非依存的な MR 活性化ストレスに対するアゼルニジピンの効果を検討し一般的に，食塩の過剰摂取は RAAS の抑制を引た．興味深いことに，アゼルニジピンはパラコーき起こすため，高食塩負荷モデル動物の血中アルトやメナジオンによる活性酸素産生に対しては無ドステロン値は低値を示し，MR 拮抗薬による腎効であったが，アルドステロン処置により生じる保護効果は期待できないのではないかと考えられ酸化ストレス亢進に対しては顕著な抑制作用を示てきた．ところが，Dahl 食塩感受性ラットに高した（図 2）．このことから，アゼルニジピンの食塩を摂取させることで観察される腎障害が MR 抗酸化作用は，DHP 環により活性酸素を直接的拮抗薬によって顕著に改善されることが証明されに消去したためではなく，MR を阻害した結果でている 23,24）．これは高食塩下など血中アルドステある可能性が示唆された．さらに最近，Matsui ロン値が低値の状態であっても MR が活性化されらは，培養 MRC-5 線維芽細胞において，終末ている可能性を示唆しており，アルドステロン濃糖化産物（AGE）処置により生じる炎症や線維度に依存しない MR の活性化機構として興味深い化を，ニフェジピンが MR の阻害を介して抑制すところである． 21） II．Basic nephrology − A．生理 − 2．アルドステロン 11 血中アルドステロン以外の MR を活性化させる（部分）アンタゴニストとして働いている．これ因子の 1 つとして，局所で産生されるアルドステに関して我々は，アルドステロン非存在下（副腎ロンが考えられる．実際に，局所アルドステロン摘出）において，グルココルチコイドを投与した産生の可能性を示す論文も報告されているがラットの腎障害に比べ，MR 拮抗薬を投与したラ， 25）腎臓でアルドステロンやその合成酵素は検出されットの腎障害が著明に改善していることを見出しないという報告も多く，いまだ一定の見解が得らており，グルココルチコイドが MR を介して腎障れていない．害を引き起こす可能性を示した（米国心臓財団また，MR に対するアルドステロン以外の生理 High Blood Pressure Council Meeting 2009 に的リガンドとしてグルココルチコイドがあげられて発表）．一方，ミネラロコルチコイド依存性高る．ヒトにおける主たるグルココルチコイドであ血圧モデルでは，血圧の上昇および心・腎の障害るコルチゾールは MR に対して結合活性を示す．が生じることが知られているが，これらのモデル MR がアルドステロンよりもはるかに高濃度のコにおいて，ミネラロコルチコイド投与の中断によルチゾールにさらされているにもかかわらず，アり血圧は速やかに降下するが，心・腎の線維化おルドステロンに対する選択性を保持しているのは，よび炎症性変化は投与中止 4 週間後まで残存し，上皮細胞の MR 発現組織において 11β-hydoroxy この線維化や炎症の持続は投与中止後からエプレ dehydrogenase（11β-HSD）が発現しているたレノンを投与することによって著明に抑制されるめである．コルチゾールとコルチゾンの代謝をつことが報告されている 27）．このことから，ミネかさどる酵素である 11β-HSD には 1 型ラロコルチコイド投与中止後においても MR の活（11β-HSD1）と 2 型（11β-HSD2）が存在するが，性化が持続しており，線維化や炎症性変化をもた 11β-HSD2 は MR に結合可能なコルチゾールをらしている可能性が考えられている．Funder MR に結合できないコルチゾンへと変換することら 27）はこの受容体活性化の一因子としてグルコで，グルココルチコイドが MR を活性化するのをコルチコイドをあげているが，その活性化メカニ防いでいる．この 11β-HSD2 活性が低下するよズムや作用メカニズムに関しては不明な点が多くうな病態では，血中グルココルチコイドが MR を残されている．特に，MR は，生理的条件下では活性化しうるようになる．しかしながら，甘草な大部分がグルココルチコイドに占有され，アルドどの副作用による 11β-HSD2 阻害下では，高血ステロンによる受容体活性化を抑制しているとさ圧や低カリウム血症などのアルドステロン症様症れている．しかしながら，血中アルドステロン低状がみられるものの値の状態にて，何故それが活性化因子へと転じる，腎障害は報告されてお 26）らず，コルチゾールが遠位尿細管〜集合管など，かは未解明のままである．生理的条件下，病的条通常 11β-HSD2 により保護されている上皮細胞件下のいずれにおいても，グルココルチコイドなに作用することで腎障害を起こす可能性は不明でどのリガンドは常に MR と結合していることから，ある．一方，非上皮細胞における MR 活性化調節病的条件下では MR 側に何らかの変化が生じ，そにグルココルチコイドが関与している可能性も提れが原因となり MR が活性化される可能性は考え唱されているられる．今後の詳細な検討によってこれらのメカ．非上皮細胞には 11βHSD2 の 27,28）発現が少ないと考えられている．そのため，非上ニズムが解明されることを期待したい．皮細胞の MR にはグルココルチコイドが結合して近年，Shibata ら 29）は，低分子量 G 蛋白質であおり，生理的条件下ではアルドステロンに対してる Rac1 がアルドステロン非依存的に MR を活性 12 Annual Review 腎臓 2011 化し，腎障害を引き起こすことを見出した．培養病性腎症に対する MR 拮抗薬の腎保護効果が証明 HEK23 細胞に恒常活性型 Rac1 を遺伝子導入すされていることから，糖尿病下の腎障害の発症・ると MR の核移行および MR の転写活性が増強さ進展過程の一部には，アルドステロンのみならずれる高グルコースによる MR 活性化も関与しているか．また，培養糸球体上皮細胞においても 2） Rac1 が MR を活性化させることを明らかにしてもしれない．．さらに，この Rac1 による MR 活性化が上記のように MR は複雑なメカニズムにより活実際の腎障害に寄与するかどうかについても検討性化されるが，いずれの場合においても MR 拮抗が行われている．Rac1 依存性腎障害モデルであ薬が腎障害を抑制できることから，血中アルドスる RhoGDIα欠損マウスでは，アルブミン尿，糸テロン濃度のみでは MR 拮抗薬の効果を推測する球体上皮細胞障害，糸球体硬化などの腎病変が観ことは困難である．MR 活性化メカニズムのさら察され，これらの障害は Rac1 特異的阻害薬およなる解明や，臓器 MR 活性化の診断法の開発など，び MR 拮抗薬によって抑制されることが示されて今後の研究の展開が期待される．いるいる 2）．これらの実験結果より，アルドステロ 2）ンを介さずに Rac1 が直接 MR を活性化し腎障害むすびを引き起こすことが証明された．今後は，Rac1/ アルドステロン /MR 系の腎障害への関与につ MR 系がどのような臨床病態に関与しているのかいて，最近の知見を述べた．臨床研究においては，が特定され，Rac1 が CKD の新たな治療標的となることが期待されている．アルドステロンはメサンギウム細胞において， mitogen-activated protein（MAP）キナーゼ， Rho キナーゼ，SGK1，NADPH オキシダーゼを介して細胞増殖を引き起こすことが報告されてい．我々は最近，メサンギウム細胞を高濃 BMK1 β-actin 2,30-32）度グルコース下にて培養することで，アルドステロン非依存的な MR の活性化を介して細胞増殖が生じることを明らかにしている 33）．メサンギウム細胞を高濃度グルコース含有培地で培養すると， big MAP キナーゼ 1（BMK1）の活性化，[3H]thymidine 取り込み増加が認められ，これらの反応は MR 拮抗薬および MR に対する RNA 干渉に BMK1 phosphorylation(fold) る pBMK1 より抑制される（図 3）．BMK1 の活性化は短 33）時間で生じること，培養液ではアルドステロン濃度上昇が見られなかったことから，高濃度グルコース処置はアルドステロンの産生増加を介さずに MR を活性化するのではないかと考えられた．実際の病態において，高グルコースによる MR 活性化が腎障害を生じるかは明らかではないが，糖尿 3 * 2 1 0 Con HG Con HG MR RNA 干渉図3 培養メサンギウム細胞における高濃度グルコースによる BMK1 活性化作用（文献 33 より一部改変）高濃度グルコース処置により，BMK1 の活性化が生じるが，この反応は MR に対する RNA 干渉によって抑制される．＊ p<0.05 vs コントロール群．Con; コントロール群，HG; 高濃度グルコース処置群 II．Basic nephrology − A．生理 − 2．アルドステロン 13 高血圧や糖尿病に伴う腎障害患者に対する MR 拮抗薬の腎保護効果の報告がされているものの，高カリウム血症などが懸念されて，腎症への適応は承認されるに至っていない．今後の詳細な検討によって，MR によって生じる腎障害の病態生理ならびに MR 拮抗薬の有効性および安全性のエビデンスが蓄積され，腎保護薬としての新しい治療展開が期待される． dition to ACE inhibition to reduce proteinuria in patients with chronic renal disease. 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