CHEMOTHERAPY VOL.34 S-1 583 新アミノ配糖体抗生物質HBK(点滴静注)の腹水中移行と腹膜炎に対する臨床効果田中承男,小林雅夫,岡隆宏京都府立医科大学第二外科戸田省吾国立奈良病院外科藤森千尋大阪鉄道病院外科井岡二朗近江八幡市民病院外科門牧野弘之湖北総合病院外科吉田隆行公立南丹病院外科谷洋二,浜頭憲一郎明石市民病院外科栗岡英明京都第一赤十字病院外科中田雅支健保鞍馬ロ病院外科李哲柱愛生会山科病院外科内藤和世京都府立与謝の海病院外科新アミノ配糖体抗生物質HBKを点滴静注により投与し,薬剤の腹水中移行と安定性,腹膜炎に対する臨床効果および胃癌術後の感染予防効果について検討し,次の結論を得た。 (1)腹膜炎5例,胃癌11例,計16例行を検討した。75mgを1時の術後にHBKを投与し,その血中および腹水中移間で点滴静注した場合の血中濃度は,点滴終了時にピークに達し, 16例の平均は3.92μg/mlで,その後漸減した。一方 ,腹水中濃度は点滴終了2時間後がピークで,平均濃度は124μg/mlで中HBK濃度の減少は緩かで,点滴終了後12時間でも0.71μg/mlと,血あった。腹水中に比べ高い濃度を認めた。 (2)HBKのヒト腹水中での安定性試験では,いずれの濃度,温度,期間の区分でも力価の低下は認められなかった。 (3)急性腹膜炎6例に術後HBK(75mg,1時間点滴)を単独で使用し,有効率67%の成績を得た。 (4)1胃癌症例の胃全摘術後10例と胃亜全摘術後1例にHBK単独の点滴静注を行ない,その感染予防効果を検討した。判定可能であった5例のうち,予防効果を示したのは、2例(40%)のみで,感染防御能の低下が予想される悪性腫瘍患者のmajor surgery後にはHBK単独で全ての CHEMOTHERAPY 584 MAR. 1986 菌種をカパーするのは困雌であったo (5)HBKのが,い HBKは,梅菓(株)で投与後,軽ずれもHBKと度のGOT,GPTの上昇が3例に,BUNの沢浜夫博士らによって合成され,明治製開発された新しいアミノ配糖体抗生物質で, Dibokacin (DKB)の誘導体1-N-{(5)-4-amino-2- hydroxybutyry1}-3', DKBと 4'-dideoxykammycin 同様グラム陽性薗,グ上昇が1例に認められたの関係はないものと思われた。繰り返した。 Bである1)。ヲム陰性菌に広く抗菌スペタトルを有し,その作用は殺菌的である。本剤はアミノ配糖体抗生物質不活化醇素,APH(3'),AAD(4')の AAD(2")によっても不活化を受けず,Gentamicin, Tobramycin, Dibekacin耐更に翌日夕の第3回目投与前,2時間後と,可能な摂り HBK投与前,投与開始2時間後で血液と腹水の採取を他, 全例にドレーンが挿入されているため,腹水はドレーンに接続したチューブで採取ピンに集め,その蓄積量を測定した。腹水の蓄積は手術翌日の第2回とした。性菌の一部に有効性を示すと言われている。 HBKの濃度測定はBacmus 本剤の筋注投与により高い血中濃度が得られ,良好な (2)HBKのヒト腹水中での安定性試験 HBK原 No.STD-2S: 末(Lot ヒトに筋注した場合の血中半減期は約2時間で,投与後無薦水に2,000μg/mlの 24時し,2,10,40μg/mlの間までの尿中排泄率は約60∼70%であると言われている。また,外科領域の感染症にも高い有効性と安全性が報告されている2)。 1mlを移行性および腹水中での安定性について検討するととも測定をB.subtilis ATCC に,本剤の腹膜炎に対する臨床効果ならびに胃全摘術をプ法で行なった。検討したので報告する。法血中および腹水中移行腹膜炎5例,限わち,腹膜炎5例および胃癌11例手術終了後1時間以内にHBKの示したゐすな計16例について, 点滴静注を開始し, 与前,投与開始1時間後,3時間後,6時え,2m1を間後,6時投与約12時 Fig.1 Schedule 間後),投から昭和59年9月また.ご胃全摘出術を施行した胃癌11例摘術を施行した胃癌1例 HBKの与開始2時間後, of sampling 局性腹膜炎1例に対し。術後にHBKの点滴静注を行ない,その有効性と安全性を検討した。にHBKを溶解し,原則として1日朝夕2回,1時目までに京都府立医よびその関連施設に入院した汎発性与開間後に蓄積量を計測のう 1, 2, 4, 残存力価のを用いた薄層平板カッ後感染予防効果について検討した。採取し直ちに凍結保存した。翌朝の第2回投与前(第1回 6633株間後に採血し血清分離後凍結保存した。また,腹腔内浸出液(腹水)については,HBK投間保存し,HBKの蔵庫床的検討科大学第二外科,お試験材料採取スケジュールをFig.1に間後,3時 (3)臨昭和59年3月 I.方濃度に溶解したのち腹水と混和よび凍結庫(-20℃)に,0(Initial), 7, 11, 15, 20, 30, 50日施行した胃癌症例に対する術後感染予防効果についでも 709μg(力価)/mg)を濃度となるように調製した。その点滴静注後の腹水中への始1時 6633株をスピッツ管に分取し,室温(25∼27℃),冷 (5℃),お今回,われわれはHBKの HBK投 subtilisATCC 検定菌とする薄層平板カップ法で行なった。組織移行が認められている。特に腎への移行率が高く, (1)HBKの目投与までとし,それ以後の腹水採取はドレーンからのスポット採取および胃亜全点滴静注し,その術投与方法は.いずれも1回75mgを生食液に間かけて点滴静注することとした。なお,投与期間は最低3日間とし, 腹腔内投与,腹腔洗浄液への抗生剤の混入は行なわなかった。腹膜炎に対する効果の判定は,臨床症状の改善,ドレーンからの分離菌の消長等な勘案し,主治医が次の基準により著効,有効,やや有効,無効の4段階で行なった。効=自覚的所見の消失他覚所見の正常化および起炎菌の消失のいずれもが5日著以内に認められた場合。有効書上記項目3のうち2項即こ改著あるいは正常化,陰性化がみられた場合。やや有効:上記3項目のうち1項目に改善,正常化, 陰性化がみられた場合。無効:上記3項目のいずれにも改善がみられない VOL.34 CHEMOTHERAPY S-1 Table Table, 2 1 Serum concentration of HBK after intravenous 585 drip tinfusion of 75mg for i hour Concentati,o/ of HBK in ascites after intravenous drip infusion of 75mg for 1 hour CHEMOTHERAPY 586 Fig. 2 Average concentration of HB K after i. v, drip infusion of 75mg for 1 hour MAR.1986 か,重たは増悪した場合。 II. (1) HBKの戒線血中および腹水中への移行腹膜炎5例および胃癌11例濃度を測定した(Table 了直後の16例 1)。器BK75m81時間点滴終の平均血中濃度は,3.92±1.13μg/ml (平均土S.D.)で,点 μg/ml,6時について,血情中の総BK 滴開始3時間後では1,37土0.40 間後では0.56土0.26μg/mlと手術後2日目以降7日漸減した。目までのHBK投与開始2時間後の血中濃度は,平均で2日僧2.53μg/ml,3日 2.37μ9/ml,4日目;2.07μg/ml,5日 6目目33.19μg/ml,7日目13,09μg/mlで腹水中の濃度は.HBK75mg1時 0.34土0.71μg/ml(平均土S.D.)と Table 3 Remaining rate of antimicrobial 4 Clinical efficacy * Lactose decomposition (+) , Lysin decarboxylase (-) ** Lactose decomposition (-) , Lysin decarboxylase (+) あった。間点滴終了直後なり.点滴開始3 時間後に1.24土1.13μg/mlとピークに連し,6時 activity of HBK in human aacitic fluid -:notdone Table 目; 凶32440μg/ml, of HBK on peritonitis 間後 VOL.34 CHEMOTHERAPY S-1 には1.12±0.66μg/mlと 587 やや減少したo 次に症例の概要を述べる。腹水中からの消失は綬徐で,翌朝(点滴終了後12時間),第2回症例1は69歳目投与開始前にも0,71土0.59μg/mlと,血中濃度0.11土0.11μg/mlにいた(Table の男性で,胃潰癌穿孔のために胃切除術を施行した。術中の腹腔内漫幽液からT.glabrataが比べて高い濃度を維持して 2)。検出されたが,HBK投与開始4日後に菌は陰性化し, 臨床経過も良好であったため有効と判定した。 Fig.2にHBK点滴開始12時間後までの血中および症例2は39歳の男性で。虫垂炎による汎発性腹膜炎腹水中の平均濃度の推移を示したが,血中濃度が点滴絡の了時ピークに達し以後漸滅するのに対し,腹水中濃度は HBK4日遅れて上昇する傾向を認めた。ないが,臨床経過良好で有効と判定した。 (a) HBKの室温では4日ヒト腹水中での安定性目まで,5℃ 目まで,-20℃ では50日目まで,HBKのれの温度濃度区分でも力価の低下は認められず,腹 (3) 1. 残存力価を測定したが,いず水 3)。 3日間計375mg使 (+),Lysine 用した。E.coli(Lactose分 dearboxylase 解能 (-),MIC露1.56ug/ml), 解能(-),Lysine dccarboxyla記 (+),MIC;0.78μg/ml),S.equinus(MIC;12.5ug/ 腹膜炎に対する臨床効果臨 4に示した。汎発性腹膜炎5例の基礎疾患は虫垂炎2例および胃・十二指腸潰瘍の穿孔3例で, 限局性腹膜炎は急性虫垂炎によるものである。これら6例の臨床効果は有効4例,や有効率は66.7%で Table の女性。虫垂炎による汎発性腹膜炎の E.coli(Lactose分汎発性腹膜炎および限局性腹膜炎に対するHBKの効1例で用し,薗検索は行なわれていため虫垂切除術および腹腔ドレナージを施行,RBKを臨床的検討床成績をTabLe 間計525mg使症例3は17歳では30日中では極めて安定であった(Table 膨幽で,虫垂切除術と腹腔ドレナージを施行した。 5 Clinical 検出されたが, 菌はHBKの間のみで他剤に投与により消失せず,3日変更したものの白血球数の減少をみたためやや有効と判定した。症例4は33歳や有効1例,無あった。 efficacy ml),B.fragilis(MIC;>100μg/ml)がの男性,十二指腸潰瘍穿孔による汎発性腹膜炎で,広範囲胃切除術を施行し,術中C. albicans を検出した。HBK4日 of HBK on prophylactic use to totally 間計525mg投 gastrectomized patients 与後にはP 588 CHEMOTHERAPY MAK.1986 VOL.34 CHEMOTHERAPY S-1 acnes(MIC 50μg/m1)を検出しており無効と判定した。症例5は58歳の女性で,虫垂炎による限局性腹膜炎に対し虫垂切除術と腹腔ドレナージを施行。HBK単で9日間計1,350mg投独与した。術中Klebsiellaを検出。投与後の菌の消長は不明であるが,臨床経過は良婦で有効と判定した。男性。十二指腸潰癌穿孔による汎発性腹膜炎で広範囲胃切除術を施行し,HBKを貝間計2,325mg投単独で16 与した。術中の菌検索は行なわれず,投与中一時ドレーンからS.epidermidis(MIC;0.2 μg/ml)が検出されたが,すぐに消失し臨床経過も極の術後感染に対して予防的投与を行なった 5に示した。10例に胃全摘術が,1例に幽門側胃亜全摘術が施行されており,その内訳は.男性 8例,女性3例 aureus(0.39),E.faecalis(25)をで,平均年齢は60.7歳検出した。HBKの短期間の使用例であり臨床効果は判定出来なかった。男性,胃全摘兼脾合併切除を施行した。HBKを3日間計450mg投与後他剤に変更した。手術時腹腔洗源液からは,K。pneumonias(1.56),B. fragilis(>100)を検出しているが,その後の菌検索は症例13は,59才女性で,胃全摘術施行。HBKは後3日間単剤で使用,そ癌症例に射する術後感染予防効果成績をTable では,K,pneumoniae(0.78),E.cloaoae(0,78),S. なく効果不明と判定した。めて良好で有効と判定した。胃癌11例間計375mg使用後他剤に変更されている。使用中ドレーンからS.mutansを検出し,使用中2回目の菌培養症例12は,64才症例6は,42歳 2.胃 589 であり,4例に脾合併切除が施行されていた。の後CMX49/日日間計2400mg投与した。手術終了時と投与中のドレーンからの菌培養はいつれも陰性であり,臨床経過鳳良好であるものの効果判定不明とした。症例14は,73才間計450mg使男性,胃全摘術施行,HBKを4日用,その後LMOX,AMKに変更した。手術終了時はE.faecalis(50),C.albicansが以下に症例の概要を述べるたが,HBK投症例7は,56才ず順調に経過していた。ところが術後7日男性,幽門側胃亜全摘術を施行した。手術終了時の腹腔洗漁液からE.faecalis(50)をしたが,HBK6日間計825mg投検出与終了時にはドレーンの菌培養は陰性と参った。臨床経過は良好で有効と判定した。男性.胃を施行した。HBKは全摘兼膵体尾,脾単剤で5日間計750mg投閉腹時腹腔i洗灘水からは,E.lentumがり,HBK投合併切除与した。検出されてお与終了時にはE.coli(1.56).E.faecalis (50),B.fragilis(>100)と菌交代がみられ,排液の性状も膿性となり,発熱もみられたためCFX,AB-PCに日間計450mg使術後3 用。閉腹時の腹腔洗浄水からE.coli (0.78),S.sunguis(6.25),B.faagilis(>100)がれ,HBK投行Enterobacterを検出した。合併症のため本症例の臨床効果については不明と判定した。女性,胃全摘兼脾膵体尾合併切除施行。HBK5日間計675mg使 midis(0.1)検出,投与終了時S,sunguis-II(50)検用。手術終了時S.epider- 発熱とドレーンから膿性の分泌物を認め,X線出。検査により食道空腸吻合部の縫合不全をみとめたため,CFX, AMKに変更した。したがって単独投与による感染予防症例16は,60才男性で胃全摘術施行。HBKは目食道空腸吻合部に縫合不全をみとめたため,排膿ドレナージ術を施効果は不明であった。変更し無効と判定した。症例9は,62才検出され与終了時のドレーンからは菌は検出され症例15は,69才症例8は,39才術と併用で16 検出さ与終了時のドレーンからはS.pyogenes(25) 男性,胃全摘術施行。HBKはで5日間計675mg使い。C.albicansが検出されたが,HBK使用により菌は消失し,臨床経過も良好で有効と判定した。症例17は,54才女性,胃全摘術施行。HBKは8日が検出されている。3日間の使用で他剤に変吏され細菌間計1125mg使学的効果は菌交代となっており,HBK投たが,使用中Scumus検与中は発熱, 単剤用。その後抗生剤は使用していな用。手術終了時の菌培養は陰性であっ出,38℃ 台の発熱白血球白血球増多なく臨床経過は良好であるものの効果判定不増多,腹膜炎症状続き他剤に変更した。本症例は無効と能と考えられた。判定した。症例10は,57才男性で,胃全摘と脾摘を施行。HBK は4日間計525mg投与した。閉腹時の腹腔洗源水から Sepidemi4is(0.1)を検出したが,投 (1.56),Saureus(0.78)を CMZ,TOBに与中にE.coli 検出した。5日変更している。HBKの目からは使用中は発熱あり,白血球増多は軽減せず無効と判定した。症例11は,60才男性,胃全摘術施行。HBKは3日以上に述べたHBK投与例16例のうち,副作用と考えられる自,他覚症状は1例にもみられなかった。また,HBK投与前後の検査値をTable6にが,GOT,GPTの軽度上昇が3例(No.9,11,17)に示したみられたものの,本剤との関係は認められなかった。なお.1例(No.17)にBUNの上昇がみられたが。血清クレアチニン値には異常はなく,DICを併発している CHEMOTHERAPY 590 考 1986 一般に悪性腫瘍の患者においては特に細胞性免疫の低ため,本剤によるものとは断定できなかった。 III. MAR. 察下が報告されており,感染防御能も低下している8)。こ日常しばしば遭遇する重篤な外科的感染症の一つとして;汎発性腹膜炎がある。本疾患は,消化管の穿孔,炎れらの患者の免疫不全と術後感染症がどのように関与しているかについては,種々の因子が複雑に影響しでいる症や術後縫合不全などにより発症するが,新ため解析が難しいが,胃癌術後に合併症を起さず,かつしい抗生剤の出現,術後の栄養,循環,呼吸管理の進歩によって, その予後も著しく改善された。しかし,ひとたび感染の防御に失敗すると,シ害(multiple organ ョックや敗血症,複数臓器機能陣 failure)で死亡する例も決して少なくない。手術時に制癌剤を使用しなかった症例と,術後縫合不全から限局性腹膜炎を合併した症例および細菌性ショックを伴う敗血症に発展した症例について免疫学的パラメーターの変動を検討したところ,後者において細胞性免疫能の低下が認められたとされている7)。腹膜炎の治療は病巣に対する手術,parenteral mentation,エ all- ンドトキシンショックに射する処置も重要であろうが,化学療法は中心となるぺき最も重要な治療法であることに現在も変わりはない。しかしながら; 外科領域における感染症はその起炎菌と薬剤に対する感受性が大きく変速しており,これに対して十分な対策を胃癌における,広範囲なリンパ節郭清を伴ら胃全摘および脾,膵体尾部の合併切除は,消化器外料における一つのmajor surgeryであり,複雑な細菌叢を有する消化管を吻合する準無菌手術では,術後感染予防に果たす抗生剤の役割は極めて大きい。立てねばならない。一般に消化器外科領域では病巣から今回,われわれは胃癌の全摘例10例,胃亜全摘1例の術後感染予防にHBKを単独で使用した。本剤の使用複数菌が検出されることが多く,起炎菌の決定が困難期間が3日間と短期間であったために感染予防効果が不で,今日polymicrobial る。これらの症例に対しては,広い抗菌スペクトルと強明となった症例6例を除くと,有効であうた症例は5例のうち2例にとどまり,必ずしも満足な成績とは言い難い殺菌力を有する抗生剤で,しかも有効な濃度が速かにい。これらの症例には他剤との併用により優れた感染予腹腔内へ移行するものを使用するのが理想的であろう。防効果が得られるものと思われた。 infectionとして問題となってい今回,われわれは新しいアミノ配糖体抗生物質HBK の点滴静注後の体液内移行を検討した。血中濃度はHBK75mgを手術直後に1時間で投与し九場合,点滴終了時た平均3.92μg/mlとしかしながら本剤は見るべき副作用もなく,すみやかに腹水中へ移行し,有効濃度を長く維持することから, 汎発性腹膜炎に対して有用な薬剤と考えられた。ピークに違し, その後漸減した。この値は,非手術例に対する投与の場文 1) KONDO, S., MAEDA ＆合と比べやや低い傾向であったが,これは出血,輸血, B 濃度は点滴終了後2時間で平均1.24μg/mlとピークに達し,その減少は緩かで,点滴終了後12時間でも血中に此べ高濃度に保たれていた。また術後7日目までのHBKの 2) 3) 31: 4) 5) とれらの成績を裏づけるように,本剤を汎発性腹膜炎無効1例(有得た。に,1回75mg1日効率66.7%)とや有効1例, ほぼ満足すべき臨床成績を B 412∼415, 6) .感 7) J. 1973 第31回日本化字 ChemotHerapy 複膜炎の化学療法, 133∼144, 谷村 active bacteria. 32: 特にSulbenici- 腹水移行について。Jap. 弘: J. Antibiotics 1978 腹膜炎の化学療法 (II) 一特にCeftizoよる臨床効果について。Chemotherapy 533∼541, 1980 谷村弘: 腹膜炎の化学療法 (N) cinの腹水中移行とその臨床的効果について。 Chemotherapy れなかった。点滴静注したところ,有効4例,や 1-N- 1984 弘: llinのろ,いずれの濃度,温度,1期間でも力価の低下は認めら 1∼2回谷村 28: 腹水中における安定性を検討したとこ 26: 256∼260, ximeにの計5例 K. of 4'-dideoxykanamycin 新薬シンポジウムII。HBK, は腹膜炎の治癒傾向が進展しても腹水中移行はそれほど減少しなかったという成局性腹旗炎1例 YAMAMOTO, Syntheses 療法学会西日本支部総会, 績と一致していた8∼5)。 5例,限 H. UMEZAWA: kanamycin-resistant Antibiotics 薬剤における術後の腹水中移行は腹膜炎の回復と反比例また,HBKの H. and-3', against 腹水中濃度はほぼ一定の値を保もており,これはペニシリン系やセフェム系して低下するが,netilmicinで献 IINUMA, {(S)-4-amino-2-hydroxybutyryl}-kanamycin 輸液等の影響によるものと考えられた。一方 ,腹水中のHBKの K. 酒井克治, 29: 森本健: 染。臨床外科 39: 346∼357, 一特にNetilmi- 1981 悪性腫瘍患者の免疫不全と 319∼324, 1984 相川直樹. 中田宗彦, 今村弘之, 石引久弥,阿部令彦: 腫瘍と感染-外科より。最新医学: 881∼ 884, 1982 VOL.34 CHEMOTHERAPY S-1 591 PENETRATION INTO ASCITES AND CLINICAL EFFICACY FOR PERITONITIS OF HBK, A NEW AMINOGLYCOSIDE (I. V. DRIP INFUSION) TSUGFOTANAKA,MASAO KOBAYASHI and TAKAHIRO PICA The 2nd Department of Surgery, Kyoto Prefectural University 9f Medicine SHOGO TODA Department Department of Surgery, Nara National CHIHIRO FUJIMORI of Surgery, Osaka National Railway Hospital JIRO IOKA of Surgery, Omi-hachiman Department Hospital City Hospital HIROYUKI MAKINO Department of Surgery, Kohoku General Hospital TAKAYUKI YOSHIDA of Surgery, Public Nantan Department Hospital YOJI KADOTANI, KENICHIROHAMAGASHIRA Department of Surgery, Akashi Municipal Hospital Department HIDEAKI KURIOKA of Surgery, Kyoto First Red Cross Hospital Department MASASHI NAKATA of Surgery, Kuramaguchi Hospital TETCHU Department of Surgery, Aiseikai-Yamashina Hospital KAZUYO NArro Department of Surgery, Kyoto Prefectural Yosanoumi Hospital HBK, a new aminoglycoside was administered as drip infusion intraveneously to determine its penetration into ascites, stability in ascites and clinical efficacy for peritonitis. In addition its prophylactic effect for infections after operation for gastric cancer was evaluated. (1) HBK was used for prophylaxis of postoperative infections in a total of 16 cases including 5 cases of peritonitis and 11 cases of gastric cancer. Following an i. v. drip infusion of HBK at 75 mg per dose for 1 hour, serum concentration of HBK reached its peak at completion of the drip infusion, the maximal concentration being 3.92 peml on an average. Then, the concentration decreased gradually. On the other hand, the drug concentration in ascites achieved its peak at 2 hours after completion of drip infusion, with a mean concentration of 1. 24 pg/ml. The concentration of HBK in ascites decreased gradually and even at 12 hours after completion of drip infusion 0. 71pgIml of the drug, which was higher than the serum concentration, was still detected. (2) Stability test on HBK in ascites revealed no loss on potency at any concentrations, temperatures or period. (3) Six cases of acute paritonitis were treated with HBK (at 75 mg per dose for 1 hour intraveneously) with an efficacy rate of 67%. (4) HBK was administered by drip infusion intraveneously in 10 cases after total gastrectomy and 592 CHEMOTHERAPY MAR 1986 1 case after subtotal gastrectomy for gastric cancer, and its prophylactic effect on postoperative infections was assessed. Out of 5 assessable cases, prophylactic effect was observed only in 2 cases (40%). It was considered difficult to obtain prophylactic effect for all postoperatve infections caused by various species of orga,nisms by use of HBK alone after major surgery in patients with malignancy, who reduced host defense for infections. (5) Following administration of HBK, slight elevation of GOT, GPT was observed in 2 cases and elevation of BUN in 1 case. However, it was considered that none of them were drug-related.